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病例对照研究Case-Control Study,临床流行病与循证医学教研室,第四章 临床医学研究常用设计方案第五节：,2,回顾性研究（retrospective study）分析流行病学两种方法之一 现代流行病学方法学的重要进展 近年来，临床研究中应用得越来越广泛 特别是病因学研究的得心应手的方法 主要特色：（与前瞻性队列研究相比较）需要样本量少；省钱、省时、省人力、省物力；出结果快；可充分利用临床资料，利于在医院内实施；应用范围广泛，可包括临床各个方面,3,1.定义和设计模式（1）定义 以现在确诊患有某特定疾病的病人（特征）作为病例（组），以不患有该病的（无特征）但具有可比性的个体为对照（组），通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的 危险因素的暴露史，测量并比较病例（组）与 对照（组）研究因素的暴露比例，经统计学 检验，若两组有差异，可认为暴露因素与疾病 之间有统计学关联。,一、病例对照研究的基本原理,4,病例组：患有所研究疾病或有特征的人群。对照组：未患有研究疾病或无特征的人群。暴露因素：曾接触（应用）过的某种（些）因素，如：环境、遗传、生理上、心理精神、临床各种特征和干预措施等。,（2）研究模式,5,患 该 病无特征者,患 某 病有特征者（活、死、并发症等）,临床曾用某(些)药物(措施)及程度,比较 两组有无 应用差异,无差异,措施应用与疾病特征,有关联,无关联,差 异,询问查阅病案,现在（果）,过去（因）,1）临床研究模式,6,2）病因研究模式,对照组,病例组,过去暴露于某(些)因素状况及程度,比较 两组各因素暴露比例,无差异,危险因素与疾病,有关联,无关联,差异,询问实验室检查收集病史,现在（果）,过去（因）,7,例:利多卡因 治疗心肌梗塞疗效的研究 心肌梗塞的病死率为10左右，要从干预因素研究该病的预后既费时又费力。Horwitz和Feinstein（1981）采用病例对照研究评价了利多卡因治疗心肌梗塞的疗效。研究对象 选择35例死于室性心律不齐的急性心肌梗塞病例为“病例组”。选择136例急性心肌梗塞后存活病例为“对照组”。“对照组”病人的一般情况和预后特征与“病例组”病人相比较具有可比性。,8,研究因素及资料收集 从病历中收集这些病人有关利多卡因使用情况及其他影响心脏病死亡因素的资料。比较两组使用利多卡因的率（暴露率）。,结果，见下表：表4-13 利多卡因心肌梗塞死亡关系的研究 利多卡因 病例（死亡）对照（存活）使用过 5 48 未用过 30 88 合 计 35 136,病例组（死亡组）使用利多卡因者占14.3%（5/35）；对照组（存活组）使用利多卡因者占35.3%（48/136）。2=5.7，P0.05（P=0.02），OR=0.31（0.210.46）。结果显示：利多卡因可减少心肌梗塞后因室性心律不齐所致的 死亡，即利多卡因对心肌梗塞患者有保护作用。,9,例：口服华法林抗凝剂治疗中出血并发症 危险因素的病例对照研究 研究对象 选取连续住院及门诊病人口服华法林抗凝剂治疗中发生出血者55例为病例组。以口服华法林未发生出血的住院及门诊连续病例110例为对照组。研究因素 对可能与华法林出血有关的因素进行调查。结果 INR：OR=1.8（95%CI 1.4 2.4）有房颤史：OR=15.1（95%CI 2.977.7）心脏瓣膜换瓣术后：OR=4.1（95%CI 1.511.0）结论 上述三个因素可能与出血有关。,10,例：脑卒中与饮酒关系的研究例：高血压患者服用降压药预防脑卒中效果研究例：脑梗塞出院后用药与复发关系的研究例：果蔬摄入与乳腺癌复发关系的研究,2.特点（1）属于观察性研究，无干预。（2）设立对照组。（3）由果 因。（4）不能明确证明疾病暴露的因果关系 只能判断是否有关联。,11,3.