中药制剂质量标准的制定.ppt

1,中药制剂质量标准的制定,第九章,2,一、质量标准的目的、意义和原则,1、药品质量标准：药品质量标准是国家为保证药品质量，对药品质量及检验方法所制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。,第一节 概述,3,2、中药制剂的质量标准：根据药品质量标准的要求所制定的、符合中药特点的、控制中药制剂质量的技术规范。3、目的和意义：保障用药的安全有效。,4,4、制定标准的原则：坚持“质量第一”，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理”的原则。1）安全有效 毒副作用小，疗效肯定 2）先进性 同一药品不同标准，取高标准,5,（一）国家药品标准（法定）1、中华人民共和国药典 ChP 由卫生部药典委员会编撰，经国务院同意由卫生部颁布执行。国标 2、中华人民共和国卫生部药品标准 由卫生部药典委员会编撰以及颁布执行。部标 中药材习用品可设地标,二、质量标准的分类,6,新药开发,根据新药研究的不同阶段制订相应的新药质量标准。,7,A.临床研究用药品质量标准（非法定性）B.生产用药品质量标准（非法定性）新注册办法中只有药品标准一种。C.局标（试行）（法定性）D.局标（正式）（法定性）,8,临床研究用质量标准,（试生产）,（正式生产）,部颁标准,两年,两年,9,（二）企业内部标准（内控标准）由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。为了保障产品质量，企业内部制定的质量标准一般高于法定标准。非法定性的临床和生产标准是形成法定标准的前体，经省所复核，国家局批准，发布施行成为国家法定标准。,10,三、质量标准的特性,首先质量标准应保证药品具安全性、有效性、稳定性及可控性。质量标准本身特性：权威性、科学性、进展性,11,四、质量标准制定前提,三个前提 1.处方组成固定（药味与药量）2.原料稳定 3.制备工艺稳定（中试以上）,12,（一）处方组成固定:1、处方药味固定，多来源的药物应表明使用那个品种或全部。2、药量固定。,13,表1 银翘解毒制剂处方比较表,14,（二）原料稳定 药材：产地、药用部位、采收与加工、饮片炮制、提取物、有效部位、有效成分 辅料，基质,15,药材,1.真伪鉴别：西洋参（人参），西红花（人工制成品），熊胆（猪胆、羊胆），大黄（土大黄）。2.地方习用药材：北豆根（山豆根），五加皮（香加皮），牛膝（川牛膝），紫花地丁（其他地丁类）。,16,3.多来源药材：金银花（忍冬、红腺忍冬、山银花、毛花柱忍冬），淫羊藿（淫羊藿、箭叶、柔毛、巫山、朝鲜），党参（党参、素花党参、川党参），钩藤（钩藤、大叶、毛、华、无柄果)4.加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）白术（炒）、当归（酒）、香附（醋）、地榆（炭）,17,（三）工艺稳定,中试工艺：1、投料量大于处方量的10倍以上。2、设备与大生产基本相同，但生产 能力小。,18,3、工艺条件控制与大生产相同。（提取时间、温度、次数、加水量、加醇量、蒸发、浓缩、成型）总之，中试仅为大生产规模的缩小。4、至少中试生产三批样品才能制定质量标准。,19,举例：柴胡注射液两种工艺：,A.蒸馏工艺B.