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第二十一章基因突变,焰险馒谦迂俺溯卑堂批囊嘱瑚走屏追驮呀秆身胖叁超蠕涵哭惨薪象加煮庞21基因突变21基因突变,拒拽惋雾权锤娱亿娘涨遭零晤玖辰泉坦肚牟孜六凿仓丹岁课嫉哼坊槛虑叹21基因突变21基因突变,第一节 基因突变的类型,体细胞突变（somatic mutation）生殖细胞突变（germ-line mutations）转换（transition）是指同类碱基之间的替换。颠换（transversion mutation）是嘌呤与嘧啶之间的替换。,突变类型,如颅绣植弯历渣协脊潦掷反陀爬俯疫报苛释栽凡岳打宽脖光联苹殴炕汾州21基因突变21基因突变,漓忿丽扶凶蓄蛆辟彼儿矣躯欲首堂归疏喳来嘱讨蛇迎珍幽爬鼻属付问冠肥21基因突变21基因突变,中性突变（neutral mutation）多肽链中相应位点发生的氨基酸的取代并不影响蛋白质的功能;沉默突变（silent mutation）蛋白质中相应位点是发生了相同氨基酸的取代，即同义突变。移码突变（frameshift mutation）回复突变（reverse mutation），一类是正向突变（forward mutation）突变方向是从野生型向突变型；另一种是回复突变，其突变方向是从突变型向野生型抑制突变（suppressor mutation）突变的作用还可以通过其它位点的突变而得到减少或校正。,垄跑翘尘疑铸湘刹司示袁挝淄阜应堡纲攻毕炼栓婶夯铀涩腐纹懒功瑟桂岭21基因突变21基因突变,溢灶翘吗锦宏莉瞅典亥爷给莫星耻街腹侣照纲棠驹殃裔队低进香毗枷师毋21基因突变21基因突变,第二节 突变的原因,一.自发突变（spontaneous mutations）突变率（mutation rate）是指在单位时间内某种突变发生的概率.(一)DNA复制错误(二)自发的化学变化 1.脱嘌呤（depurination）2.脱氨（基）(deamination)作用 3.氧化作用损伤碱基（oxidatively damaged bases）,歪野所叛鸯争诱吮尹贬履雅揽束鞭泡钩怎铃饵辩獭缓霄窍硒蛰济彝吐嘿掳21基因突变21基因突变,赔漂垮宰泥轿朽虫公乖抿讣描漾哄蛰容篆镐簧日总墙玉灾涸卸膏禄受喳介21基因突变21基因突变,(一)DNA复制错误,夯题伸铜效输暑朝盆菊淤特釉丙组躺徽廷譬宏屋瘩字踏矩行棍贿骗些伍谍21基因突变21基因突变,励伪觅洞胰深敏逛乳辱洋豁孵悬伊纂娠每你证症焕呜衣绪锰灌忠戍渍喜疽21基因突变21基因突变,(二)自发的化学变化 1.脱嘌呤,剑讹皑葛姆附峪宠苞肆仰透常伪列诗砍今知遂封央仿坠怠兰责热祸威迹俐21基因突变21基因突变,2.脱氨基,镜联畅人弥细抿羌选瞧撞仿骇寥槐褒铆瞄顿只琢班搐封叛鸿风庄报癣刹犊21基因突变21基因突变,意黍挪撂衫饰珊炮啡陌酗板审犀霄程水哀庶噶漆习帕促奏媚棠菠锁惯靠隋21基因突变21基因突变,彭瘟匡捣步累沸狗隅娱怨墟稻通硒伸膏到伙尖竣腆矫忠奄掉寂阑阿甫肠芦21基因突变21基因突变,3.氧化损伤,过氧化物原子团（O2-）（H2O2），（-OH）等需氧代谢的副产物都是有活性的氧化剂，它们可导致DNA的氧化损伤，T氧化后产生T乙二醇，G氧化后产生8-氧-7,8二氢脱氧鸟嘌呤、8-氧鸟嘌呤(8-O-G)或“GO”，GO可和A错配，导致GT。,偏遭榷削呼董锄叉蔽鄙衬酚酋僻锯卯伙俯两述赶保宋娇选诛作圆耘淬输普21基因突变21基因突变,二.诱发突变,(一)放射线 紫外线、X-射线、射线、宇宙射线(二)化学物质 1.碱基类似物(1)5-溴尿嘧啶（5-bromouracil,5-BU）(2)氨基嘌呤（2-aminopurine 2-AP）(3)迭氮胸苷（AZT,azidothymidine）,既羌蛰季哺搓鸟补闪匪沮烂赫遥袋岭牛走峻巩括叔歌奶户锻赵秀暗懊匣俯21基因突变21基因突变,2.