病例对照研究的类型 病例对照研究可以按研究形式和研究目的进行不同划分。（1）按研究形式分类 1）成组研究，又称非配比研究 2）配比研究：1:11:4（2）按研究目的分类 1）探索性研究 2）验证性研究,12,1）探索性研究 没有明显的假设，通过分析广泛收集的 危险因素，从而发现与疾病发生可能有关的 一种或几种因素。如：探索影响肝癌死亡原因，要从UI CC 分期、治疗方式、肿瘤大小、肿瘤数目、有否 肝硬化、肝脏功能情况、有否远隔转移、血管 癌栓、卫星结节、肝癌的结节数、手术切缘、是否根治性切除、有否复发、复发后治疗方式、年龄等多方面探讨。,13,2）验证性研究 根据已有研究结果的提示进一步检验一个或几个病因假说。如：心肌梗塞预后与住院期间应用利多卡因关系的研究即属于验证性研究。,14,4.用途（1）评价干预措施的效果 如：某种药物应用与否及不同的应用剂量 对疾病结局的影响。（2）研究药物不良反应，通过病例组和对照组对某种可能存在不良 反应药物暴露率的比较，判断该药是否 存在不良反应。,15,（3）用于疾病预后评价 究导致疾病生存率或其它结局不同的因素。（4）探索疾病的可疑危险因素 为进一步研究提供线索。（5）验证病因假说 在描述研究的基础之上，进一步验证某个 或某几个病因假说。,16,二、病例对照研究设计的主要内容 1.提出研究假说 根据研究疾病的特点和已知的相关因素，广泛查阅文献后，提出假设。如：龙胆泻肝丸含有一定量关木通，长期服用 者出现肾损伤，从而提出长期服用龙胆泻肝丸可能 导致慢性肾损伤的假说等。除要考虑科学性和实用性外，还要考虑 病例及资料可获得性及时间、经费等条件。,17,2.研究对象的选择（1）病例的选择和来源 1）判断病例的标准：对疾病的规定标准 尽量应用国际、国内统一标准 自订标准要谨慎 纳入和排除标准 特征规定：年龄、性别、民族等。目的：控制非研究因素。病例的保证标准：何级医院；何级诊断（病理、X光等）,18,2）获得符合标准的病例 病例来源于医院,出院记录,某医院或某些医院,诊断准确，易配合 信息较可靠但代表性差适合临床医生,住院病例,门诊病例,19,发病时间更接近可疑因素的暴露时间回忆较准确 信息可靠,注意！,新发病例：最好,现患病例：一般,环境条件变化大（迁移）不能代表死亡病例（可改变生活方式治疗方式、心理状态等）难找暴露的时间因素,死亡病例：不好,他人替代，信息不可靠,20,代表性差（漏）信息不可靠,疾病监测 代表性好 最好 但不易得普查资料 常用于病因研究,某个社区全部病例,若在临床探讨影响某种疾病死亡、存活的因素时可采用死亡病例。大部分信息已在病案中记载。,病例来源于社区或其他人群,其它死亡登记报告等,21,（2）对照的选择和来源 重要、困难、复杂，研究成败的关键。1）理想 与产生病例的人群来源一致 代表为患该病（特征）的随机样本 判断确实无病 2）原则 选自产生病例的目标人群 可比原则：收集、测量暴露的方式、方法齐同 控制混杂原则：配比、限制,22,3）对照的实用来源 从病例产生的同一科室、门诊与病例诊断 相同者中选择，适于临床医生探讨药物疗效、药物不良反应及预后研究。“病例”具有某特征者“对照”不具有此特征者。同一或多所医院诊断的非同一系统其它病人。邻居，同一居委的非病例。常为配对方法 社区人口的非病例或健康的抽样。最具代表性。病例的配偶、同胞、亲属、同事等。+更切实际（最好）多适合病因研究,23,各种不同来源的对照要解决的问题不同，各有其局限性。如：邻居对照 社会、经济因素的混淆作用 兄弟姊妹 早期环境和遗传因素 配偶 成年期环境,24,4）对对照组的规定 首要条件：临床研究时应与病例组患有同种 疾病但不具有所要研究的临床特征者；病因 研究时应为未患所研究疾病者。病例和对照的诊断手段一致：如：确定消化性 溃疡依靠病史、钡餐检查和或内窥镜检查，确定对照仅凭无典型疼痛史则可能在对照组中 混入无疼痛的溃疡患者。在某些非研究特征方面应尽可能与病例组可比 如：性别、年龄、居住地等。