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第二章 染色体病 chromosomal disorder,第一节 染色体病发病概况、特点以及相关术语,1、染色体病：由于内部或外界的原因，染色体的数目或结构发生畸变，由此所引起的疾病称为染色体病（chromosome disease）或染色体异常综合征（chromosome syndrome），包括 常染色体病、性染色体病、染色体异常携带者等。,常染色体病（autosomal disease）：由常染色体数目 或结构异常引起的疾病。性染色体病（sex chromosome disease）：性染色体X 或Y发生数目或结构异常所引起的疾病。染色体异常的携带者（chromosome abnormal carrier）：指染色体结构异常，但染色体物质的总量基 本上仍为二倍体的表型正常的个体。,2、根据染色体种类和表型分类,3.染色体病的发病率,新生儿：0.470.84自发流产儿：50,1、新生儿先天性遗传缺陷约为1.3%2、在自然流产中，约50%是染色体异常引起！3、我国人口中患21三体综合症的人在100万以上。4、每年仅由染色体畸变，造成52万例自发流产。,我国遗传的发病现状：,眼 距,内眦距：A外眦距：B以正常人A/B比值平均值为参考，大于此比值称为眼距宽，反之则称为眼距窄。,4、染色体病描述术语,0.374,耳位,atd度数,通贯手,大鱼际区,小鱼际区,正常人41度,4、染色体病在临床上和遗传上一般有如下特点：,染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容），生长、智力或性发育落后，特殊肤纹（三联征）。绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史。少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。,染色体异常携带者,【1】发病率1/6501/1000,一、常染色体病【一】Downs syndrome，DS（先天愚型、21三体综合征）,第二节 染色体病,随着母亲年龄的增大而增高,临床表现 1,特殊面容 眼裂小 眼距宽 两眼裂外侧上斜 鼻梁低平 张口伸舌流涎,【2】临床表现,临床表现 2,体格发育迟缓 身材矮小 骨龄落后 坐、立、行均迟 出牙迟缓,指短，小指内弯；母趾与第二趾间距宽（草鞋足）。,临床表现 3,智能低下，IQ低 缺乏理解和思维能力,临床表现4,皮纹特点：,atd角增大58度 正常人41度,通贯手：,患者 50%，,正常人 2%,临床表现 5,多发畸形：先心、脐疝、消化道及泌尿道畸形.免疫功能低下：易感染，白血病发生率高.,先天愚型,也称三体型，单纯型(典型21三体型)95%47，XX（XY），+21 产生原因：父母核型正常，因亲代生殖细胞减数分裂时21号染色体不分离而造成.,游离型,【3】Downs syndrome的遗传分型,易位型,约占：（2.55%）常见核型：46，XX(XY),-14,+t(14;21)（p11，q11）发生机制：通常为D/G与21号染色体长臂通过着丝粒融合而成，易位型半数亲代为平衡易位携带者如：45，XX（XY），-14，-21，+t（14;21)(p11;q11),14/21染色体平衡易位携带者及其子女核型图解,21/21平衡易位携带者及其子女核型图解,嵌合型 约占：24%核型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+21临床表现差异较大，随正常细胞所占百分比而异产生原因 受精卵卵裂染色体不分离,【4】发病率及预后,发病率与母亲的年龄密切相关。平均发病率为1/6501/1000。再发风险约1 70左右的DS胎儿在妊娠早期期间流产掉；只有约1/4的 DS胎儿可出生。出生后的患者平均寿命16.2岁，50患儿 在5岁之前死亡，8患者可活到40岁，极少数可活到50岁。