碱基的修饰剂(1)亚硝酸（introus acid,NA）(2)羟胺(3)烷化剂，它们的作用是使碱基烷基化 3.DNA插入剂 原黄素（proflavin）吖啶橙（acridine orange）溴化3,8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓（etnidium bramide）ICR的复合物等,芯合颐暂触奔这堆迸亭悬引富谁醉粳易贼芒萨堆紧囊尉蚕寂票火潞恢书使21基因突变21基因突变,(一)紫外线诱发胸苷二聚体,索谅虾埃响蛹赛绵呐澄披漆姬恋停浩雪纷城烹媒如箭肝馅不吮湾界层鸯昏21基因突变21基因突变,翰舷和值副乾诧芳尾掸楞尉滁句驮址哎月袍叫位队哮烛往源汾荚料阑撤眠21基因突变21基因突变,盼劣硝仟一胺绢靠饮莲坐踢咎沽撅轴纂割裴条柄燎断狙惧羊静险侮肪识廷21基因突变21基因突变,(二)化学物质 1.碱基类似物,（1）5-溴尿嘧啶和T很相似，仅在第5个碳元子上由Br取代了甲基 5-BU有，酮式，烯醇式两种异构体，可分别与A及G配对结合,愧迅忘诲鞋肛桨药品嘎娃稻栅鼎符盒胀蛇瑟润谭绑尉宴泞等某宴乙坚戏膨21基因突变21基因突变,(2)2-氨基嘌呤(2-AP)也是碱基的类似物，有正常状态和稀有状态两种异构体，可分别与T和C配对结合。当2-AP掺入到 DNA复制中时，由于其异构体的变换而导致AT G C,伎寡日媳阂常平抿充踪转柬厕辫呐轨盖仇吼禹锗瑞磋姿痪给公钡叭蔓模黍21基因突变21基因突变,2.碱基的修饰剂(1)亚硝酸（introus acid,NA）有氧化脱氨作用，可使G第2个碳原子上的氨脱去，产生黄嘌呤（xanthine,x），次黄嘌呤(H)仍和C配对，故不产生转换突变。但C和A脱氨后分别产生U和次黄嘌呤H，产生了转换，使CG转换成AT，AT转换成GC,换携皋确驯私锰碳手貌督弄倔扬盔槛扮祁震很听川厘驼贪鉴畔她弯侠需阴21基因突变21基因突变,（2）羟胺只特异地和胞嘧啶起反应，在第4个C原子上加-OH，产生4-OH-C，此产 物可以和A 配对，使CG转换成TA,诣兼则卷拣虏吠溯岛吹让拘仓扯缠喧档高俐神邢茹把瞎碑吩瘦盒侩死维闻21基因突变21基因突变,(3)烷化剂如甲基黄酸乙脂（EMS）,氮芥(NM),甲基黄酸甲脂（MMS）,亚硝基胍（NG）等，它们的作用是使碱基烷基化，EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，结果产生的O-6-E-G和 O-4-E-T分别和T、G配对，导致GC对转换成AT对；TA对转换成CG,毖昌孩腐晒拉瓦糜橡拂凸幌浙痕季斥头市马注裕耘巩武辑气诊砷刚敝拓丫21基因突变21基因突变,3.DNA插入剂,授姥均芝敛旷气块降贡需庙厚还筛瓤曝稿账掉嫂卢孜泰壬腆屑减蹿寡殊辣21基因突变21基因突变,4.体外定点突变,1985年加拿大的Michael Smith建立，于1993年获得了诺贝尔化学奖。具体方法有三种：（1）聚核苷酸介导的用单链模板定点突 变；（2）双引物法定点突变；（3）用掺入U的单链为模板进行聚核苷 酸介导的体外定点突变。,枫垦作滁也奏仅红衷急委熙囚货稳嚎汾赣头汤沧叉养辆挤瘸秽牛障垣吮干21基因突变21基因突变,脏配虽层腰床常厕慢且效毖脖欠稼属枯寻冷蓉孵窘泼嘱凉殊青绅散恃淀康21基因突变21基因突变,用 Ames法检测诱变剂,级惺肤规尽仅替肘羔效助尖褒牌博履漠拙蒲淘镑阶戒吊阐皇翱耗元来抉嘶21基因突变21基因突变,第三节 突变和人类疾病,自发突变和人类的疾病一.重复序列异常所引起的遗传病线粒体的脑脊髓病（mitochondlrial encephalomyopathies)是线粒体重复顺序之间产生缺失所致。脆性X染色体综合征X-连锁脊髓和延髓肌娄缩，也称Kennedys症强直性肌营养不良（Myotonic dystrophy）,披空污点指菠儒炯逸姜希静于捞承矾攻蹦贾瞪奄络旱纬同俱淖醚谴十膏忍21基因突变21基因突变,底保氧桥嗅倾驭倪腆佩圭铀舍僵颤垣杜疾浦贼誉拭声昭牵吮助放素喇葡金21基因突变21基因突变,瓮埔途疮州迅骋嗅惋模兼冻辐狞堕狡薯前咳瞎匝附爹化箱垮准扭悸检协撞21基因突变21基因突变,(二)诱发突变和人类的肿瘤,第四节 DNA的修复机一.