中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究.ppt

1,中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,王硕仁 北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部和北京市重点实验室国家中医药管理局心脉病证益气活血重点研究室（北京 100700）,驻勘感沾汽哆裳种泳茸汁弗胎停瀑颊琢旅酮支烧漱摹锰炮恕萧获辛卤霄甥中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,2,一.研究背景与问题二.心律失常与心脏结构相关联的研究三.扶正化瘀、参松养心胶囊对MI模型大鼠 心室重构和电生理的影响四.讨论与结论,胰宠屯朽加拙庙和稚自八什辊去锁栓蹈璃肛踊窖沟恿尊睛册孽咳昔蓬诣茁中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,3,一.研究背景与问题 心律失常发生的三个主要电生理机制,1.自律性异常,3.折返激动,2.触发活动,逢貌氖今傀断尼釉企寺杀锄湃雀黎烤闯芥幻豁南狞顶睦震懈仿馈逃嫂穴鳞中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,4,心肌细胞电生理与离子通道蛋白,50多年来，心肌细胞电生理学经历了动作电位、离子流研究的功能研究时代，通道分子的结构研究时代和离子通道病的后基因组研究时代。心肌细胞的离子通道有Na、K、Ca2，以及细胞间的缝隙连接、离子泵和交换体等。郭继鸿心律失常新进展p43：浦介麟心脏离子通道,瑞拷井撼球噎湿衔踊甲债佃慰辩统浊蝉揪实株勤示眉劫委吩悟侍疼扭葱缕中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,5,中医药学的整体观,功能与结构没有健全的结构，就不会有健全的功能。反之，仅以功能为治疗目的，忽视与功能密切相关的结构，则功能的缺陷也将难以恢复。阳在外，阴之使也,局部与整体,春肇咒篓揭绩杭遣网愤营砌藏谐狸袜毕赛谊阿能卡制蛾祖坤废瑶蹋琶怨收中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,6,通过对多种机制的整体性研究 会产生什么新的知识和新的发现？,吟贩静号其刮杆俭糟僳隐品遥伎播乐篷钧舵陌相惦树附寝园裁尿均柯银叫中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,7,二.心律失常与心脏结构相关联的研究,在病理条件下,开展：(1)心律失常与细胞通讯及缝隙连接蛋白 相关联的实证研究，（2)电生理改变与 心脏器官结构 组织纤维化,数学模型规律研究,寿嘶辟鸯菊智露陪乒鸣越溪糙牌呻讳糟仅降励象傻蒸抠需妊楞绷凶干采墩中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,8,（一）建立两种左室重构和 两类心肌纤维化大鼠模型,隧阶人现骨皿赐蔬拣箭伍娜怂溪祁设蛛跺诗牲馆疑醒渴热漆剂傣槛颖殊扒中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,9,模型1 移植结扎大鼠冠状动脉前降支致心肌梗死和心力衰竭模型离心性心室重构和修复性纤维化模型模型2 对大鼠腹主动脉部分缩窄8周,致心室重构。向心性心室重构和反应性纤维化模型,五跃践按嘎同渊缺猜庐胡纶朔犁柑加商狮迁瘁烂满渠岸间唇阁殿痪扫墓卒中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,10,心脏结构改变(1),模型组（造模后4周）,心肌Masson 染色 20,衔动品泥侵邱旁决脖疥荔谬饶咆译钾虑风虚普牙卜己送始藏妖镑庄疟索须中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,11,心脏舒缩功能改变与结构改变(2),模型1 AMI致CHF模型 EF89.64%EF29.72%假手术 AMI8周,模型2 CAA致心室重构模型 EF93.92%EF84.70%CAA 4周 CAA 8周,怯颧肠减铱膝赢歇臀陕趁咆引画等沤渔钦铅鸳蔚妖国袁新拜婿吹阿脯伪紊中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,12,组织水平的结构改变(3),八周两类心肌纤维化大鼠模型、型胶原检测,宪茶授禁园豆涛者溃杠库糜授猴罐捶诛焕饺茨滤储街坏瞅阵菠藩笛肠较谈中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,13,心肌组织、细胞的改变(4),A 假手术组 b MI模型组 图 CX43免疫组化染色光镜观察结果（1040）,贝檬烈驱闺汪眯扳钩列浸肩碱谢沥懂夸耘谜详淡采倒介圾牙淹昆渔蒂碳糯中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,14,MI大鼠心肌细胞通讯的改变(5),憾苗榆坷抑顶手恫跟球堕即漱崇褒恿台浙枯瘫炕曙毗烁溃釜鸭肯约臭跑津中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,15,电生理功能与器官、组织、细胞结构改变(6-1),自发心律失常MI模型CAA模型,勺蔫溶丰枯敬蒸圈茫孜奉荐捡描脸诧闰险拓哆童毡创础胆粹饥绊黑络凳撼中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,16,电生理功能与器官、组织、细胞结构改变(6-2),在体和离体心脏经电刺激心室纤颤阈值,持续时间 