,【5】Downs syndrome的诊断，治疗与预防,A：诊断：临床筛查，染色体检查，血液学检查（中性粒细胞相对增多），酶的改变（SOD-1的含量较正常人高50%）B：治疗：无特效药物C：预防：产前检查（染色体检查，AFP，UE3，HCG三联筛查），遗传咨询，避免大剂量射线照射，不随便服用药物，防止病毒感染.,【6】研究进展,2000年21号染色体测序完毕 含225个基因（127个已知基因、98个预测基因和59个拟基因）已有近20种疾病被定位于21q 唐氏综合症关键区域(DSCR)唐氏综合症的遗传基础比我们想象的更加复杂，因此指望只是 校正DSCR区域上的个别基因来治愈唐氏综合症是不可能实现的。.,21三体（Down）综合征核型 游离型（92.5%）47，XX（XY），+21 原因：生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离易位型（5%）46，XX（XY），-14，+t(14;21)(p11,q11)原因：21号染色体与14号染色体发生易位,或21与21易位嵌合型（2.5%）47，XX（XY），+21/46，XX（XY）原因：受精卵卵裂染色体不分离,【二】18三体综合征（Edwards syndrome）,眼裂小，眼距宽，耳位低，下颌小，后枕骨突出，特殊握拳，低体重，智力低下，先天性心脏病。摇椅状足底，踝突出。,18三体综合征核型 18三体型：47，XX（XY），+18 原因：生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离 嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+18 原因：受精卵在早期卵裂时发生18号染色体不分离,【三】13三体综合征（Patau syndrome）,临床表现：小头，前额低斜，前脑（嗅叶）发育缺陷，眼球小或无，2/3唇裂或伴腭裂，耳位低，耳廓畸形常伴耳聋，多指（趾），足内翻，摇椅足底，通贯手，与18三体近似的握拳方式，生殖器隐睾（男）或子宫卵巢发育不良（女），低体重，智力低下，先天性心脏病。,【四】猫叫综合征（5p-综合征）1963年由Lejeune等首先报道，因患儿具特有的猫叫样哭声，又称为猫叫综合征,1.临床表现：满月状脸，后逐渐变长脸；哭声似猫叫；眼距宽，外眼角下斜，内眦赘皮，斜视；耳低位；小下颌；第5指短，内弯；面部表情似很机灵，实则智力严重低下。男患儿常伴隐睾；常伴有室间隔缺损或动脉导管未闭；通贯手；一般智力低下，但程度不同，多有语言障碍。,2.核型：46，XX（XY），del（5）（p15）3.发病率：1/50000 4.发病原因：多是自发突变，但有10%15%是双亲之一是平衡易位携带者遗传所致。,二、性染色体病 性染色体（X或Y）数目异常或结构畸变所导致的疾病称为性染色体病或性染色体异常综合征。共同的临床特征：性腺发育不全或两性畸形，有的患者只表现为生殖能力差，原发性闭经，智力稍差等。,【二】Turners syndrome（女性卵巢发育不全综合征）,【一】Klinefelters syndrome（先天性睾丸发育不全综合征）,【一】Klinefelters syndrome（先天性睾丸发育不全综合征）,克氏综合症患者,【二】Turners syndrome（女性卵巢发育不全综合征）,【2】核型 单纯型：45，X 嵌合型：46，XX/45，X,【4】发病率及预后,发病率占女性的1/3500。但在自发流产的胚胎中高达18%20%。一般均能存活，只是在青春期才被检出。智力障碍较轻，亦有大学毕业者。14岁前使用激素治疗可促进第二性征和 生殖器官发育，月经来潮，改善心理状态。但不能促进身 高增加。极少数嵌合体可生育。,【三】X三体或多体综合征（“超雌”征）（自学）1.核型：47，XXX、48，XXXX、49，XXXXX等。2.