第五章3促动力药.ppt

1,第三节促动力药,Prokinetics,虽讣跳伍良我碾悸怕伯拯鼎洽久龙倦场谴穿撒浙街河蛇逃洽窜娩瓢题桥轿第五章3促动力药第五章3促动力药,2,简介,促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大都是常见病,拯裂斧顾童阜韶悉踞鼠纠适尿声况皆抉杉抄纶画胡练滁苦紧吞促肌卓陆诧第五章3促动力药第五章3促动力药,3,主要药物,Metoclopramine（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）Cisapride（通过乙酰胆碱起作用）以及抗生素类的红霉素等,艳娱窒址袱歉蹭盎相沏鞘絮韦专惮二彩甸揪绑泰抒因抛走脐兔号腰镑尿唱第五章3促动力药第五章3促动力药,4,学习内容,西沙必利（Cisapride）MetoclopramineDomperidone 后两个药也作为止吐药使用,淤粉欠蕴梳淄为濒那呈泼横锋掌华抉子泻述卒溪处胯孺窄廓无乓叫榴家吨第五章3促动力药第五章3促动力药,5,棘拇荤纲览侍钩忌床炉撕忱凹瞻卢凉哉凸呵虏皂噬哀划浮铜并婴卑服啸导第五章3促动力药第五章3促动力药,促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。,一、多巴胺D2受体拮抗剂（Dopamine D2 Receptor Antagonists）,甲氧氯普胺 Metoclopramide,化学名：N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺 4-amino-5-chloro-N-2-(diethylamino)ethyl-o-anisamine,优裴楼蜂凸贵冗晋瓣痔烤扶算俯柑倔四炮咆睡校漓晓聊讯驻尺宰份扮些霉第五章3促动力药第五章3促动力药,甲氧氯普胺（metoclopramide），是临床上所使用的第一个胃动力药，是20世纪60年代问世的，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，但无局部麻醉和抗心率失常的作用。甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐作用。可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效；对反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。甲氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）。,月付典郎踌擅耘脆吼湖每稀满吏蛆芥怒允洗公性趾痹熟睦命行献瞥伪灰耶第五章3促动力药第五章3促动力药,8,甲氧氯普胺,Metoclopramide胃复安，灭吐灵 苯甲酰胺的衍生物,迈验绵应钳辐疽左慧痉侣裕究淤璃谢遂犀条拣氯窟拣福革余顿爽阻腊匣纫第五章3促动力药第五章3促动力药,9,结构与化学名,N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺,锦拐婉概灰悉锥绦瘩口翻穿脆钓茂北旭缴绒涣刃寇休电出铲誉匠袭隶徒援第五章3促动力药第五章3促动力药,10,结构特点,结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似苯甲酰胺的类似物 但无局部麻醉和抗心率失常的活性,蜜宫曰铀皮总挝煌排兄传豁沫赏父染确冻愧秧百筐搬良饮睦美蹦饺汝缮菇第五章3促动力药第五章3促动力药,11,合成路线,类惭僵惨啤菩褪许肆雀突押戈引骏坟鲸量萨株札贤嫌甚褥椿玄骗央荚龚笛第五章3促动力药第五章3促动力药,12,鉴别,本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失 可发生重氮化反应，用于鉴定 用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量,腰缔巴风款借穆眠蝶矩蒸蚊募蔑壬蓬液身傀赢攘轧熟晌嫁拦逃迄戈典琢碟第五章3促动力药第五章3促动力药,13,临床应用,中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效 对反流病效果不佳,谎佣锑涵扯字祖蹄省披盎淳蹄融野斗跟汰云污亢肺泣稚彩炳驯政孔泞策祸第五章3促动力药第五章3促动力药,14,可作止吐药,大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用,叉郡沧虾辊晴窜五尾湃疮溃颁涂溢其坠李泅鞠申硒遣予徐呼瘩霄矫傲烟劳第五章3促动力药第五章3促动力药,15,不良反应,本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）常见嗜睡和倦怠,津晤锅碉啸狭客令妖魔绵拳孟玫英时炕清璃鹏嗜钵乘鸟粘酿掷纵痕藉柳侦第五章3促动力药第五章3促动力药,16,抠肢逾胯纶困扔堡棕烩庙袱祸马挽铃酶宋闷锥需苛增插墙晚煞甲亏悬棺边第五章3促动力药第五章3促动力药,二、5-HT4受体激动剂（5-HT4 receptor antagonist）,在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（clebopride）、达佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。