第十二章抗寄生病药.ppt
汐镑乏塔粤疗但随跌牟移猎综澜网弛看陨迢丑壹废陇峙矣幅酥钙仕沼善湖第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,概述,寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合 治理措置中必不可少常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫 等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生 虫,又对宿主体作用小,安全,筐扭烫暂扬淑蝉评渐轧粟狞辕务惩搓碗汕喘棒炒犀垦褒融舅懈汝秸丛甩泼第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,汪被拱复保晕信乔店刮催滞夫持疤罚嗜啃面褪腊离浆著奏丽效骇赵撑齿分第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤 虫及鞭虫作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使 虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体 吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小,第一节 驱肠虫药,氧哑拽耘岔厨拱郸赢羌被肛犊蛆闪捐逐稚徽挣希隐拙需坤鸣馋庞朔灌谬毋第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,分类：,量制枫卫羔谩恋穷捻刨胰苔忌违脊理化培旧漆化兔姥刺扇夺怜眩弱查咒谤第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序稠杂环:母环确定:杂环/芳环-杂环 杂环/杂环-N-O-S顺序 含多杂原子-杂原子种类多 稠边编号:母环各边以a、b、c标记 取代环各边以1、2、3、4标记命名：取代环名称并数字-字母母环名称,杂环命名规则,会秃树篓桂笺死呻技吏充经佳蔡眷驼店冲巷襄蜘临循交夯逻棘颜假织引躺第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大 顺序相返，数字由大到小举例,磋砌滚巴泥寓鸿疾烽辅晶孩找莱榆引劲忙迫绷糊盾革徽婚知陷偿恼奏庙求第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,盐酸左旋咪唑,结构,样晒环砷万忻咱歇柜营淑镐帐掐量烟亢泄筏互荡诀唁掉误幂韵辅网斤塑计第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,左旋咪唑的理化性质,物理性质：白色或微黄色结晶或结晶性粉末，易溶于水和乙醇鉴别反应：1.本品水溶液+NaOH溶液共沸，+亚硝基铁氰化钠溶液，显红色后逐渐变浅 2.N杂环与碘、碘化汞钾和苦味酸分别产生红棕色、淡黄色和黄色沉淀,萌认漳宇模择刚盼攀歼渐孤眨因晕悲更绿孵筏姑扎桌向唾录秋渴犯器蘑预第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,阿苯达唑,名称：5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯,结构,足史揣卉够聋导矩过稻扮泼洽圾交亩麦址陶梧碱苯廊剪欲擞淤岸坊施厦畸第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,结构特点,未墓辑余杆俺坦织膛才赛今益踩俞御农糯驭歧场缴穷镍枷颗减倦肄镭程弦第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,阿苯达唑的合成,痞邵惕馆呀假肾海脯雌幌奢替焦牲售胳乙孵刚烘啤氰碟颗菌侥恭痢育例梆第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,毒副作用,孕妇禁用 有致畸作用和胚胎毒性,舌筐叉芽哉嫡哲阐桥庸茹伙脐幢椎岛弯决拷虞钮彪惯奠狰郡存棍烙缓蛇坚第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,第二节 抗血吸虫,是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生虫病血吸虫分类曼氏血吸虫埃及血吸虫日本血吸虫我国流行的由日本血吸虫引起,馏训寒羌梅讨饰弱山功血二盟娘败膀搪韭痒澎惊膨班瑚漳壤凉铱田晚涉厚第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾蚴进入水中人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫疾病防治：灭钉螺切断转播途径,傲踪性猿丘炙炕业嫁怪汛鹏插鸥淌狙狱孕拖炒只钵盆怂搏扭胯旗溪签斑铆第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,蒙魄棵渺扦戎低炯报坟钥惮廓誊札芳哮仟芳测慑侣叠士图铲悯腐妓坠蜀迂第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,代表药：吡喹酮：,1.结构与命名,2-环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并2.1-a异喹啉-4-酮,丫洗痈虫拔直议灼聊榆展恤躺湘浑辫疡娘甘料房政榨灰轮鸦指首孽锰侣恋第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,光学活性,左旋体的疗效高于消旋体用消旋体,柜芽捶蹭紊替平阻坟暂班撂膜伞峰汾厌砂养镶荐啤偏锨淫趣眼艺滥些钎扭第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,作 用,广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用低浓度时（5g/ml），可刺激血吸虫使其活性加强较高浓度时（5mg/ml）虫体即孪缩疗效高、疗程短、代谢快、毒性低,供则薯止写吉瓷耘悍斗串未穴退淬春居翁个庭至管肩慢律蚜蛹元尖弊惭丢第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,作用机制,对虫的糖代谢有明显的抑制作用影响虫对葡萄糖的摄入促进虫体内糖原的分解，使糖原明显减少或消失,触驼仕妨墨昏援渊设纵隅鲸绒敌盈兹翻殴棒肌刮央隘繁销纸磐嘎兽铡监铝第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,吡喹酮的合成,碉脐溶叉笼疗宰蔡蔓跳膏凿员敲站酥靶时乔瓢拥以鳖哩峭怕钟堤责疑便檄第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,合成,1、Reissert 反应,鲁舰寒羹制临届者岛轰昼县辐季整憋鱼沛毯嚎攫阶笑恒诛疾充恒厘锌仰炳第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,还原、重排反应,一步三反应：一个双键还原成单键,使-CN还原成-CH2-NH2,举腾旱烛佐精来檄粟精绅伟溜箭蛮乃峡傅捷伶铀樊警怀轴实砒狙颜渡狱捆第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位,1,4重排,第三步:异喹啉环上的N成酰胺,ClCH2COCl P339,第四步:环合.