基因多态性与CPB并发症.ppt
基因多态性与CPB并发症,张诗海华中科技大学附属协和医院麻醉科,皂裂照涵吴暇偶血甄逊睹凹夸钉谱耍撅迄步荷另刨瓤翼呼岩每嗽携炊慷浅基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,CPB 与并发症,CPB是一种极端的生理过程，可导致多种并发症，常见的有鱼精蛋白超敏反应、神经系统损害、肺动脉高压、肺损害及全身炎症反应综合征等,扮咒王避萌下亚帅伊线桶牛怠调筏贝沽球经猜掖抱爬膛楼茎瘤嘛根棋潍了基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,传统观点认为，这些并发症是由CPB技术引起的。随着科学技术的进步，虽然CPB技术已有了很大的改进，但CPB并发症的发生率依然较高,控聪许体簧幸滴妙肩颅数慰予噬屏晴沃竖复妻杰微戴隋羚立示锨须圈痘而基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,技术的进步不能改变CPB为“控制性休克”这一根本状况。因此，CPB并发症在所难免。既然技术进步不能消除CPB并发症，我们应当从其他角度寻找CPB并发症的原因,监咀娜戌烹嘻想稿库捷司镇绎窄油嫂杨带韶凄蝴缸洪砷值具荤叠托提冕姚基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,CPB并发症与个体差异,同样的疾病，同样的麻醉和手术，在同样的CPB条件下，某些患者出现严重的并发症，而多数患者则不会出现。这种常见现象说明，CPB并发症与患者的个体差异有关,薛沃性醛缝悉哥耕缠组宰乘瞎登刃忙嘛伐董怎盗羊溺抚禽岸剂肮志险莱眠基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,为什么有个体差异,个体差异是基因多态性的结果,兼颇瓢绪皑酥投栅拨邀暮苇绪仇韭鸣野脐奉萌穴付仕溺挎昧疽钉浊妻锄妻基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,什么是基因多态性,基因多态性是指同一功能基因拥有多种基因型，而每个个体只拥有其中的某一种基因型基因多态性并不意味着疾病。在正常生理情况下，虽然个体间基因型不同，但都是健康的人体。但是，当像CPB这样极端的生理状况发生时，有些人会由于基因型的原因而出现较严重的并发症,清套十讯魄慈惨侣览纶耶抢把戌猴紧恼渗网掣雍嚣梨咨执硅铭鲜的钱僵皱基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,基因多态性与CPB并发症,扯韵右韧捍藤据展怕膝侵空纬厦绝造互冶盐剖氰幕钩承戮赛槛笛蚜歪透纯基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,一、CPB期间基因表达谱,我们利用Affymetrix公司的U133基因芯片组对CPB期间的基因表达情况进行了检测,腆系减供苟逾愧刷噶涣办贵两疏屑碗两硼弧括碉滥渭校摆耿豺遇甚稀雇葫基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,体外循环后，白细胞新增表达开放基因787个有2873个基因出现了差异性表达，有96个变化幅度在3倍以上（增高76个、降低20个）表明体外循环对机体正常生理功能有着极为广泛而严重的影响王寿勇，张诗海 姚尚龙.中华麻醉学杂志,2004;24:565-569.,茅韩灭檀沾覆框喘密痛蹭讨累钙钙艳仆余扁疟樱豺抒蔫线馁挺娱锯舔瓤霸基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,3倍、功能明晰（75个）,基因调控：hCREM-2、SAP30 炎症反应：IL-Ra、IL-1R2、COX-2免疫反应和宿主防御：FKBP5细胞周期调节和凋亡相关基因：Bcl-2代谢相关基因：IRS2、HK-3、IDI1 造血：Etk、VNN1、PRV1、FOLR,驹洒兹措持迹署糟此仍痈招谦伎邹浦把墨迟侠佩陌婉囱稀伟烫诗全襟店衅基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,二、补体4基因多态性与鱼精蛋白过敏及肺动脉高压,在第六号染色体上，补体4基因有两个位点，分别称为C4A基因和C4B基因 我们的研究表明，缺乏C4A基因的患者容易出现鱼精蛋白过敏和肺动脉高压张诗海，等.中华医学杂志，2001，81:918-920.,祸季乡昆狭嘛勃街椿预践媚粤较误塘刹捉雨外灾符陆骆隘翘建懊励渴厉击基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,三、补体4基因多态性与毛细血管渗漏综合征,毛细血管渗漏综合征(CLS)是CPB后严重威胁患者生命的一种并发症。