临床特征：X三体患者表型均为女性，多数个体表现正常，也有生育力，但可将XX型卵子以1/2比例下传给子代。X三体患者偶有间断性闭经或绝经早，乳腺发育不良，卵巢功能异常等。少数患者有智力低下，精神障碍。X多体型患者一般症状同X三体型，但可以看到X染色体数量越多，以上临床症状越严重的现象。3.发生原因：染色体不分离,【四】XYY综合征（“超雄”征）1.核型：47，XYY、48，XXYY或49，XXYYY、46，XY/47，XYY等。2.临床症状：表型为男性，身材高大。智力正常或稍低下。多数性格异 常，暴躁粗鲁，行为过火，常有攻击性的侵犯行为，但大 部分患者性发育正常，有生育力，少数有性腺发育不良、隐睾、阴茎小、生育力下降等症状。有生育的患者，可能 生育XYY患儿。3.发生原因：一般认为是父亲形成精子时发生Y染色体不分离（二分体 于后期）所致，也有遗传所致。,【五】两性畸形(hermaphroditism)概念：是指患者的性腺、内外生殖器或第二性 征具有两性特征的个体。类型：根据患者体内性腺组成的差异，可分为：,真两性畸形：患者性腺两性化，即既有睾丸又有卵巢（或 卵睾），外生殖器间性，第二性征发育异常。假两性畸形：性腺为单性，外生殖器间性，第二性征发 育异性化。包括男性假两性畸形和女性假两性畸形。,1真两性畸形(true hermaphroditism)定义：患者的内外生殖器具备两性的特征，第二性征可男可女。核型表现为多种类型。研究表明，40%的患者性腺一侧为卵巢，一侧为睾丸；40%患者一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵睾；20%患者双侧均为卵睾。核型：46，XX 46，XY 46，XX/46，XY 46，XX/47，XXY 46，XY/45，X,2假两性畸形（pseudohermaphroditism）定义：患者核型及内生殖器只有一种，但外生殖器具有 两性特征及畸形。根据核型及表现特征分为：女性假两性畸形：46，XX 只有卵巢 男性假两性畸形：46，XY 只有睾丸,3性逆转综合征（sex reversal syndrome）定义：是指患者的表型与核型相反，又称为性反转。分为：46，XY女性 46，XX男性,【六】脆性X染色体综合征 脆性X染色体(fragile X chromosome，fra X)：是指发生在X染色体Xq27和Xq28之间的特定裂隙，致使以细丝结构相连的末端呈随体样的结构。这样的X染色体称为脆性X染色体。,脆性部位：某些染色体在特定位置上出现的不完全断裂,呈裂隙状,在特定的培养条件下(如叶酸缺乏)的细胞制作的染色体可以显示此部位。,Fra X综合征：是一种以X连锁隐性遗传并智力低下的染色体综合征。核型：46，fra X（q27）Y Fra X 综合征男性患者的主要临床症状：重度智力低下，语言障碍，性格孤僻。特殊面容长脸、方额、前额突出、大耳朵、下颌大并前突、巩膜呈淡蓝色，青春期后发育成大睾丸。,男性患者的fra X来自杂合体的母亲。有的fra X女性携带者表现出轻度的智力低下。发病机制：在X染色体的脆性位点Xq27.3处含有fra X综合征的致病基因FMR-1。在该基因5端的非编码区有一段不稳定的(CGG)n三核苷酸短串联重复序列。该序列的扩增（动态突变）及相邻的CpG岛的甲基化引起FMR-1基因的关闭。,第三节 染色体异常携带者,定义：是指携带有染色体结构异常，但染色体遗传物质的总量基本仍为二倍体的表型正常的个体，也就是表型正常的平衡染色体结构重排者。,共同的临床特征：不育、流产、死产、新生儿死亡、生育畸形和智力低下患儿等。,常见的携带者类型：一、相互易位携带者二、罗氏易位携带者三、倒位携带者,一、相互易位携带者 1、非同源染色体相互易位 根据配子形成中同源染色体节段相互配对的特性，在第一次减数分裂中期将形成相互易位型的四射体，经过分离与交换，理论上至少将形成18种类型的配子。