蒸馏+水提取工艺工艺不同使所含成分及其含量不同，质量标准也不同,20,例：提取工艺比较表1 不同提取工艺中穿心莲总内酯的含量比较,21,例：去杂质工艺比较表2 不同去杂质工艺中桂皮酸含量比较,22,例：干燥工艺对成分的影响表3 不同干燥方法对何首乌制剂有效成分的影响,23,例,三黄泻心汤干浸膏,有效成分与浓缩干燥方法的关系(%),24,一、中药制剂质量标准的内容 名称（包括中文名、汉语拼音）处方（处方量应制成1000制剂单位）制法（写出关键工艺条件、技术参数）性状（颜色、性状、剂型、气、味）,第二节 中药制剂质量标准的主要内容及起草说明,25,鉴别（显微、理化、光谱、色谱鉴别）检查（制剂通则+其他）浸出物（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）指纹图谱（仅对中药注射剂）含量测定（总成分、单一成分）,26,功能与主治（用中医术语描述）用法与用量注意（包括各种禁忌）规格（可以重量计、以装量计、以标示量计）贮藏（注明保存的条件和要求）有效期,27,中药材的质量标准:名称；基源（科、种、拉丁名、药用部位，采收加工）；性状（形状、质地、嗅、味）；鉴别（传统、显微、理化、光谱、色谱）；检查（杂质、水分、灰分、酸灰、重金属、砷盐、铜、铅、镉、汞、农残量、黄曲霉毒素）；浸出物（醇、醚、正丁醇浸出物）；含量测定（各种成分：单体、总成分）炮制（净药材炮制）；性味与归经；功能与主治；用法与用量；注意；贮藏,28,二、中药制剂质量标准起草说明,（一）名称及命名方法（仅对中药制剂）1.命名原则（1）简短、明确、不易混淆误解，不夸大功能。（2）一方一名，同方同名，避免同方异名，同名异方。（3）中药不设商品名。中药已有万种之多，再设商品名必乱。,29,2.命名方法（1）单味制剂：原料名+剂型 如穿心莲片、甘草流浸膏、三七片、绞股蓝皂甙片、银杏内酯片、银杏叶片、羚羊角胶囊、益母草口服液、板蓝根颗粒、柴胡口服液。也有其他命名法，如益心酮片。,30,（2）复方制剂：A、主药味+剂型：参芪胶囊、参芍片、葛根芩连胶囊（2味以上）。B、主药+功效+剂型：木香顺气丸、防风通圣丸、芎菊上清丸、黄连上清丸。C、功效+剂型:利胆排石片、急支糖浆、消栓通络片、心通口服液、舒胸片、健步丸。D、药味数+主药（功效）+剂型：六味地黄丸、十全大补丸、十香返生丸、九味羌活丸。,31,E、复方+主药+剂型：复方甘草合剂、复方丹参滴丸、复方黄连素片、复方大青叶合剂。F、药物剂量比例（服用剂量）+剂型：六一散、七厘散、九分散。G、形象比喻+剂型：玉屏风散、泰山磐石散。H、主药+药引+剂型：川芎茶调散。,32,3.不宜采用的命名法1）复方制剂不以主药+剂型命名：天麻丸（实际有十味药）、苏合香丸。2）不以人名、地名、代号命名：黄氏响声丸、6542注射液。3）不宜用夸大词语：如 宝、灵，天宝宁（银杏叶片）、通便灵胶囊、青春宝片、肾宝合剂。4）不要起深奥、难懂名称：复方玄驹颗粒、奥斯尔胶囊。,33,4.以有效部位为处方：总皂苷、总内酯、总黄酮、蒽醌苷、香豆素类等例：人参茎叶总苷片：人参茎叶总皂苷 绞股蓝皂苷片：绞股蓝皂苷5.以有效成分为处方：例：黄杨宁片：环维黄杨星D 黄连素片：小檗碱,34,（二）处方的书写格式,1.名称：应与国家药品标准收载名称一致，不应用习用名。北沙参-沙参、金银花-双花、川贝母-贝母、地黄-生地、人参-白参、制川乌-川乌（制）、五味子-北五味子、制何首乌-何首乌（制）、红参-人参、炙甘草-甘草（炙）、煅石膏-石膏（煅）、西洋参-花旗参。地标品种名称与国标同名异源者应改名。,35,2.