病因研究时，若选择患其它疾病的病人作对照，尽量选择多种疾病的病人组成对照组。,25,对照没有患与研究因子和研究疾病有关的疾病 如：研究肺癌的病因时，不能选择肺气肿、支气管炎、哮喘等患者作对照，以减少或避免 混杂偏倚。又如：研究阿斯匹林与心肌梗塞的关系时，若对照组中包括因慢性关节炎而住院的患者，这些患者比一般人群使用阿斯匹林的机会多，结果可能低估阿斯匹林的作用。若对照中包括慢性消化性溃疡的住院患者，这类患者使用阿斯匹林较少，结果可能会高估 阿斯匹林的作用。,26,对照提供信息与病例要可比 如：研究反应停与畸型的关系 孩子畸型母亲 努力回忆 正常孩子母亲 不努力回忆,尽可能选患病时间短的病人作对照 以保证过去暴露的准确性和稳定性。,回忆偏倚,27,（3）病例与对照的组合形式 1）病例对照不匹配 对照病例 探索性研究，易实行。如：胰岛素抵抗与冠心病关系的病例对照研究，病例组：某院心血管科连续收住院的冠心病患者84人 对照组：经1980年内科学术会议心血管专业组制定的 诊断标准排除冠心病者 163 例，其中，医院 对照87例，健康体检对照76例。2）病例对照匹配 某些因素、特征对照与病例组相同，如：年龄等。目的：控制混杂因素，提高统计效率（efficiency）。,28,个体匹配（individual matching）以病例、对照个体为单位 匹配。1:1 称配对（pair matching），常用；1:2 以上称匹配或配比，一般不超过1:4。如：幽门螺旋杆菌感染与胃癌发生的关系探讨 采用了配对病例对照研究方法。上海复旦大学中山医院自1994.1.1995.12.共 胃镜检查11000 例病人，经胃镜确诊为胃癌 136 例。以同性别，年龄相差5 岁范围内，相同或相近检查 日期的胃炎病人作为对照与病例配成对子，对研究 对象有无幽门螺旋杆菌感染进行检查。,29,如：西安市胆石症病因的病例对照研究病例：某院普外科连续住院手术治疗的胆石症病人。对照：该医院多科室非胆道疾病的其他病人，以及 患者的无胆道疾患的亲戚或同事。采用1:1配比法配比因素：性别、年龄、民族和入院日期 胆石症病因的未知因素较多，但一般认为性别与发病有关，该研究中将性别作为配比因素就无法分析性别与胆石症的关系了。,30,群体匹配 成组匹配（Category matching）或 频数匹配（frequency matching）即选对照组时，要求匹配因素所占的比例应与 病例组一致，如：性别、年龄的构成一致等。匹配的代价 增加寻找对照的难度；匹配变量不能分析它与疾病及其它变量间的 交互作用。一般除性别、年龄外，对其他因素是否列入 匹配须持慎重态度。防止匹配过度（over-matching）。,31,3.样本含量的确定 样本含量大小取决于：（1）研究因素在对照人群中的估计暴露率P0（2）该因素导致的RR 或 OR（3）水平（假阳性率）（4）把握度1（假阴性率）样本量可以通过查表或计算的方法获得。,32,4.暴露因素的确定及收集 除了所研究的因素外，还应包括其它可疑因素 以及可能的混杂因素等。（1）明确调查因素数量 暴露因素并非愈多愈好，要根据研究目的精心 考虑，仔细选择。如：研究吸烟与肺癌之间联系，吸烟是研究的 暴露因素，因此，应围绕吸烟问题深入调查，除了 询问病例和对照是否吸烟外，还要调查每日吸烟量、吸烟深度、吸烟种类、戒烟时间等。与研究目的无关的因素勿随意加入调查。,33,（2）研究因素的暴露要明确规定 尽可能采取国际或国内统一的标准。如：吸烟指每天吸一支以上超过一年者。又如：研究阿司匹林是否减少脑梗塞的发生时，应明确定义什么是“应用阿司匹林”。（3）对暴露因素进行定量或分级 可探讨暴露因素与疾病之间的剂量反应关系。如：探讨某药是否与该病出现某种特征有关，除分析是否应用药物外，还要将药物的应用分几个 剂量组，然后，比较不同剂量水平与特征间的关系。,34,三、数据资料的整理分析 1.资料的整理（1）原始资料的再核查 核查、纠正、程度、归档。（2）资料的分组 归纳、编辑、输机。