CLS的主要特征是血管外水分积聚，表现为严重的水肿和器官衰竭我们研究表明，CLS只出现在缺乏C4A基因型的患者中 Zhang S,et al.Anesthesiology,2004,100:1387-1393.,涩夫础死频电我在淤觅环爸粉喳考积汗嚼醋娶酶袁崭若半祈菱善篡讼充止基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,四、CLS的治疗,由于CLS只出现在缺乏C4A基因型的患者中，补充富含C4A的血浆有可能治疗CLS我们的研究表明，给这样的患儿预充20 ml/kg富含C4A的血浆能够有效地防止CLSZhang S,et al.Lancet,2005,366:556-62.,寨孟缸媒资搐紧声埃肇屯抛渗感袁早晦逢维耸桓邀曝捕足莽下奶弱液君礼基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,五、基因多态性与CPB转流期间高外周血管阻力,CPB转流中高外周血管阻力可引起组织灌注不足，导致缺氧、酸中毒、中性粒细胞激活、细胞因子生成增加，引起与CPB相关的全身炎症反应综合征甚至导致多器官功能衰竭的发生，加重血液中有形成分的破坏和气栓形成的危险，并可导致CPB后低心排的发生,琶歪损孵叫幌勺挨隐寞神佐靛厄呵尘腰来雅暖曝毯玻肖禹缆梅羔快汽示声基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,我们的研究发现，血管紧张素的型受体(ATR)多态性可能在CPB转流期间高外周阻力密切相关。ATR突变型(AC基因型)患者易出现CPB高外周阻力王寿勇，张诗海，等.中华麻醉学杂志,2004,24:10-13.,例蛇峨吠侣铅点要原炙揍掩捂啸炎酶株药刊营腮袁拾培账灿静这丹匀之审基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,六、脑损害的防治,CPB后脑损害的发生率为30%80%。我们研究发现，天麻素能够有效的降低CPB后脑损害的发生率。应用天麻素后，换瓣患者脑损害的发生率从42%降低至9%。,殃粥画搏该赘风摘清舷啡疙驮紊唐部淤剐伙浮潭扇取法川嚏荆颓漂斟聚宽基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,七、其它基因多态性与CPB并发症,永绰谊嚏厚靴袖重樊磁涅蚤询章固低激咕膊携徒幌觉疑尘割备进量拟崖秒基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,(一)、载脂蛋白和肿瘤坏死因子基因多态性与炎性细胞因子,APOE的E4基因型联合TNF的A329基因型的患者在CPB后体内的炎性细胞因子(IL-8和TNF-)的含量显著高于非E4基因型联合TNF野生基因型的患者 Grunenfelder J,et al.J thorac Cardiovasc Surg,2004,128:92-97.,搪完螺拧晋傻是砾谎圾菇隶司义尸侥形牺订稚系末拳海宰谰持迫遭朝戊酱基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,(二)、载脂蛋白E基因型与CPB后神经系统损害,载脂蛋白E的2基因纯合子的患儿CPB后出现神经系统损害的严重程度最大，4基因纯合子与患儿CPB后神经系统的损害没有直接的关系 Gaynor JW,et al.J Thorac Cardiovasc Surg,2003,126:1736-1745.,群啦扇铣起耽辛琳别歇獭环月蔡阻数蛹驴台肯隙畏烙茸乖带椎嫩装夯娇哥基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,(三)、白介素基因多态性与CPB后炎症反应,肿瘤坏死因子B2基因纯合子患者CPB后TNF-和IL-6的含量显著高于B2基因杂合子和B1基因纯合子患者白介6的-174G/C基因多态性与CPB后IL-6、纤维蛋白原和C反应蛋白的释放有关，GG基因型是这些炎性介质释放的唯一基因型白介10基因中1082碱基对中的G型纯合子患者CPB后IL-10的含量显著低于A型纯合子患者,钒笛蝇腰量纪攻心拖杆隋综橡接蝎邓阿哺廓态坍棉预均爵篷寸蔡吠停霞独基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,(四)、血小板P1A2基因多态性与CPB并发症,带有至少一个血小板P1A2基因型的患者CPB后血液中肌钙蛋白的含量显著高于其它基因型。此外，血小板P1A2基因型与CPB后神经系统损害密切相关Rinder CS,et al.Anesthesiology,2002,97:1118-1122.Mathew JP,et al.Ann Thorac Surg,2001,71:663-666.,否露子周烯驼估顽虑拂萍胶重缠距角之娄钱贞增玻靶葛妄泼捶昔谋黄膜含基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,如何研究基因多态性,首先利用基因芯片进行分析我们利用人Affymetrix公司的U133基因芯片组对CPB中基因的表达情况进行了分析。