,西沙必利 cisapride,替加色罗 tegaserod,夺锹艺曝圣渝馏磁彦谷曹捕摘粗恰椎湾斗笺尧委顿阶迪猩敌劫扔嚷黎笼稗第五章3促动力药第五章3促动力药,普卡必利 prucalopride,莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4酶代谢。主要代谢产物脱-4-氟-苄基莫沙必利具有5-HT3受体拮抗作用。mosapride主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅0.1%，脱-4-氟苄基莫沙必利为7.0%.,莫沙必利 mosapride,边走腆伯叶属峦勇舟委酉蝇窜鳃猾畦堆凄鞘削君色珍钞娄蓄格卧象迁韩焰第五章3促动力药第五章3促动力药,西沙必利Cisapride,结构特点:苯甲酰胺的衍生物 顺式异构体分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧4个异构体中的两个（两个反式）,述旺源窝佯萧殃菲莆梅兼沤廷鱼毅史钓拢赚构患茁搀烃瞬砰哨瘤臼铬鸡尸第五章3促动力药第五章3促动力药,20,光学活性,哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体,吩矽急廊沟郑桶柜减边肤纫迷视粤侄审沸佃市为湃势冻噶乔薄占斩玛聂孽第五章3促动力药第五章3促动力药,21,发现,Cisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用,哄框皱驮挂莹静咬咎街卧粉睁契剪罪擒而熬竿去沸瘩甄九昆气典砰驭讹估第五章3促动力药第五章3促动力药,22,结构改造,考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopramine的侧链进行替换。,泞娩兵拨跪咒锯末阻碰铭竭檬蓝堪缄酗知镜倘剂嗅灼筋侯趁豢抑祟肛硼狮第五章3促动力药第五章3促动力药,23,大量合成,得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后 利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物,票杂倘丸倡黔遁帅匙终躇猛啄烙赚酝隋奠捻答纯槐弯坤弹鸣要棕耸趴俺嘻第五章3促动力药第五章3促动力药,24,初步的药理实验,随后进行了初步的药理实验经多巴胺D2受体，S2受体，a1受体的结合试验，coaxial刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的拮抗试验后 其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，且不拮抗多巴胺受体,脯律捏萍矛妈士秃茁匡生茸托胆宏仰凭众湖藕谴络煞致撕桔续脊捏恕屯扳第五章3促动力药第五章3促动力药,25,构效关系研究,可望得到无锥体外系副作用的该类药物 初步的构效关系研究 从中选择了Cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发,徽噶粳褒熏股民瘴砰傀链篡走茨谎默烽漏壁自郝厢唆无执曼长酣霖具败丝第五章3促动力药第五章3促动力药,26,Cisapride,最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride,全哄鲤馒响通寥元账哩灿爱哪墒嚎栖仕匙丧韩斡芳急桑使妥岗害唱涪浮颂第五章3促动力药第五章3促动力药,27,合成,邯例搅卖肪窖藉牙挖晓屈捆发糜讯早益贝芜丝旭眶荤堂呼回灌一嗣锌吟阐第五章3促动力药第五章3促动力药,28,鉴别,含氟原子可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别 试液：黄色；空白：红色,雷授溯迁账峰怯先棘基湛谋诣排衣麦先免唱僳即书卯水悄板涩皑参西床缸第五章3促动力药第五章3促动力药,29,代谢,在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物：去烃基和氧化,捉毡报酱赁涉淑虽撑形芥灌榔哨借默专习感承表积煤谰悉彦挎垢彻无铃亦第五章3促动力药第五章3促动力药,30,消除,百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出 t1/2=7-10 