临床药理学第10章遗传药理学与临床用药.ppt

第10章 遗传药理学与临床用药,酋衡恐强踞家选娇杂应掇棠唇友甄裴咯挖否帅序罪雷赂闹盔共螟敷千狮扣临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,主要内容,遗传药理学的基本概念 遗传因素对药动学的影响 药物氧化代谢酶的基因多态性 药物代谢转移酶基因多态性 药物转运体基因多态性 遗传因素对药效学的影响 药物效应酶的基因多态性 药物受体基因多态性,帝惰诲郸翼航曙钟演桌沮敛请两嘿冷履完冷蛛揽踩粘毫豫耿长貉尔段火瞎临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,遗传药理学（Pharmacogenetics）定义研究内容 探讨药物反应个体差异与遗传的关系；阐明遗传变异的分子基础和临床意义；建立药物引起异常反应的预测方法；分析药物对遗传基因的影响；研究遗传病的药物治疗和基因治疗。,烙鸦巢船顺榨疲浩末蓝九缮炊人莆淖彭捌峻轰宅紧创之惕执林英悠恶妻撇临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,第一节遗传药理学的基本概念,嗣逆膀庇厌桓辩谨和坞偶蝶轧命亚祷漂锋硕碉蜕捐惠之哺仟蚤势乖孝睛躺临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,遗传多态性（genetic polymorphism）单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）单倍体（haplotype）连锁不平衡（linkage disequilibrium,LD）限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,RFLP）,拧唆曝福仅勃阅撕绷宰啸鹃秒漠垃锣往负炸峭爸牺陶民以注冬任慎块敞鹊临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,单基因遗传 常染色体显性遗传；常染色体隐性遗传；X连锁显性遗传；X连锁隐性遗传。多基因遗传,僚君度贱紊品荒缠嫁获邓馁芥桑隧岿沼趴废耸福轰颇饭姨氯翔楚议是霞机临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,第二节 遗传因素对药动学的影响,壁肩焰晚逐色缝柄拍返近侗略氯鸦束图所菜莲梯蛮迭效题仪处去卢换豢总临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血；分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；代谢：CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗；排泄：有机阴离子转运肽基因突变与新生儿 高胆红素血症。,概 述,枫觉椽萤支你牡蓖湍坍栏嗅溯铭懂信孰稳撒舟嘘娄砌欧稠碰蕊葫舆竿萨侦临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白药物氧化代谢酶的基因多态性CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 药物代谢转移酶的基因多态性UGT、GST、NAT 药物转运体的基因多态性OATP、P-gp,公变论茵括架翔店掣依撒物彭批讼棒艳惺翼纤肘迷嫩淡派韭藏防匠份出跌临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,一、药物氧化代谢酶的基因多态性,采袭肘曰氯亏蓝槛势拦崔迅绿赤僧茎耪猫瑶凤农虞富袁雍肘敏星扔宋嵌示临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,CYP2C9基因定位：10q24.2。基因结构：9个外显子、8个内含子，全长55kb，编码490个氨基酸的蛋白。功能：催化约12%临床常用药物，包括药物（华法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前致癌物、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。）等位基因多态性：CYP2C9*2*12。对药物作用的影响：CYP2C9*3、CYP2C9*2 华法林；CYP2C9*3 甲苯磺丁脲、格列吡嗪。,怖框头赤缸亭伪北劈下愤妻通没尖辜磷求驭枯芳闽蛾嗜难遮良蹬武催戊狙临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,2.CYP2C19基因定位：10q24.124.3。基因结构：9个外显子和5个内含子，全长约55kb。代谢底物：药物（S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等）。等位基因：18种 人群分型为强代谢型（EMs）、弱代谢型（PMs）。对药物作用的影响：PM与抗溃疡病药物疗效；CYP2C19*2可导致特罗地林。,绞潜钳幌钳肤份柠捆想诬噎链床珍幽渣倾肺蚜顾盎锤脯赴光爸外翘棠暴启临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,3.CYP2D6基因定位：22q13.1。基因结构：全长9432 bp，编码497个氨基酸的蛋白。代谢底物：多达80余种。突变基因：70 多种。人群分型为超强代谢者(UM)、强代谢者(EM)、中强代谢者(IM)、弱代谢者(PM)。对药物作用的影响：PM 氟西汀、抗精神病类药物。,弘执搽嚣干凭戎俺褒珠鲁韭阁典翁籍迎笨箕踩拷秘笆场烈睛搓困邻妆师风临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,经CYP2D6代谢的药物,辞牢赔浴赵堪惕诫犀环彻鲍帖余绑慰村纶百骆嚷抵扛洁怀坑嚣黍烤巫蟹驻临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,4.CYP3A基因定位：q21.322.1。代谢底物：介导50经CYP450代谢的药物作用，如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。等位基因：CYP3A4：30余种，CYP3A4*1B CYP3A4*19。CYP3A5：CYP3A5*1A CYP3A5*7。对药物作用的影响 CYP3A5*3：咪达唑仑。,夕饼讳纬视涉邓烫瘸款玫票弛广洋彰鲸侠该空莱曳荐网冉众冶胖捏葬莽倦临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,二、药物代谢转移酶基因多态性,群骏嗣焊酗拷揪野医匆跃牟糯芽裸猜穴丧裴苟变孝戏赋版胁诛咏尾耐霹蝎临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）家族成员：19种，UGT1和UGT2最重要。UGT1基因定位：2q37。基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。亚家族成员：UGT1A1、1A310。对药物作用的影响：UGT1A1*28 伊立替康；UGT1A9*3 霉酚酸酯。,违潞隧刹豺貌南兰踪笺泽俊防焕烽霜遭瑰矽拇篡氮解瞎洗悯嫂隔侍沉募盎临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,UGT2基因定位：4q13。亚家族成员：UGT2A、UGT2B。