处方药味排列顺序：1）君、臣、佐、使、辅料 2）主药、次主药、辅料 3.炮制品应注明:例：白术（炒）、白扁豆（炒），但制何首乌不应写为“何首乌（制）”某些剧毒药材生用时，冠以“生”字。,36,4.处方计量单位及处方量,单位：g、ml处方量以制成1000个制剂单位计片:1000片 胶囊:1000粒 颗粒剂:1000g口服液:1000ml 酒剂:1000ml 洗剂：1000ml 注射剂:1000ml 栓剂:1000粒对于水、蜜丸：没有上述要求,37,5.处方中所有原料、辅料（基质）均应有标准、用量。6.单方制剂：只能用国家标准的原料7.复方制剂：允许有些原料为地方标准。但应附地方标准复印件。没有地方标准，应按中药材申报要求，附上相关资料同时上报，可批为国家标准。8.起草说明中应列出该药处方来源与方解。,38,（三）制法,1.写明制备工艺全过程。列出关键技术条件和要求，对关键半成品应有质控。2.特殊的炮制加工可在附注中叙述。3.制法中药材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示，不列筛号。4.一般一个品名收载一个剂型的制法；蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸。5.单味制剂如属取原料直接打粉或直接投料，按常规方法制作的，不需经过各种处理的，可不列制法，如珍珠粉胶囊。,39,6.起草说明：在此说明制备工艺全过程的每一步骤的意义，解释关键工艺的各项技术要求的含义及相关半成品的质量标准。列出在工艺研究中各种技术条件及方法的对比数据，确定最终制备工艺及技术条件的理由。,40,（四）性状 1.内容：成品的颜色、形态、形状、气、味、引湿性、沉淀、溶解度等。2.包衣制剂：观察除去包衣后片心或丸心的颜色及气味。3.软、硬胶囊观察内容物的性状。4.口服液、注射液观察原包装内的颜色。5.在久存后性状有变化但内在质量不变者可描述变化前后的性状。6.外用药及剧毒药不描述味。,41,例1 分清五淋丸：本品为白色至灰白色光亮的水丸；味甘、苦。例2 生脉饮：本品为黄棕色至淡红棕色的澄清液体，久置可有微量浑浊。气香，味酸、甜、微苦。例3 利咽解毒颗粒：本品为棕黄色至棕褐色的颗粒，味甜，微苦或咸苦（无糖型）。例4 消银片：本品为糖衣片，除去糖衣后显棕褐色；味苦。例5 地奥心血康胶囊：本品为胶囊剂，内容物为浅黄色或棕黄色粉末；味微苦。例6 注射用双黄连（冻干）：本品为黄棕色无定形粉末或疏松固体状物，有引湿性；味苦、涩。,42,（五）鉴别 1.鉴别项目选择 1）单味制剂：没有选择余地。2）复方制剂：按照君、臣、佐、使依次选择 3）首选君药、贵重药、毒剧药。4）对每一味均进行研究，选择可供上标准的尽量多的药味，但最少也要过1/3药味。5）有显微鉴别的可同时进行其他鉴别。6）有原粉入药者，应有显微鉴别。,43,2.鉴别方法 1）显微（有原粉入药的）2）理化（应用较少）3）光谱（UV、IR、NMR）4）色谱（HPLC、GC、TLC、PC）5）其他（PAG、DNA、X衍射、热分析）,44,表1 中国药典95、2000年版收载项目比较表（中药制剂）,45,1）显微鉴别 A.优点：方便、直观、迅速，设备简单、通用。B.原粉入药一般要有显微鉴别。C.收载情况：2000年版药典一部 中药材329（32295版）制剂226（21595版）中药材占59%、制剂28%（2000年版）,46,D.