系统化、条理化（无计算机手工计算、填表）。,35,2.数据的分析（1）描述性的统计 1）一般特征描述 计算出各种特征的构成和比重，只能 说明本研究人群，不能外推。2）均衡性检验 考核可比性，即除研究因素外各特征 是否相似、相同。,36,（2）推断性统计 暴露与疾病的统计学关联进行2 检验；关联强度大小计算OR及其95%CI。1）成组22资料分析步骤 将研究资料整理成基本分析表格,（a/m1）（b/m0）？,暴露或特征 病例 对照 计 有 a b n1 无 c d n0 计 m1 m0 n,表4-14 病例对照研究资料整理表,37,暴露与研究疾病之间联系的显著性检验 设H0：暴露与研究疾病之间无联系。即OR1。H1：暴露与研究疾病之间有联系。即OR1。显著性水平=0.05。,1,38,计算暴露与疾病的关联强度 相对危险度（Relative risk，RR）表示暴露人群发病率与非暴露人群发病率之比，即(a/n1)/(c/n0)，只能在队列研究中求得。病例对照研究中用OR代替。比值比或优势比（Odds Ratio,OR）OR=(a/m1)/(c/m1)/(b/m0)/(d/m0)=(a/c)/(b/d)=ad/bc OR=ad/bc,39,比值比（OR）的意义：暴露组发病或死亡的机会是非暴露组发病或死亡机会的倍数。RR1 暴露疾病无关联；RR1 疾病的危险度，正关联，危险因素；RR1 疾病的危险度，负关联，保护因素。需要结合临床实际解释OR值的意义。,40,41,2）非配比病例对照研究资料的分析 非配比病例对照研究资料是比较两组暴露率的差异，步骤包括画出分析表格、计算OR值、进行显著性检验、计算OR值的可信区间。,42,表4-15 脂质代谢异常与冠心病关系的研究,例：脂质代谢异常与冠心病（CHD）关系的 病例对照研究。选择了84名CHD患者为病例组，对照组 包括医院对照87例，健康体检对照76例。调查结果如下：,247,163,84,合 计,173,130,43,低密度脂蛋白正常,74,33,41,低密度脂蛋白增高,合计,对照组,病例组,暴露情况,43,脂质代谢异常与冠心病之间联系的显著性检验 设H0：脂质代谢异常与冠心病之间无联系。即OR1。H1：脂质代谢异常与冠心病之间有联系。即OR1。显著性水平=0.05。,因1 P值小于0.01，拒绝H0，说明脂质代谢异常与冠心病之间有高度显著的统计学联系。,(ad-bc)2n m1m0n0n1,(41130-3343)247 20.21 8416374173,44,OR可信区间 Miettinen法：ORL，ORU=OR(11.96/)=3.76(11.96/20.21)=2.026.99,比值比（OR）说明低密度脂蛋白增高者发生冠心病危险为低密度脂蛋白正常者的3.76倍。,结论：P0.01，OR值1，且其可信区间下限大于1，据此，提示低密度脂蛋白可能与冠心病之间存在因果关系。,OR=ad/bc=(41130)(3343)=3.76,2,45,表4-16 病例组对照组分级资料整理表 暴露分级 0 1 2 3 4 计病例 a0(c)a1 a2 a3 a4 m1对照 b0(d)b1 b2 b3 b4 m0计 n0 n1 n2 n 3 n4 t,3）暴露分级资料的分析 反应疾病与暴露的剂量反应关系。能检验因素作用效果趋势的一致性，增加判断因果关系依据。资料列联表：2K 表,46,表4-17 男性每日吸烟支数与肺癌之间关系 每日吸烟支数 0 1 5 15病例 2 33 250 364 649 对照 27 55 293 274 649 合计 29 88 543 638 1298 OR 1.0 8.10 11.52 17.93(Doll and Hill,1965),合 计,47,2检验 2=（O-T）2/T;2=N(A2/nRnC)1=43.15=3 P0.001 计算各级OR值 以不暴露或低暴露组水平为对照组。0 支为参考值。