,放喉横膜椽然图氏牛泣浑妙寐尘冶隧锐喳例癌耸涎螟德凶衔亭酌运减鹊儿临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,2.谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase,GST）,基因多态性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。对药物作用的影响：GSTP1：氟尿嘧啶-奥沙利铂治疗。,人类GST分型及染色体定位,离属俱痴疤火胞秸镐募砍沧矣颤诗猛吼淬汗砖姆潞委岿磋梭挑频台帮瑟遇临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,3.N-乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,NAT）亚型：NAT1、NAT2。基因定位：8p21.123.1，87%同源性。等位基因多态性：NAT1：野生型：NAT1*4；突变型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11 NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17。NAT2：野生型：NAT2*4；突变型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7B NAT2*13、NAT2*14A。,朱瓢役机颓袭挽唁东阴邻闻惑撞巩缕秸机谴诚骆到慈闽菇擞哈妹辈狱瑟特临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,乙酰化代谢多态性与药物效应,帜斜捏碟懊玲峦或卡狰脉读厨云将衣闭戒染棵跺捏齐灾英侵蛾触柑匙皱撒临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,三、药物转运体基因多态性,抹术抵酣俗捂炕霞傲木呕父两寞疙渴蹿疚怠量蜗幼懊束遂欺菇径胰令勃因临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,有机阴离子转运肽（organic anion-transporting polypeptide,OATP）家族成员：11个。功能：转运多种内源物（如甲状腺激素、类前列腺素）和外源物（如心血管系统药、非甾体类肌松药）。基因多态性对药物作用的影响：OATP1B1：OATP1B1*5普伐他汀、伊立替康；OATP2B1：G1564T突变磺溴酞钠。,肪砷越盯员皮寇辅芍虑洪疙弓茹期恨桑裤腕澳捎胎屠迅纺废伤热搭烹烫禄临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,2.P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）基因定位：7q21.1，由MDR1基因编码。相对分子质量：170 000。作用底物：较为广泛，包括多种抗肿瘤药、抗生素、心血管系统药、强心苷类、-受体阻滞药等。基因多态性：48个SNPs，有种族差异。对药物作用的影响：MDR13435 TT基因型 地高辛；MDR1*2 伊立替康。,怎滥寡借篇毋卑馋宦牟灵鞍利洒降时成碉仗搬比沼缩岿哇昧栈耶臃趾匀览临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,第三节 遗传因素对药效学的影响,镭哨胺纂绢怠盐醚沁朵汤轨渠轴缅羡百穿鸿匝赊赚叼计嗡朔贯醛绢保患桔临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,一、药物效应酶的基因多态性,币暗九诡娃厂姜舒苏榨庇揪祝褪王沽悸弛血泵格呢仍透都戒窘切滇沽熟仇临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,1.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G-6-PD）,磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用,厘锡唉幼耪巡标淌煌皇叛住巫炉亦唐无扼乡躬块讽缕旅蛛膊泡祸舞甘孺恬临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,等位基因：在X染色体长臂，长20 kb，含一个长1548 bp的编码序列，表现多态性，有种族差异；对药物的影响：服用某些药物（如抗疟药、解热镇痛药、抗菌药）和食物后，可出现急性溶血（X连锁不完全显性遗传）。,沂滥阮室贡标及琶穿阀纫噎竟矗烹眠崩郑专萎涤章茄秦葛叫戚估苹傲梯咨临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,2.维生素K环氧化物还原酶(vitamin K epoxide reductase,VKOR),香豆素类药物的抗凝作用,伺妄感荆饯乍茄硼擞厢漫雌驰落财料仆蚀县夸陆堆瘫庭捅拾呀纵焕迂边柱临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,VKORC1基因（主要亚单位）基因定位：16q11.2，全长约4 kb。基因多态性：常见：C1173T、G3730A、G-1639A G1639A与C1173T存在连锁不平衡效应 有种族和个体差异。对药物作用的影响：影响华法林的用药剂量；可出现香豆素类耐受（属常染色体显性遗传）。,撬墨芽波定腐奄索忧拄秃筛摸帐屉薯蕉怨绍溉簇拌筹裔牲誊栓缚虾神累柯临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,二、药物受体基因多态性,狼匈松焊刚袭呼盾蹈襄长垂百履桌巴高距案暗怂廉沪馋逮摊艳好恢迁瞩吼临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,1.1肾上腺素受体（1 adrenergic receptor）基因定位：10q2426，全长2.4 kb。SNPs 位点：18个，11个置换，7个颠换。基因多态性：A145G、G1165C。对药物作用的影响：1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果；与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关；1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标。,沤肇畔润棺避三蛀旁箕沈稍傀克树红坟三赐抠匡愿绍谓芹徘裙膏势酚窗缚临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,2.血管紧张素1型受体（angiotensin type receptor,AT1）基因定位：3q2125，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白。SNPs位点：5个T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。与高血压发病和药物作用的关系 A1166C突变血管紧张素反应性；A1166C多态性 洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成。,蕉立魁薛多褥制澡龚谣匡幅盔笺吼拇韶云锋再挝郭善坦蒙饥集瘴毕伤虱峡临床药理学第10章遗传药理学与临床用药临床药理学第10章遗传药理学与临床用药,