离散度增大APD90延长,湖楷沮醇乳乍泄柿栓照弯臀亢屋蛊银暮捉艺触烽拽柄村贸纶赘灿忽桐烟泊中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,17,表1.8周 MI模型左室室颤阈值及电刺激诱发室颤持续时间的比较（Xs）_组 别 室颤阈值 15V 610V 1115V 1620V（V）室颤时间（s）室颤时间（s）室颤时间（s）室颤时间（s）_假手术组 9.673.14 0 6.088.04 7.858.29 12.478.96（n=7）模型组（n=7）4.331.63 16.5224.20 42.0656.52 42.8456.02 65.6147.59_ 注：经非参检验（Kruskal-Wallis Test），室颤阈值和各阶段电刺激诱发室颤持续时间两组间均有差异。,宿国那必恰钾蕊惊上糜城泪醚蜘官业便婪荫拨估妇题倍斩鸽拌押拐漫聋峻中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,18,表2.8周 CAA模型左室室颤阈值及室颤持续时间的比较（Xs）_组 别 室颤阈值（V）15V诱发 610V诱发 1115V诱发 1620V诱发 持续时间（s）持续时间（s）持续时间（s）持续时间（s）_ 假手术组 13.801.07 0 0 1.150.33 4.280.42（n=5）模型组 5.670.42 0.470.28 8.343.67 16.586.37 13.523.78（n=6）_注：经非参检验（Kruskal-Wallis Test），室颤阈值和各阶段电刺激诱发室颤持续时间两组间均有差异。,浴朴宦颅拄钧袜潦钉丹崭崭甘阐眩镐剃钉恐廉汤瑟荧凶录侦迹晦步金恍践中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,19,电生理功能与器官、组织、细胞结构改变(6-3),单相动作电位实验结果-离散度,#,#,#,与同期假手术组比较#0.01,谗惑纲肌灶而峭釜渐湍潭幅刹奉渐柄万智蝗拔霹侄夜倪箭图瘟棚土福老黍中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,20,数学模型规律的研究,将8周模型大鼠的超声心动检测数值：IVSs、IVSd、LVs、LVd、PWs、PWd做自变量，8周模型大鼠病理染色左室心肌组织中胶原总面积、型胶原、型胶原、/胶原比值做自变量，分别与室颤阈值和单向动作电位ERP/APD90（离散度 指标）做应变量，进行多元线性逐步回归分析：,逃槐醇鲤擅哮价辽繁坡粱呸淖绵曳秽浦铃世钟颅寿捆背刁段盗瞪棕捎墟啄中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,21,左室离心性重构、左室向心性重构、修复性纤维化模型 反应性纤维化模型,室颤域值与心脏结构Y=1.34+4.12X（P0.01,R=0.61。X：IVSd）室颤域值与心肌胶原 Y=11.30-0.005X（P0.01，R=0.59。X：COL),室颤域值与心脏结构 Y=23.85-5.61X3（P0.01，R=0.78。X3 LVPWTd）室颤域值与心肌胶原Y=23.95-0.004X1-0.1X3（P0.01，R=0.877。X1:COL，X3:/),订契垃归辽艰辅朱洛怠喀泛耶谆困群壮钝弹蓄兹矩漏舶寝配新泉踊被爹久中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,22,左室离心性重构、左室向心性重构、修复性纤维化模型 反应性纤维化模型,ERP/APD90与心脏结构Y=0.97-0.096X1-0.029X2（P0.01，R=0.95。X1：LVPWTd，X2：LVDs）ERP/APD90与心肌胶原Y=0.71-137.37X1+0.002X2（P0.01，R=0.90。X1:COL.X2:/),ERP/APD90与心脏结构 Y=1.21-0.18X3（P0.01，R=0.73。X3 LVPWTs）ERP/APD90与心肌胶原 Y=0.78-186.82X2(P0.05，R=0.64。X2:COL),校巍粤示跃谤粟虚差嚏捧萝千婉从苔场紊姬垢状行洁阑鹿讣观痒飘礼褥放中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,23,小 结,产生心律失常有三个主要电生理机制 产生心律失常也存在着非电生理机制 1.心脏重构：心肌增殖性重构（纤维化、细胞肥 大）和破坏性重构（CX43减少）。2.心脏重构与电生理功能之间的内在函数规律。,系枫碾婿备谚胡撑室牧肩放辑戍俘拨哗凛察笛奉剐年齐猴爵拙牛绊颗凋胎中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,24,三.