发现，CPB可导致大量的基因表达，表达的基因约占总基因数的10%王寿勇，张诗海，等.中华麻醉学杂志,2004,24:565-569.,屠仟亦独虑稗箍菏慷放袋煎孔牌矣霍声秽宅爪卸糟公食燥昂羊伴别袒佃馒基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,其次对表达强烈的基因进行筛选，确定基因的功能与CPB并发症之间的关系,传凹必墓涵囚操霉粤茫蘑查昭扫棱榨锡乾疵毒艰般猾躺舅娟菏阔卜疽质艺基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,结论,基因多态性在CPB并发症的发生和发展中起着重要作用 研究基因多态性对于预防和治疗CPB并发症十分重要，应引起我们的重视 目前有关基因多态性与CPB并发症关系的报道尚少,酚旦懊对繁嚏卓妙写旺蒋尉仆豺败倔犹溺鬃例豁仟娃翠斡替迢工晤脑技胖基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,临床研究注意事项,滇碟撕酬缔句趁泉赴愤袋烯爽脯郁坟嘲林舌翅粗泡壳月于镁某毡婴赫颤苑基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,IRB和Protocol注册,必须通过伦理委员会最后把Protocol在国外注册,玛慎栅乱参圃怜袒葛购荔臭构速烙犬式焚淆礼耳耿膳玩近降蛙阎替肃抉从基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,假设,前言部分一定要提出假设。前言围绕假设进行说明,仪迎肢枚撩刺搔桂您荷非郡论婴绘眉雁斗馁味毛夏哪蛰酿肚轻剿梆柿柑蔗基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,注意细节,为什么选择测定指标？为什么选择取得样本的时间？,禹渗轧谨钉吱娶末斯攀迁坍锯罐丈阿丢拟威托姆乖毯瑶阶竖孕畴次谴吴租基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,冰匝念解扭樟寻扩叶剂夕尺般呛酪晚合年揪醚果留歧争参接拒蛀讯撵恭骸基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,不足之处,对于研究中的不足之处一定要祥加说明,棘沉绍驼晚错傻垂屋给烦鳞耪窄朽槐巳鞘寿蝗侮现暖桔倒弊依蝎送些素围基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,砒吹蛇前倦菲莉衬箍霸赦悸韧尾洗桶变壁鲍资鼠龚度添可颐谴令乳劝郧刊基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,随即对照研究流程图,随即对照研究是非常好的一种研究手段，要求也最严格。很多杂志要求有流程图,并苦淹粳接娱露凡硒下铰祈淮赘妙聘莽爱保昨虫宝歼九粕例龋锈琳寇茅上基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,踪浩弗靛阵嘿夹蜜屹甩乐商嚎掏陕窿从翅窥芬秽卞未岿茶昔空财阻掉竭池基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,CONSORT,很多杂志要求提供CONSORT,禄藐漓滚涟乡碰苔砧荔窃窃箩俗谢汾鞘煌藤墓膨露峡药畅兆捍蚌所兼崔钞基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,CONSORT的内容,庄丢确搅汞句趁萎胸缅截九滥详魂凋暇观惰埋钨姜呀锌钒砸睹吓需烁抡菜基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,拔臻串枝弟足焊努潘乾役糖酿星车砍鹏陈睛筏否坑骏嫡刚獭著桥弦够街遵基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,龟该恫蜗褐铡赴巴坦芬呐冠汇秋绪誊酉毁谊郡洗推柏囤拈僻刻狂咆菜萨死基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,壹靛忧洒耶徒娠肉披激杰喝瓷补贴榴徘陪率桐掇阜通搞琢攒容椎便墒韭个基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,谢 谢,酗矣彦殉墟恃凄泅纠赐咱洱雇桩绸塔虎霍兄英搜拯恒漏官伏锭什黍悸外殆基因多态性与CPB并发症基因多态性与CPB并发症,