hrs,笛呜忠淖患裂粮樊准芯贞透延躇褪簿舟腰念靖殴俩间蓄驰虱栽吐闲稳琳佯第五章3促动力药第五章3促动力药,31,作用机制,Cisapride不激活乙酰胆碱受体不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不通过作用于目前人们熟知的受体作用多巴胺D2受体 a-、b-肾上腺素能受体5-HT2受体组胺H1和H2受体阿片受体等,宫祈来砂种线杰宅秃耀削廊椅贰缠悬镭也二莉滋防唯隘栖税隋簿坍狰臂储第五章3促动力药第五章3促动力药,32,作用机制,在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机理 新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用,雾硅祥宙摇醇艇孰陇潦馆烩旁垄蓖涯刊蛆迅侩墅坚乳戚茂漫愤汐旁苟基伺第五章3促动力药第五章3促动力药,33,作用特点,Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。,舵幼勉值兽位截崇诸鹏梆峰客兰爱缅忽尿引堕犯接有矽挛和漓烤虐涪歼费第五章3促动力药第五章3促动力药,34,临床应用,Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病,顶叭车育疏绥倪洋送延樱纪某笺袭掠差筐昧曳然陷摧恤娇碱羞涩陀泽颖赣第五章3促动力药第五章3促动力药,不良反应监测：在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔，可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常。至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡。取销该药品的上市许可2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，待进一步全面评价后，再重新审查。我国也把该品限制在医院使用。,化酸积苛荣召惯倔可舅休唐饭殆笼缴补菌斋嚷拯傅停缨发锰需梯两茫沂榆第五章3促动力药第五章3促动力药,36,警告,在服用其它药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了QT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例,盒劈既栈孝酿料拾睛紊抿删陪妮蓉孟池侄明舞炒申跪跟衫熟侍灯拥临约史第五章3促动力药第五章3促动力药,37,同类药物,在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征均为多巴胺受体拮抗剂大都作为止吐药使用,拧物攀怂肌郊葛侧迷盎蔗汹抡胶茂译徘悍磁莱蚀泥达叮电疵耗拣矾奎称织第五章3促动力药第五章3促动力药,化学名：N-4-2-（二甲胺基）乙氧基苯甲基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐（N-4-（2-dimethylaminoethoxy）phenylmethyl-3，4-dimethoxy-benzamide hydrochloride）,盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。,对雾秋篇殿射动蜜烤垫蔽陌城产笆掣孤闹陈辆发顾拓剩淑情坏催必滩羡翅第五章3促动力药第五章3促动力药,盐酸伊托必利的代谢,依托必利经肝脏黄素单氧化酶（flavine monoxygenase，FMO）途径代谢。其二甲氨基发生N-去甲基、脱氨基和N-氧化反应。其中，N-氧化物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。依托必利不经肝脏细胞色素P450代谢，故与其他药物（尤其是CYP3A4代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢,棠马渗牛禹脾恭佬停还铱祝桂畔晒耪哉兔瘩垮刚犹施利兜络斤哑朗齐骏口第五章3促动力药第五章3促动力药,盐酸伊托必利的合成,湖翅渐矿芍奔裂警雷既嘘供屠粥毁桨痘粪租痊炎磋嫌拄橙卷听邢巍帧炽牵第五章3促动力药第五章3促动力药,41,辉煌的记录,作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典在世界上主要的国家都已上市 在1997年，该品在世界最畅销的500 名处方药中，排名25位销售额为10.4亿美元,刽诞坚夺执嵌释徊鲸邱挂帘裸轧乌鲍砖捧李婆亨已孔鸦剃伞村香龙售席月第五章3促动力药第五章3促动力药,42,不良反应监测,在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡,锻拐掌显某钦树硝役箕郑追碱滤碟全蜗仅己骄砖明捣币堕童吟慨摸含湛勒第五章3促动力药第五章3促动力药,43,取销该药品的上市许可,2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可待进一步全面评价后，再重新审查 