收载原则：专属性、特征性、重现性（机率）大黄（大簇晶）、人参簇晶（少）、人参（树脂道）、甘草（晶鞘纤维）、半夏（草酸钙针晶束）、厚朴（纤维壁厚、波浪状）E.缺点与不足：结果不易判断，阴性难判、阳性较易判。原因：操作程序不规范，有主观性。F.新药研究资料要求：凡有原粉入药者，应该上显微鉴别，如不能上，应在起草说明中说明理由。,47,2）理化鉴别,A.收载原则：灵敏性、专属性、重现性、简便、快速。B.收载现状：应用越来越少 中药材：254-95版；2 2000版 原因:干扰大，结果难判断。C.巧用理化鉴别 泡沫反应，生物碱沉淀反应，三氯化铁反应，蒽醌碱化反应均不采用。,48,3）色谱鉴别（TLC）,概况：新药研究、CP、BP、USP、JP广泛应用。CP中收载情况：85版-70（10.6%）90版-161（20.5%）95版-521（66.8%）2000版-602（81.2%）,49,吸附剂（或载体）：硅胶G 硅胶GF254 硅胶H 硅胶HF254 硅胶G-CMC（0.1-0.5%）硅胶G-NaAc 硅胶G-NaOH（1%）厚度（mm）,50,对照品选择：,A.化学对照品：芍药苷、人参皂苷Rg1、Re1、Rb1。B.对照药材：人参、三七、黄连、当归C.提取物：银杏叶提取物D.总成分（最好有效成分）：总皂苷、总黄酮,51,应用：单用化学对照品或其它 多用化学对照品+药材、化学对照品+提取物、化学对照品+总成分 一般都要使用对照品举例：黄连（小檗碱+黄连药材）西洋参（Rg1、Re1、Rb1+药材）苦参（苦参碱+药材）当归、川芎共存时（当归、川芎）CP2000版收载：化学对照品208种，中药材对照品152种,52,新药报批出现的问题：A.缺少阴性对照 B.阴性对照不规范、阴性对照出现不应有的斑点C.多来源药材应比较TLC图是否一致性：甘草(乌拉尔甘草、光果，胀果甘草）、秦艽（四个来源）D.斑点拖尾，显色不清楚，彩照荧光颜色失真，特征斑点难以观察（柴胡、党参）。E.背景太深，影响观察特征斑点。,53,F.显色剂选择不当 应首选专用显色剂，如AICI3，碘化铋钾，茚三酮（麻黄碱，氨基酸）；如不理想再选通用显色剂，如10%硫酸乙醇、5%磷鉬酸乙醇，1-2%香草醛硫酸。（荧光显色有价值或碘蒸气+荧光法）,54,G.提取方法不当,口服液用非极性溶媒（乙醚、氯仿）提取这种成分不稳定，久置析出，不宜选用。样品本身为提取物不必用索氏提取，费工费时，可直接温浸、超声、热溶解，即可。颗粒剂中生物碱直接用碱性氯仿提取，不如用水提取、碱化、氯仿或乙醚提取。,55,H.彩照不符合要求 Rf值不一致，对照品斑点太大、样品斑点很小。颜色不符合要求（黄连素、延胡索乙素斑点非黄色）。一张照片仅有一个批号样品（应三个批号）最好不要用电脑扫描得到的照片，虽然国家没有明文规定不让用。,56,样品常用纯化方法：液-液萃取（1）有机酸（阿魏酸）（L-L）（2）生物碱（延胡索乙素）（3）苷类（皂苷）液-固萃取（1）中性氧化铝柱（芍药苷、（L-S)乳疾灵、逍遥丸）（2）聚酰胺柱（黄酮）（3）大孔吸附树脂柱（皂苷）（4）硅烷键合硅胶柱C8、C18（氨基酸、苷类）,57,4）光谱鉴别法A.紫外光谱 原理：吸收的叠加。应用：对于精制中药，有专属性、重现性。（CP2000版）复方丹参滴丸水溶液283nm最大吸收B.红外光谱（指纹图谱）原理：各化合物化学键能级跃迁的综合结果。应用：较少、报道较多、建议收载，信息量大，对样品要求高。复方丹参注射液呈现红外光谱稳定性,58,（六）检查 1.制剂通则：中药制剂的剂型很多，每种制剂都有检查项的要求，应符合有关规定。