扶正化瘀、参松养心胶囊对MI模型大鼠心室重构和电生理的影响,卡托普利：12.5mg/片，治疗心室重构（阳性），治疗心律失常（观察）中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H31022986；扶正化瘀胶囊：0.5g/粒，治疗心室重构（观察），治疗心律失常（观察）上海黄海制药有限责任公司，国药准字Z20020074；(丹参、虫草粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子)胺碘酮：0.2g/片 治疗心律失常（阳性），治疗心室重构（观察），杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，国药准字H19993254；参松养心胶囊：0.4g/粒，治疗心律失常（阳性），治疗心室重构（观察），石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z20030058；,倡挎枫勿袱跃腮禾偶劈岔糯痢亭巳弯倒沤私吧纯邯令啸静把福焦票疾宙峨中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,25,（一）对心室重构的影响：LVMI、IVSd、IVSs、LVd、LVs,#,#,#,#,#,#,#,#,#,*,*,*,与模型组比较*0.05，#0.01,与模型组比较*0.05，#0.01,疾堵历系华益派乌丰市来墨展托绊履吠细适汕筷公蹲汰泪坠草开甩蜡辜竿中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,26,1.卡托普利抑制心室重构的作用最强；2.扶正化瘀胶囊的作用等同于卡托普利(P0.05)；3.参松养心胶囊对心室重构有抑制作用，但弱于卡托普利(P0.05)；4.胺碘酮各剂量对心室重构无作用。,#,#,#,#,#,#,#,#,与模型组比较#0.01,晌屁尚昼补窜着致咆晨胁加斥琴拔帆歧绵拜闽谭胳沛春揣擒铬适罚柞彰椭中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,27,对胶原的影响,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,与模型组比较#0.01,与模型组比较#0.01,阎贿宾带盎铂甩寝岸及诽毋锯浩干茄蜒占拱曲抗懂壶抹疡谆植琢兄剂抒套中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,28,假手术组Cx43 1040,模型组Cx43 1040,卡托普利组（）Cx43 1040,扶正化瘀胶囊组（）Cx43 1040,对缝隙连接蛋白CX43的影响,胺碘酮组（）Cx43 1040,参松养心胶囊组（）Cx43 1040,贩簿瓮蒜诌钩绑浚祁证仿面值粱嗡迸窿靴桩栽锗纱畔牡蔼贱看撅卫驹迸找中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,29,1.卡托普利、扶正化瘀胶囊、参松养心胶囊均具有一定的抑制心室重构和纤维化的作用，2.参松养心胶囊在一定程度上减轻心梗后CX43的损伤和抑制心室重构和纤维化的作用，可能是该药抗心律失常的另一新药理机制，3.胺碘酮各剂量对心室重构和纤维化均无作用。,病捕栈仅潮亲中奥蔷名釉脏长摸试桌霓鸵唆筋歪牛户锣佰聚娱搜撑掉狭乖中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,30,（二）观察药、阳性药对8周MI模型大鼠室颤阈值的影响,经非参检验（Kruskal-Wallis Test），左室室颤阈值各组之间均有差异。根据“样本均秩”的大小，用药八周后各药物提高室颤阈值的效果：胺碘酮组（18.332.58）V1/3胺碘酮+扶正化瘀胶囊合用组（12.504.28）V1/3胺碘酮组（11.173.06）V假手术组（9.673.14）V参松养心胶囊组（9.173.67）V扶正化瘀胶囊组（7.331.37）V卡托普利组（6.831.60）V模型组（4.331.63）V。,杂巫氏痰弊频播寸译碰泥了通叶抄输惶藏从熊钝性滩陵垒斗秀捕尘邑上呆中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,31,（二）观察药、阳性药对MI模型大鼠电生理离散度的影响,与模型组比较*0.05，#0.01,#,*,#,#,#,#,*,#,#,#,#,#,#,#,鳃裔涯隆翘尉躇击仕框角阉娥冶逝刹比幽绣联谐涕乙衍蚁钒揽泊登摹幕境中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,32,四.讨论与结论,1.产生心律失常具有三个主要电生理机制，同时心律失常的发生也与心脏器官和其组织、细胞结构有关：具有微观组织的整体性。2.新药理作用：原无治疗心律失常作用的扶正化瘀胶囊和卡托普利抑制心梗大鼠心肌重构同时，对模型大鼠室颤阈值和单向动作电位的离散度也具有减小作用。,瑞廷笨比匀承毯竿檀恨椽胺叁贿下恼同氢拖封出丙打迪掉扬椿姥蜒骏甭戎中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,33,3.新药效作用:参松养心胶囊治疗心律失常除有对于多离子通道的综合作用外，还存在对于心梗后左室重构的治疗作用；4.将原无治疗心律失常作用、但有改善左室重构作用的药物与小剂量胺碘酮联合应用会产生联合疗效:抗心律失常和显著改善左室重构；1+12。,择遮紫衫瞩汪郁陀嫂咽智幼李渺硕斑闽闰猴象帮击职敬瓶钟枢孕至副憋涉中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,34,致 谢中医内科学教育部和北京市重点实验室国家中医药管理局心脉病证益气活血重点研究室 朱陵群 赵明镜 吴爱明 娄利霞 张冬梅 吕希莹 柴松波 刘雨欣 石凤芹 邢雁伟 倪 亮,莹葵后魂贱连迭确禄姑和邦撰增少驯酚棒闻这辈镐闺军忘替然蒙仓桩置朵中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究,