,相互易位染色体在减数分裂中期形成四射体图解,相互易位携带者产生的18种配子及与正常配子受精后的合子类型,*着丝粒与互换点之间发生交换,染色体核型，XY，t（5；6）（q13;q21）。,2、同源染色体间的相互易位 按照分离定律，同源染色体间的相互易位不可能形成正常配子，也不能分娩正常的后代。但在配子形成的减数分裂中，却可形成易位圈，经过在易位圈中的奇数互换，可形成4种类型的配子，其中3种具有部分重复和缺失的染色体，一种为正常配子，即可形成正常的后代。,二 罗氏易位携带者 1、同源罗氏易位 如果夫妇中一方为同源染色体之间的罗氏易位携带者，如t(13q；13q)、t(14q；14q)、t(15q；15q)、t(21q；21q)、t(22q；22q)，其在配子形成中仅能产生两种类型的配子，其与正常配子相结合，则形成三体型和单体型的合子,2、非同源罗氏易位 夫妇中一方为非同源罗氏易位携带者时，其配子在形成过程中，根据染色体的同源节段相互配对的规律，一条易位的染色体和两条未易位的染色体配对，即三条染色体配对形成三价体，三价体不同的分离形式可形成6种不同的配子，受精后则形成6种合子，其中只有一种可发育为正常个体，一种为与亲代类似的携带者，其余4种均为染色体异常患者或流产胚胎。,三、倒位携带者,（一）臂间倒位携带者 在配子形成中的第一次减数分裂中将形成特有的倒位圈，经过在倒位圈内的奇数互换，理论上将形成4种不同的配子。其遗传效应主要决定于重复和缺失片段的长短及其所含基因的致死效应。,臂间倒位染色体在减数分裂时的遗传效应,（二）臂内倒位携带者 在第一次减数分裂中期将形成特有的倒位圈，经倒位圈内发生的奇数互换，将形成4种不同的配子。,臂内倒位染色体在减数分裂时的遗传效应,染色体异常伴习惯性流产,病例:患者,女,31 年,婚后 5 年,妊娠 6 次,均于孕 2个月左右自然流产,为查明原因来我院就诊。追问病史:孕期无患病与不良因素接触史,妇科检查未见异常。患者表型、智力均正常。夫妇非近视婚配,无慢性病史。家系中其母流产 3 次,均于孕 50 天左右。,细胞遗传学检查:夫妇同时行外周血淋巴细胞培养,按我室常规方法制备染色体,经 G显带,镜下计数 80 个中期分裂相,分析 8 个核型,结果患者核型为:46,XX,t(3;19)(13qter 3q21 19q13 19pter;3pter 3q21 19q13 19qter),病例:患者,女,29岁,结婚 6年,怀孕 3次,均 2个月左右自然流产,为查明病因来我院就诊。追问病史:孕期无患病与不良因素接触史,妇科检查未见异常,患者表型智力均正常,夫妇非近亲婚配,无慢性病史。细胞遗传学检查:夫妇同时行外周血淋巴细胞培养,常规制备染色体,G显带,镜下计数 50个中期分裂相,分析 10个核型,患者核型为:46,XX,t（9;13）（9pter9q2213q1413qter;13pter13q149q229qter）。其丈夫核型正常,因患者亲属拒绝进行核型分析,所以无法确认异常核型来源。,性染色体病,杜纳（Turner）综合征 45，X(55)嵌合型45，X/46，XX或 45，X/47，XXXX三体综合征 47，XXX（70%可生育）克氏综合征 47，XXY；（15%）46，XY/47，XXY；46，XY/48，XXXY XYY综合征 47，XYY（多数可以生育）,染色体病 染色体数目或结构异常引起的疾病染色体病患者特点 先天性多发畸形、生长、智力或性发育 落后、特殊肤纹、多呈散发性而无家族史等。类型：常染色体病、性染色体病和染色体异常的携带者。,小结,指纹,箕形纹,斗形纹,弓形纹,多X综合征,发生率：在新生女婴中为1/1000 核 型：47，XXX 临床表型：70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良。,XYY综合征,发生率 1/900 核型：47，XYY 临床表型：患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育。,