描述次序：相对密度、pH值、乙醇量、总固体、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属、砷盐等,59,举例：颗粒剂 粒度不得过8.0%溶化性应符合规定 水分不得过5.0%装量差异应符合规定,60,2.环境污染引入杂质 重金属、砷盐、铅、汞、镉、铜等。新药研究必须做重金属、砷盐考察：分别在10ppm、2ppm以下。3.有毒物质的限度检查 如附子（乌头碱）、制川乌、农残量。4.新药研究的要求 应提供三批以上完整的检查数据。对于重金属、砷盐必须至少积累10批次20个数据指标，将限度指标列入正文。新制剂可增加新的检验项目。,61,（七）浸出物、总固体 1.必要性：能够反应量效关系的重要指标，新药研究，国家药典均重视该项目。2.内容：a、乙醇浸出物 b、正丁醇浸出物（了解成分有针对性）c、乙醚浸出物,62,3.设立条件 A.在没有可行的含量测定方法时可暂定浸出物测定作为质量控制项目。B.在含量低于万分之一时，应增加浸出物测定。C.在含量偏低时可以增加，建议增加。国家鼓励含量测定与浸出物项并存。D.酒剂可制定总固体项目。,63,（八）含量测定1.含量测定项目的选择（1）药味的选择 原则：首选处方中的主药、贵重药、毒剧药制定含量测定项目。首选君药，如君药无合适含量测定方法，可依次递选臣药或其它药味。处方中有贵重药（人参、麝香、熊胆），应找出相应的定量指标。处方中含有毒剧药（马钱子、生川乌、生草乌、蟾酥、斑蝥），应设两个含量测定。含量太低的应规定含量限度范围。,64,（2）测定成分的选择 原则：测定有效成分测定毒性成分测定总成分有效成分不明确的中药制剂：测定指标性成分；测定浸出物；以某一物理常数为测定指标,65,测定易损失成分测定专属性成分：处方中有白芍、赤芍；当归、川芎；黄连、黄柏；枳实、枳壳。一般不选择作为含量测定项，但为君药时应选。如果没有其他可选择也可以选。测定成分应尽量与中医理论相一致，与药理作用和主治功能一致 另外：中西药复方制剂应有两个含量测定，必须建立西药的含量测定项。当复方制剂含量限度低于万分之一时，应增加浸出物测定或再增加一个含量项。,66,2.含量测定方法的选择1）含量测定方法：HPLC；GC；TLCS；UV（比色法）；HPCE；容量法；N测定法；原子吸收；其他（SFE-SFC）2）新药研究中应用最多的是HPLC、TLCS、UV、GC3）CP2000版收载情况（收载含量测定的制剂308个）HPLC 105个，占34%TLCS 56个，占18.2%UV（比色法）50个，占16.2%,67,3.含量测定方法学考察1）提取条件的选择 A.提取方法的选择（1）冷浸法（需时较长）（2）热回流（含原粉可用）（3）索氏提取（含原粉可用）（4）超声波处理（举例：双黄连栓，超声20分钟。仲景胃灵丸，超声20分钟。全天麻胶囊，超声30分钟。利咽解毒颗粒，超声20分钟。乳疾灵颗粒，超声20分钟。金水宝，超声20分钟。肿节风，超声10分钟。）,68,B.根据提取液取舍方法（1）全量法（索氏）（2）半量法（超声、冷浸、热回流）C.提取条件的选定 提取方法、溶剂、时间、温度、pH，可采用正交设计优选，也可与经典法对比。,69,2）分离纯化去杂质 纯化目的：去除杂质干扰 A.UV（比色法）：样品、对照品吸收曲线基本一致，最大吸收波长在 2nm以内。B.TLCS：背景清晰、斑点分离度合格。C.HPLC：保护柱，使分离度1.5。