OR=(a1d)/(b1c)=(3327)/(552)=8.10(1)=(25027)/(2932)=11.52(5)=(36427)/(2742)=17.93(15),48,2检验 2=(b-c)2/(b+c)强调不一致对子数的比较。计算OR值 OR=c/b 计算OR可信区间 Miettinen 公式,4）1:1配比资料的分析 四格表 表4-18 匹配资料四格表 病例 暴露 非暴露 暴 露 a b a+b 非暴露 c d c+d 合 计 a+c b+d n,病例 对照=,对 照,合 计,表内为对子数,49,表4-19 Aspirin对脑梗塞复发影响的病例对照研究,用 药 20 114 134未用药 26 19 45对子数合计 46 133 179,未用药,用药,对子数合计,脑梗塞复发,脑梗塞未复发,实例 用1:1配病例对照研究方法探讨口服Aspirin对脑梗塞复发的影响。将医院一年中治愈出院又复发的脑梗塞患者作为“病例”，以同期出院但未复发的脑梗塞患者作为“对照”，调查出院后应用Aspirin的情况。共 179对病例与对照，其结果见下表：,50,OR的估计 1:1配比的病例对照研究中，比值比为病例有暴露史，而对照无暴露史的对子数与对照有暴露史而病例无暴露史的对子数之比，即：OR=c/b。本例：OR=26/114=0.23 说明：口服Aspirin与脑梗塞复发之间的联系强度为 0.23，可能为保护因素，即，口服Aspirin可能减少脑梗塞复发。,51,口服Aspirin与脑梗塞复发之间联系的显著性检验 H0：口服Aspirin与脑梗塞复发之间无联系。即OR=1。H1：口服Aspirin与脑梗塞复发之间有联系。即OR1。用下列公式计算：,结果表明：口服Aspirin与脑梗塞复发之间有 高度显著的联系。,2=(b-c)2/(b+c)=(114-26)2/(114+26)=55.3=1，P0.01,52,OR值的95%可信区间的计算:ORL,ORU=OR(11.96/)=0.23(11.96/55.3)ORL=0.15 ORU=0.34,结果说明，本例总体比值比有95%的可能在0.150.34之间，提示Aspirin可能为保护作用。,在1:1配比的病例对照研究中，当(bc)40时，用连续性校正公式检验暴露因素与疾病之间的联系。公式为：,2=(|b-c|-1)2/(b+c),53,5）不匹配的分层资料分析 设计阶段 限制、匹配 分析阶段 分层、标准化、多元分析 某特征人群，不同层次的因素与疾病的 关联的分析。目的：排除混杂因素的干扰。1）分层资料的整理 例：口服避孕药与心梗关系的研究 年龄与口服避孕药有关也与心梗有关，年龄 可能是个混杂因素，需按年龄分层。,54,208,183,25,123,85,38,合计,102,95,7,76,59,17,对照,106,88,18,47,26,21,病例,合计,未服OC,服OC,合计,未服OC,服OC,40岁,40岁,OR1=2.8 OR2=2.78,表4-20 口服避孕药的年龄分层,病例组153例，口服OC39例，未口服114例。对照组178例，口服OC24例，未口服154例。2=7.7OR=(39154)/(24114)=2.2(1.253.85),55,表4-22 口服避孕药的年龄分层,表4-21 心梗的年龄分层,95,59,control,88,26,MI,40岁,40岁,95,59,未服OC,7,17,服OC,40岁,40岁,OR=0.48 2=7.27,OR=3.91 2=8.89,用Mantel-Haenszel公式计算:2=11.79=3 P0.01ORMH=2.97OR的95%CI=1.555.01,56,Mantel-Haenszel公式:ORMH=(aidi/ti)/(bici/ti)2 MH=(ai-E(ai)2/V(ai)E(ai)=m1in1i/ti V(ai)=m1im0in1in0i/ti2(ti-1,57,四、偏倚（Bias）及其控制 1.