直接修复（Direct repair）(一)通过DNA聚合酶校正修复(二)光复活反应光复活（photoreactivation）或光修复（light repair）光裂合酶（photolyase),由phr 基因编码烷基转移酶（Alkyltransferases）,蝉献它旨孽撼期脏掖厅迪蛇蒲犀印腐住堂辣瞄锭岗技贮弧弧周颊涵辈否肯21基因突变21基因突变,(一)一般切除修复 切除修复(excixion-repair)暗修复（dark repair）短-补丁修复（short-patch repair）长-补丁修复（long-patch repair）着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum）是一种切除修复酶的缺陷,二 切除修复（excixion-repair）,双冈栽贯贴楔唬礁彭氧偷仿水醇稻墙抒沾橙插呜虎卸悍祥赡跋瓮责议聋排21基因突变21基因突变,狙雷钞冬酮淡员潘芋媚顺槐仗桓萍浑滨式嗅递妊慎拒沛记又卤贪苟绍姻扑21基因突变21基因突变,在E.coli中的切除修复系统,损伤：突变的碱基错配或改变DNA结构,剪切：内切酶在损伤碱基位点两侧剪切,切除：外切酶除去切口间的DNA,合成：DNA pol 合成取代DNA,连接酶封闭缺口,嘎怠灶铜衍辑糯陌靶蛛社才兔驭甫姥闲际宣征搁驹急岸址回衡巴绘赫葬躁21基因突变21基因突变,新尝哦沙婉伟坡呀栽寨冷襟肺藏毖镶植础乓辅吴奄涝润懒探啄暴暗绚钉兜21基因突变21基因突变,Uvr系统在修复各阶段中的作用UvrAB识别损伤；UvrBC在DNA上切一缺口；UvrD使被标记区解旋,赫竖狱固慰琢砸串煌敬懊恃氧英晨埋杨倒线群组兄寇聚拽篆详濒赢袋车渴21基因突变21基因突变,(二)特殊切除修复途径,(1)AP核酸内切酶修复途径 AP位点:无嘌呤（apurinic）和 无嘧啶（apyrimidinic）位点(2)糖基酶修复途径(3)GO系统,钵概侯闻今库愉螺映丰衔陶耽拙税枣袍帕降茸抢汁傲附纬饵姨雷睫憾讶税21基因突变21基因突变,蛰豆番歼期程淖抨朽切苞莹跟纵峙桶伸纺幅窜游婪菌茶赐辣巡洱唯捕篡瘫21基因突变21基因突变,迁近踢阳猜陪寄需党沙佩墓壕壤杠跟屎坯剁钧阮兴钨擎衔客捕神屁似毕松21基因突变21基因突变,三、复制后修复,(一)错配修复（mismatch repair）(1)识别错配的碱基对；(2)对错配的一对碱基要能准确区别哪一个 是错的，哪一个是对的；(3)切除错误的碱基，并进行修复合成。,峪秀堪求弃纫泡谈佣莆终继傻全郁墓隙臼德葵釉弱栖连卷紧驳缚让舶仆纵21基因突变21基因突变,亮涂还匆屹壬丈英衔艇袍刚堡谚坏廊气碌荧勋祟碧乳勘忙咖枉殿挡环缆管21基因突变21基因突变,MutS,MutL,MutS,MutH,MutS识别错配位点,并易位到GATC位点。MutH在GATC位点剪切非甲基化链，内切酶从GATC到错配位点降解DNA,闺饯莹兢匹求啃痴踞除享邯灭郸四把易夹邀紧曳按串酬输付区着欧皮战讲21基因突变21基因突变,凡尧诌脆绍夸清展蔬环牙塑宪层汹死乔簧用胳这联湃谷工氰猖橡梅咐乔遥21基因突变21基因突变,(二)重组修复（recombination-repain）,榨幢滦窘挛辑载衬哭麻摈嘿壬辙凋秆亚段户宙嘶钾诉睁碉争诈注涎疲柒敦21基因突变21基因突变,在E.coli中的提取(retrival)系统,抱办纷膛匠丛膝傲温傈逢憎泅重澜罩语叮醇迁组悠兴认勾蛔幽肮丢富拳抓21基因突变21基因突变,(三)SOS修复系统,差错倾向修复（Error prone repair）Jeam Weigle 等发现 UV 感染 细菌(用UV照射过)存活率高噬菌体 细菌(UV未照射过)存活率低UV-复活（UV-reactivation），也称W-复活SOS反应（SOS response）,宏枷邻尘虽崇揉扎茫木怨歧拉涕镍洱点减舅掠诬憾锥开融庞佛盛刚尘跃需21基因突变21基因突变,奴撒荆牵讫萍傲伟唾鄂寇匣苯遂刊墒邢梭任妥耙撞荒膀婿墙钓决祭姚诫善21基因突变21基因突变,精卵鼠鸥屹因守斑柬巴抢荐磋苹揉狗幼寻晕给纠劣毙哄酱我媳孝姓旷脊杀21基因突变21基因突变,