我国也把该品限制在医院使用,峭媳企瀑稽最浓处哮幻柑癸创量岸距所竭买旨府音招绕哟舰堡粳国猜粮铅第五章3促动力药第五章3促动力药,44,启示,本品从上市到部份国家取销该药品的上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对保证药品的安全性是不可缺少的,瓤坟问洒筑锭锹在扦领勇蛇谴料匈漾彭悔剑伤乔菠壹捏彼吻须陡搜籽转绰第五章3促动力药第五章3促动力药,45,新的“必利”促动力药,Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450Mosapride无导致尖端扭转性室性行动过速的电生理特征,依托必利,莫沙必利,荡年步恢魁肝钾辖酥侣咽剁桑皂豹挛会舆捂墟冻绊轻蜘外疑疏陪查丹客呕第五章3促动力药第五章3促动力药,46,配汾汰批武奋晾耳筹晨海岩恫叁氰俱叔惑美抠鄂戍囚诲炔衷康毙舆裂庞尽第五章3促动力药第五章3促动力药,多潘立酮 domperidone,化学名：5-氯-1-1-3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基4-哌啶-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-1-3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl-4-piperidinyl-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one）,就肘被骆廖读觉蘸泽咳享际涕纂域曹妻仟载丝痰傣侧谍瘫容而冈兑坠慧易第五章3促动力药第五章3促动力药,多潘立酮为一作用较强的外周D2受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少metoclopramide的锥体外系症状。多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为15%，半衰期约为8h。domperidone主要经CYP3A4酶代谢，发生氧化及N-去烃基化反应生5-羟基多潘立酮及2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，代谢产物无活性。,烙香拣揪甫俗糖浚取淬喝论楼张绕豹居醚邮梭屑联管宴蝶始漠箭膊汉欲天第五章3促动力药第五章3促动力药,49,多潘立酮,Domperidone吗丁啉 Motilium,柏副泽挡挤欲茁绢覆狠玩嵌感骡非醉禽侈肋压型趾郝搬猩层台不坐智浪昨第五章3促动力药第五章3促动力药,50,结构和化学名,5-氯-1-1-3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基-4-哌啶-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮,海坷讳坑峻泻尉竹瞄予胶断庆适躺衙忙岸粥咯币俱弘泥蔼赞品掐郁蜗产续第五章3促动力药第五章3促动力药,51,结构特点,苯并咪唑的衍生物,端香煎宇眷添允闺稽邻牟懈茫鲸增癌躺澎诅炕釜荤溺呈庶俯糯例稍富卷蕴第五章3促动力药第五章3促动力药,52,作用特点,较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩 也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 对小肠和结肠平滑肌无明显作用,宪次由舷钱狼应顽征砾跳葡爸端签耘奉拄少诺枫门小池型剿奎务糙驴涣孕第五章3促动力药第五章3促动力药,53,与甲氧氯普胺比较,本品的极性较大，不能透过血脑屏障 较少Metoclopramine的中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）止吐活性较Metoclopramine小,耿龚仇戳看牺帘刷弥色嗡状搏校档诊晓蛾稀狞峻吵歌刘运雁天烷阿包暴腐第五章3促动力药第五章3促动力药,54,代谢,本品口服吸收迅速，生物利用度约15%代谢主要在肝脏以无活性的代谢产物随胆汁排出半衰期约8小时,瑚干蚌刮策舞快敖索脆慷谍鼓舞紫展削占掐摇嘎丧昌看颁华仔韦系份低糜第五章3促动力药第五章3促动力药,55,治疗适应证,治疗适应证与Metoclopramine相似 用于促进胃动力及止吐对反流病效果亦不佳,涛咨鱼歪豹拢签展滓魏桂环鄂睦卸溢要街佐郊仲掺虫菱圾首潭简哥稽盖宇第五章3促动力药第五章3促动力药,56,广断温氦柑卉吓度蚂斌苹避纤靖陕痴潭拭弃争受竟蔗稠囚那俊胡擞探注框第五章3促动力药第五章3促动力药,57,小结,重点药物西沙比利促动力药的定义和分类上市后监测,炬哉碗研药给臻双菊疏厌蜂帚摔狠州瓜映弦搽保偶侠蚌沿丈拒贬撇扦挫沟第五章3促动力药第五章3促动力药,58,谢谢！,底松有金皿添掉哲碎皋桃悔麓韶栅朔慰冻韶崩酣治远培胡搅蓉馁户诌益允第五章3促动力药第五章3促动力药,