中药药剂学第三章制药卫生.ppt

2010-2-26,绪论,1,中药药剂学制药卫生,朱 亮 药剂教研室,第三章 制药卫生,学习目标,掌握常用灭菌方法和主要防腐剂正确用法。熟悉制药卫生的意义和基本要求，预防药剂污染的主要环节。了解制药环境卫生的要求与管理、无菌操作和无菌检查法。,第一节 概 述,一、制药卫生概念 制药卫生时药品生产管理的一项重要内容，涉及到药品生产的全过程，是确保药品质量的重要手段，是实施GMP的具体要求。,第一节 概 述,二、中药制剂的卫生标准与检验方法（一）致病菌 口服药品不得捡出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同时不得捡出沙门菌；外用药品不得捡出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌；阴道、创伤、溃疡用制剂不得捡出破伤风杆菌。（二）活螨 螨属于节肢动物，种类繁多，分布甚广。螨的存在不仅可蛀蚀药品，使其变质失效，也可直接危害人体健康或传播疾病。用于口服、创伤、粘膜和腔道药品，不得捡出活螨。,第一节 概 述,二、中药制剂的卫生标准（三）细菌与霉菌 按照药品卫生标准规定，各种不同制剂均有不同要求。具体见P39。暂无限度规定的药品如不含生药原料的中药膏剂、橡胶膏剂等，暂时没有细菌数和霉菌数的限度要求。,第一节 概 述,二、中药制剂的检验方法1、热原检查 热原是微生物产生的能引起人体温异常升高的物质。主要是革兰氏阴性菌细胞壁分离出的内毒素2、无菌检查 3、微生物限度检查4、细菌内毒素检查,第一节 概 述,三、预防中药制剂污染的措施（一）原辅料和包装材料的选择与处理 原药材的洁净处理，各种辅料均要符合药典要求，包装材料要符合规定外，要用适当方法清洗和灭菌处理。（二）生产过程与贮藏过程的控制 1、环境卫生和空气的净化 2、制药设备和用具的处理 3、操作人员的卫生管理,第二节 制药环境的卫生管理,一、中药制药环境的基本要求（一）生产厂区的环境（二）厂区的合理布局（三）厂房设计和设施装备要求 均要符合GMP要求,第二节 制药环境的卫生管理,二、空气洁净技术与应用,洁净室（区域）空气洁净度级别,第二节 制药环境的卫生管理,注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求,第二节 制药环境的卫生管理,无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求,第三节 灭菌方法与无菌操作,灭菌（sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去 所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法（the technique of sterilization）：指杀灭或除去 所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。,无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中。不得存在任何活的微生物。无菌操作法（aseptic technique）：系指在整个操作过程 中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一 种操作方法或技术。,第三节 灭菌方法与无菌操作,防腐（antisepsis）：系指用物理或化学方法抑制微生物的 生长与繁殖的手段，也称抑菌。对微生物的生长与繁殖具 有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。消毒（disinfection）：系指用物理或化学方法杀灭或除去 病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的 物质称消毒剂。,第三节 灭菌方法与无菌操作,一、灭菌参数,1、D值 在一定温度下，杀灭90微生物（或残存率为10）所需的灭菌时间/或为降低被灭菌物品中微生物数至原来的1/10或降低一个对数单位（lg100降低至lg10）所需的时间。,2、Z值 降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99的微生物所需提高的温度。,第三节 灭菌方法与无菌操作,一、灭菌参数,3、F值 在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值常用于干热灭菌。,4、F0值 在一定灭菌温度（T）、Z值为10 所产生的灭菌效果与121、Z值10 所产生的灭菌相同时所相当的时间（min）。F0值仅限于热压灭菌。,第三节 灭菌方法与无菌操作,二、物理灭菌法,目的：杀灭活除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度 提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂 的临床疗效。,灭菌法分为：物理灭菌法重点介绍 化学灭菌法 无菌操作法,第三节 灭菌方法与无菌操作,灭菌方法,火焰灭菌法,药液灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,湿热灭菌法,滤过除菌法,紫外线灭菌法,微波灭菌法,辐射灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,射线灭菌法,灭菌方法,气体灭菌法,干热空气灭菌法,干热灭菌法,热压灭菌法,第三节 灭菌方法与无菌操作,二、物理灭菌法,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用 加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为 物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和 射线灭菌法。,第三节 灭菌方法与无菌操作,1、干热灭菌法,（1）火焰灭菌法：系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。适用于金属、玻璃等，不适用于药品。（2）干热空气灭菌法：系指用高温干热空气灭菌的方法。适用于耐高温的的金属、玻璃、粉末化学药品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等），不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。,在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须 长时间受高热作用才能达到灭菌目的。干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。一般规定为：135145灭菌35h；160170 灭菌24h；180 200 灭菌0.51h。,第三节 灭菌方法与无菌操作,2、湿热灭菌法,系指用饱和蒸汽。沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法灭 菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程常用的方法。,可分为：热压灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法,第三节 灭菌方法与无菌操作,（1）热压灭菌法,系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：115（67kPa）、30min；121（97kPa）、20min；126（139kPa）、15min 特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间。,第三节 灭菌方法与无菌操作,第三节 灭菌方法与无菌操作,（2）流通蒸汽灭菌法：在常压下，采用100 流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。灭菌时间常为3060min。适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。,（3）煮沸灭菌法：将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间常为3060min。该法灭菌效果较差，常用于注射器、针头等器皿的消毒。,（4）低温间歇灭菌法：系指将待灭菌物置6080 的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差。,第三节 灭菌方法与无菌操作,3、过滤灭菌法：适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等 物品的灭菌。为有效除尽微生物，滤器孔径必须小于芽孢体积（0.5m）。常用除菌过滤器有：0.22m或0.3m的微孔滤膜滤 器和G6垂熔玻璃滤器。要在无菌条件下进行操作。,4、射线灭菌法：系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和 芽孢的方法。（1）辐射灭菌法采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的射线杀灭微生物和芽孢的方法，适用于热敏物料和制剂的灭菌。（2）微波灭菌法：采用微波（频率为300MHz300kMHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液体和固体物料灭菌。（3）紫外线灭菌法：波长一般为200300nm，灭菌力最强的波长为254nm。属于表面灭菌。一般用于无菌室空气及蒸馏水灭菌。,第三节 灭菌方法与无菌操作,四、化学灭菌法：用化学药品直接作用于微生物而将其杀 灭的方法。1、气体灭菌法：如环氧乙烷、甲醛、丙二醛、过氧乙酸蒸汽等。2、药液灭菌法：常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于无菌器具、设备、皮肤等。如75乙醇、0.1苯扎溴铵溶液等。,五、无菌操作法：整个过程控制在无菌条件下进行。适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、创伤制剂 的制备。无菌操作室/灭菌/无菌操作,第三节 灭菌方法与无菌操作,六、无菌检查法 制剂经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌检查证实已无微生物存在，才能使用。1、无菌检查法：包括直接接种法和薄膜滤过法，按照药典规定操作。2、中成药的微生物学检查与活螨检查包括以下项目：（1）细菌总数检验；（2）霉菌总数测定；（3）大肠杆菌检验；（4）沙门菌、痢疾杆菌检验；（5）绿脓杆菌检验；（6）金黄色葡萄球菌检验；（7）厌气菌检验；（8）活螨检验。,第四节 防腐与防虫,一、防腐与防虫措施 防腐：主要防止污染。其次可选择性应用防腐剂防虫：首先杜绝虫源，其次采用灭虫处理。二、防腐剂主要在液体制剂章节介绍。,2010-2-26,绪论,28,The End-制药卫生,