有时不一定要纯化，因制剂已经纯化，如心通口服液；纯化方法可参考鉴别项。,70,3）测定条件的选择 A.UV（比色法）：lmax、显色剂用量、反应时间、温度。B.TLCS：lS、lR的选择、薄层板、展开系统、显色剂等。C.HPLC：检测器（UV、示差、蒸发光散射）、色谱柱（C18）、流动相配比、理论塔板数、分离度、拖尾因子。D.GC：固定相、涂布浓度、柱温、理论塔板数、分离度、拖尾因子。,71,4）阴性对照：制备阴性对照 A.HPLC：在待测成分保留时间处无色谱峰。B.TLCS：在待测成分斑点相应位置无斑点。C.GC：同HPLC D.UV（比色法）：在样品最大吸收处，阴性无吸收或吸收很小（少于5%可以认为无干扰）。,72,5）线性关系考察（标准曲线）UV（比色法）目的：确定浓度和吸收度的线性关系和线性范围，确定取样量、利用标准曲线对照计算含量。提供：操作曲线、回归方程、相关系数（R0.999）,73,HPLC 目的：确定线性关系和范围、确定进样量。提供：工作曲线，回归方程，R在 0.999以上。TLCS 目的：确定线性关系和范围，直线是否过原点，选用一点法或两点法计算。提供：操作曲线，回归方程，R在0.995以上。,74,6）稳定性考察 目的：选择最佳测定时间 UV（比色法）1-2h 稳定性 HPLC 24h 稳定性 TLCS 1-3h 稳定性 GC 12h以上 稳定性,75,7）精密度试验 UV（比色法）：测同一供试品（对照品）5 次以上 HPLC：测同一供试品（对照品）5次以上 GC：同HPLC TLCS：同一斑点（5次）以面积计 同板不同斑点（5个）以面积计 异板5个斑点（5次）以面积计 用相对标准偏差RSD%表示。,76,8）重复性试验 测同一批号5个样品以上。提供取样量（批号），要求测定结果RSD%低于5%9）检测灵敏度及最小检出量 UV（比色法）：吸光系数越大，灵敏度越高，可测浓度越小 色谱法：工作曲线的斜率越大，灵敏度越高，可测的最低限量越小,77,10）加样回收率试验 目的：估计分析方法的误差和操作过程的损失，以评价方法的可靠性。取样：半量+纯品依法测定，使在线性范围内 计算方法：A.样品中所含成分 B.加入纯品量 C.加入纯品后测得总量,78,4.含量测定常见问题,1）采用重量取样法时，不宜用容量瓶直接溶解样品至刻度。2）UV（比色法）中，样品、对照品吸收曲线，lmax位置在2nm，可用。如不一致，方法不成立。3）计算分光光度法一般不收载于中药质量标准，因为干扰因素不定，现HPLC、TLCS的应用，可代替计算分光光度法。,79,4）回收率试验中，加入对照品太迟，没有参与提取纯化，不符合要求。5）选对照品时，总成分不能做对照品，因为组成不固定。（西洋参总皂苷、三七总苷）6）样品中含有多种不同来源的同一类成分，不能依某种对照品测总含量。如测含人参、知母、黄芪、赤芍制剂中的皂苷，不能以黄芪甲苷或人参皂苷Re、Rg1作对照。,80,5.含量限（幅）度 指标（重要、关键）1）根据实测数据制定：生产用样品取10批20个数据，临床用样品取3批6个数据，取最小含量为限度或去掉一个最低含量，取第二个最小含量为限度，或最低含量的90%。有毒成分应制定含量限度范围，如华山参片有毒性，含生物碱以莨菪碱计应为标示量的80.0-120.0%。,81,2）含量限度表示法 A.规定一定的含量幅度 B.规定标示量的范围（100%5%20%）C.规定下限,82,6.含量测定用对照品,1）如为现行国家药品标准收载者可直接采用，但所使用的对照品必须是中国生物制品检定所统一下发的。