常见三大类偏倚（1）选择性偏倚（selection bias）选择研究对象方法不当 结果偏离真实。选入者、未选入者 特征的系统差异，常 产生于研究设计阶段。,58,1）住院率偏倚（又称 Berkson Bias）若某因素与某病不存在联系，从医院选择病例和对照时，因不同病具有某因素的人住院率不同，导致该因素与该病形成联系，同样可能掩盖存在的联系。评价从医院选择病例和对照的病例对照研究是否存在 Berkson偏倚，考虑：研究的暴露因素的暴露是否是住院的直接原因；病例和对照人群是否是互相排斥的。,59,2）现患病例-新病例偏倚prevalence-incidence bias（又称存活病例偏倚，奈曼偏倚Neyman bias）对象：现患病例（实际为该病幸存者）死亡找不到 轻病例不典型难发现 队列研究中可发现各类型病例 又：幸存者改变生活习惯降低危险 因素水平 夸大或 缩小以前的特征。故：应尽可能用新病例。暴露因素同时与某病预后有关的研究易发生。,60,暴露因素同时与某病预后有关的研究易发生。,易获较多信息,存活时间短的病例,少信息,差异,信息可能只与存活有关与发病病因不一定有关,过高估计了暴露因素作用,选现患病例存活时间长,61,3）选择性转诊偏倚 重病 转诊 病因与一般不同 合并症 单选 偏倚,62,4）检诊机会偏倚 与致病无关的因素引起症状而就诊，发现了 早期病人，被认为是病因。如：雌激素阴道出血子宫颈癌早检。实际：雌激素阴道出血早检者多 发现机会多 雌激素阴道出血 服用雌激素的早期子宫癌患者因阴道出血常去 就诊而被查出子宫内膜癌。用此病例进行Case-Control study可获假的雌激素 与子宫癌的联系。,63,5）无应答偏倚 无应答样本不全特征差异偏倚。（2）信息性偏倚（information bias）又称观察性偏倚，测量性偏倚，指收集资料 阶段由于测量暴露或结局材料的方法缺陷，各组 之间产生了系统误差。1）回忆偏倚 暴露事件久远记忆不清。病例的特殊回忆“暴露”信息重。,64,2）因素颠倒偏倚 某病早期表现不易发现 使将此产生的结果误认为是因。吃药 胰腺癌 腹部不适 再调查 认为是因。改变饮食习惯,3）调查偏倚 调查地点 病例 统一调查表未用 态度调查 条件不等 调查时间 病例、对照不同人 对照 调查或时间间隔,65,（3）混杂性偏倚（Confounding bias）在研究暴露与疾病因果关系时，有许多其它 危险因子所产生的效应干扰着所研究的危险因子 与其所产生的效应，使两类效应混杂 混杂作用。研究因素 效应 其它因素 效应,特征 1）是疾病的一个危险因素；2）与研究的暴露因素有联系；3）不是暴露、疾病的中间环节。,同一疾病,66,2.偏倚的控制 关键：清楚地预测及估计出偏倚。三阶段控制：设计、实施、分析阶段。（1）设计 随机选对象，多医院、医院加社区，用新病例，非老对象。（2）实施 完善调查表，人员培训，盲法，精良设备。（3）分析 分层、标准化、多因素。,67,五、优势与局限 1.优势（1）特适于罕见病的研究，有时是唯一 可行的方法。（2）对疾病可较快得到危险因素的估计。（3）省财、人、物力、易组织实施。（4）既可检验假设因素，又可探索病因。,68,2.局限（1）不适于人群低危险因素暴露的研究。（2）偏倚较大。（3）暴露与时间的先后关系有时难判断，故不能证实因果联系。,69,六、病例对照研究的衍生类型 医学研究的发展，尤其分子生物学技术 的引入，要求研究方法学有所提高和改进，因而在病例对照研究中衍生了多种改进的、非传统意义的病例对照研究方法，主要包括：巢式病例对照研究（nested case-control study）病例队列研究（case-cohort study）病例病例研究（case-case study）病例交叉研究（case-crossover study）单纯病例研究（case-only study）病例时间对照设计（case-time-control study）,end,70,Thank you!,