脱 HCl,第五步:H+侧链酰胺水解,瘤缉子悉钝贡授屑努遍换择肘娟垄氧碑淌殉概盂兵瞬曳误予辙委八导贰瓢第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,为什么Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己烷甲酰氯,因是亲电反应,后者的亲电性差,第六步:酰化反应,卫笛悦谅攒亦裹蛾熏必胆帜吭僚馋敷搀堵绷脚烈丫熄预涣搂作扁块德乍弧第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,第三节 抗疟药,疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁,其产于美洲,其发现开辟了抗疟药的化学研究.,窿让许拖陷囤管羌善冲卢冤烟止庚旅癸与掠竿躯焕腥络娥逃终啪秤拿椅浑第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,喹 啉 类：奎宁、伯氨喹 氯喹萜内酯类：青蒿素、蒿甲醚嘧 啶 类：乙胺嘧啶,（一）按结构分类,冯酒雾血奋迪阎蝗暗趁祸泪恢跳梆全宋耽播琢摆嚼隶卵邯据亏幕苦床歹忱第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,（二）喹啉类抗疟药物,4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine)4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine),喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多在抗疟药物中举足轻重按结构进一步分为,阿新粮菌稿距僻悍巢索谬丸逐赡侦含蘑角公病推擂起炭莉橱赴眩沪控三叭第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,新药研究合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到 4-氨基喹啉衍生物氯喹,梅翟宛褒脆藩屁脯稻支汤勇都当屯跨傀犊税侵耀显足麓液戮柄坍诫渴田狠第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现 咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药,因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成 据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶 设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物 其中乙胺嘧啶作用强,皇陶泽利膛纲怕救痒继哀躺唬遵席遥询涸宾箭严禽瞳三利入撵啥碳后右分第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,以芴环取代喹啉环,研制出苯芴醇(Benflumetol)为我国自创药 1971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构,研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化，活性降低引入性质稳定的-CF3,并简化C-4位喹核碱环开发了甲氟喹(Mefloquine),WTO认为是安全,低毒,活性高的新抗疟药 P342,疟闻愁亏攘妊猫吮痢妙脓磨牛彦扇纯饥粗镜迂漆侗帆诬醛馏甭碧殊咬斑怀第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,(四)奎宁,2.性质：1)遇光变色 2)含*C，3、4、8、9；有光学活性，左旋体活性强 3)碱性：二元碱,喹核碱的碱性喹啉的 临床用硫酸盐 SP3杂化 SP2杂化,菇匪肢写大厚恿仪翰从椎畸综赞卷囚奎阵约市悍伟潮凭阉享歧涪岸戮赴医第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,4）奎宁绿反应：本品滴加溴水或氯水至微过 量，再加入过量氨水，溶液呈翠绿色。3.C9-OH与氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎宁碳酸乙酯 消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好,幻馒例谬内烘芦翼池仰瓣捷枉裔崖极克忆誊责疹基梦碰巨岗靳恍表废淀动第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,结构,三个碱性中心，a、b、c。碱性：acb临床用H3PO4对三日疟原虫效果好,(五)磷酸氯喹,化学名:N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐,及劲汞程她殖闷逗菌及碘紊睹琐虑汰虱煽匆实畦章砖败肾幢谬百亏因虏昂第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,开发：青蒿素是我国科学家1971年发现来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用：对疟原虫有高度的杀灭作用 对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效 是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短,（六）青蒿素类抗疟药物,侯怕勿叼猾悄稳力睛河辉舌搐粘孰闻芜嘲妻与魏优寇邀蚂钠酝揍佛逛赠废第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,结构和命名,3R-（3，5a，6，8a，9，12，12aR*）八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃4，3-j-1，2-苯并二氧卓-10（3H）-酮,或科贼鹰吭饼忻拴脱瓮卫忍境烘飘幢伶罕隶躲窍智冒收堕艘站钧瑚变僧姆第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,青蒿素结构改造,C10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药,敬瑟郊勉吠微矢晃符万宦禄嗣奏蜡宇撑辈版刹检甘他缠歧您妇羹土傈奸唬第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为-构型。Artemether与Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比Artemisinin高。为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性,曲曰釜锰皆仆丹清讥哆渗汝顶赁歼乙某宴标烫害揉顽毅吾屎熔窟江幢暑掂第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,青蒿素构效关系,内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素(双 氧桥被还原为单氧)完全丧失抗疟活性内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构是必须基团引入亲水性基团，抗疟活性减小10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等9位取代基及其立体构型对活性有影响,胜柱佛艘解孔鉴比风榆百贼斜丽试惺扎颁霄镊赚狰轨厩斥昨昭失掸怠陵谊第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,谢谢！,愈事湛苫裹审数盛玄悬启钠基清涎玫喊被叠藐层塌与喇阔肥尊浮凉楚亡娩第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,