2）如为现行国家标准以外的品种则应按以下要求制备和提供资料一同上报。,83,A.对照品的来源B.确证C.纯度与含量 D.对照品的含量及杂质测定方法 E.对照品的含量 合成品99%天然产物中提取的98%（个别的 97%）含量在90%-97%者，可暂时乘以因数折算使用 含量低于90%者，一般不可作为定量用对照品 应用化学试剂作含量测定的对照品，应重新标定F.稳定性考察,84,三、中药注射剂的质量标准（一）中药注射剂的新药类别 一类（单体成分），二类（药材、有效部位），三类（小水针，粉针，大输液互相改变，不改变给药途径）。原剂型未按二类新药作临床研究，应按二类新药上二期临床，申请试生产，试生产期间，作四期临床试验。按新的药品注册办法，没有规定注射剂的类别。,85,（二）名称 粉针剂称；“注射用”，液体针剂称：“注射液”“滴注液”（三）处方 A.少而精 B.组成：单方，复方，有效成分，有效部位。C.药味：复方可有地方标准，单方一定是国家标准。,86,（四）制法 提供关键技术参数，制成1000个制剂单位。A.详述制备工艺全过程（以有效部位，有效成分为组分）或附国家标准。以净药材为组分应制定半成品的内控标准，有害有机溶剂的检查。B.附加剂应慎重加入，并有药用标准。C.溶剂容器应符合药用要求。,87,（五）性状 应描述颜色，状态等，同批颜色必一致，不同批颜色应在一定色差范围，不宜过深。（六）鉴别 选专属、灵敏、快速、重现性好的项目。原则上，各组份的鉴别均应列为质量标准。,88,（七）检查 参见中国药典现行版注射剂项下的检查项目，并根据不同给药方法的要求，研究考察以下项目。A.色泽；色差应不超过1个色号。B.pH值：应在4.09.0，同一品种应不超过2.0。C.蛋白质：1ml加30%磺基水杨酸试液1ml，5分钟，不得出现混浊或沉淀；也可加鞣酸1-3滴，10min，不得出现混浊或沉淀。,89,D.鞣质：1ml加1%蛋清生理盐水5ml，10min，不得出现混浊和沉淀。E.树脂：5ml加盐酸1滴，30min应无树脂状物产生。F.草酸盐：静脉注射液 2ml、pH5-6加3%氯化钙溶液2ml，测定。H.重金属：小于10ppm G.钾离子：2ml，炭化、灰化，加稀醋酸，测定。（1mg/ml）,90,I.砷盐：小于2ppmJ.炽烧残渣：不得过1.5%(g/ml)K.水份：按中国药典水份测定法第三法。L.异常毒性M.溶血试验N.刺激性试验O.过敏试验。（八）总固体测定（mg/g）,91,（九）含量测定,A.以有效部位为组分配制的注射剂：测定单一成分或指标成分和该有效部位的含量，有效部位的含量不少于总固体的70%，（静脉用不少于80%），应扣除调节渗透压附加剂的量。如有效部位测定有干扰，可测单一成分。按平均值比例折算成有效部位量。总固体、单一成分、有效部位均应列入质量标准。,92,B.以净药材为组分配制的注射剂：应测定有效成分、指标成分和总类成分。所测成分的总含量应不低于总固体的20%（静脉用不低于25%），调渗附加剂扣除。C.以有效成分、有效部位为组分的注射剂的含量均以标示量的上下限范围表示，以净药材为组分的注射剂含量以限度表示。D.含有毒性药味时，必须制定有毒成份的限量范围。,93,E.处方中含有化学药品的，应单独测定化学药品的含量，由总固体中扣除，不计算在含量测定的比例数中。F.处方中净药材及相应的半成品，其含量测定均应控制在一定范围内，应与成品含量相适应，必要时，三者均应列入质量标准，以保证处方的准确性及成品的质量稳定。G.含量限（幅）度指标，应根据实测数制定 临床：三批，6个数据；生产：10批，20个数据。,94,（十）功能与主治，用法与用量，注意事项，不良反应，应根据临床研究结果制订。（十一）规格 根据临床要求确定装量，并须标示被测成分的含量。（十二）除应避光外，应根据成分性质，制定贮存条件。（十三）有效期 根据稳定性结果，制定有效期。,95,中药制剂质量标准及起草说明（总结）中药制剂质量标准 1.名称汉语，拼音（按命名原则命名）2.处方（名称书写规范、排列顺序符合组方原则、处方量以成品1000制剂单位计）3.制法（写明制备工艺全过程。列出关键技术条件和要求，对关键半成品应有质控）,96,4.性状 包括剂型及除去包装后药品色泽、形态、气味等。5.鉴别 原则上各味药物应进行研究，符合要求后纳入质量标准 6.检查 按制剂通则规定项目及必要的其他项目检查，毒剧药无含量测定项的，应作限度检查。对重金属、砷盐应予考察，药典未收剂型可自拟检查项。7.浸出物 必要增加时，应根据化学成分类别，选用适宜溶剂。测定浸出物量，应有针对性和质控意义。,97,8.含量测定 应首先对君药、贵重药、毒剧药进行含量测定。含量限度应根据实测数据制定，毒性成分含量应规定幅度，应进行方法学考察。含量限度低于万分之一者，应再增加一个含量测定或浸出物测定。如建立化学成分的含量测定有困难，也可建立生物测定或其他方法 9.功能与主治用法与用量注意 10.规格贮藏 根据情况说明,98,起草说明 1.原料及制剂各项内容研究过程说明 2.各项指标的技术条件，依据，注意事项 3.附相关的图谱、数据（包括TLC彩照)4.未采用的实验方法和结果，也应详细记录于起草中 质量标准书写格式可参照中国药典2000年版。,99,药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据。新药：申请临床试验需报送初步稳定性试验资料及文献资料 申请生产需报送稳定性试验资料及文献资料。,第三节 中药制剂的稳定性研究,100,一、影响中药制剂质量稳定性的因素,（一）生物因素（二）物理因素（三）化学因素,101,二、中药制剂稳定性考查内容,（一）考察项目（二）考察时间 1.初步稳定性试验：应以在临床试验用包装条件下，对三批中试样品于室温下进行0月，1月，2月，3月共4次考察。2.稳定性试验：药品在模拟市售包装条件下，置室温中，继初步稳定性考核后，放置三个月再考核一次，然后每半年一次。即0月，1月，2月，3月，6月，12月，18月，24月。,102,（三）考察方法 1.留样观察法 2.加速试验方法（1）低温法（2）恒温法（3）升温法（四）结论（五）注意事项,103,指纹图谱书写格式（暂行）指纹图谱作为质量标准单列项目，书写格式如下：【指纹图谱】照高压液相色谱法（中国药典2000年版 一部 附录 D）测定。色谱条件及系统适用性试验，同中国药典书写格式。参照物的制备，同中国药典书写格式 供试品溶液的制备，同中国药典书写格式 测定法 精密吸取供试品溶液、参照物溶液各xml，分别注入液相色谱仪，测定。,104,供试品指纹图谱中与参照物峰相应的峰为s峰，计算相对保留时间和峰面积比值，应符合下列要求：供试品指纹图谱应与标准指纹图谱相似指纹图谱应有xx个共有峰相对保留时间：x.xxxx（峰号）、x.xxxx（峰号）峰面积比值 x.xxxx（峰号）、x.xxxx（峰号）非共有峰面积不得过总面积的xx%附标准指纹图谱 说明仪器及色谱柱型号，最小峰面积的设定等积分参数。,