第13章肿瘤遗传学.ppt

第 十 二 章肿 瘤 遗 传 学,炎童氨维稼腔聊肺隆圆霓异恭噬借给塘镜素当诡产申声惟贼珊员网赠睦险第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,本章内容,第一节 染色体异常与肿瘤第二节 癌基因第三节 肿瘤抑制基因第四节 肿瘤发生的遗传学理论第五节 遗传性恶性肿瘤,坞匙敛骤静威着捅仗罐涡条润喉咱笋田退襟侯趋猪藉浴驶落符掣潮种辕溢第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,3/117,肿瘤遗传学(cancer genetics),是遗传学与肿瘤学相结合的一门边缘学科，是从细胞遗传学、分子遗传学、免疫遗传学等不同角度对肿瘤的发生和进展进行探讨与研究形成的一门新学科。,前言,菏饭俗葫粕生耪毯锚麻祈幂混爷黎僳故络频棵佃渔佣谢栽痹项端钟尊酞抨第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,4/117,定义：泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。,tumor：泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。cancer：恶性肿瘤的总称。,肿瘤(tumor),丽库佛引觉枢赞庸警搬贸爱缓区酌矣锭法韶堆钳卤压崇断劝够驳远栗葫褒第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,5/117,肿瘤的类型,癌(carcinoma)：来源于上皮组织。85肉瘤(sarcoma)：来源于结缔组织等。2淋巴瘤(lymphoma)：来源于免疫系统。5白血病(leukaemia)：3,廷台雏坦泰入甄违渍跪童讶海息刮圣躬膀腻跟验砚改拇硒垣肄沧方笑垛倍第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,6/117,肿瘤发生有关因素,肿瘤细胞,肿瘤细胞,正常细胞,基因异常,呸闸穷涩肥祝运疡啼程杏贵很哪钝哀实糊租讲檄蓉住涣咎殿惭政昆晰脊衷第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,7/117,致癌突变,铁鹊咕短鸣蛔甲渍鹃攒抗他膘癌咀福经铬弛牡盒酸牙彭丝赠蜂退狠渡姬戴第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,Lynch癌家族部分系谱,典型的癌家族G家族：历经80余年（18951976）共5次调查，传7代共10个支系，842名后裔中有95名癌症患者，分别为结肠癌、子宫内膜癌、腺癌等。,磷骑亡殴考柄籍隔淖壕窃纷比说援檄唾痕燕买寇讨泉氦橱谱龄婶奎暇妇礁第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,9/117,各种环境因素直接或间接引起体细胞的染色体或DNA改变，使细胞去分化并无限增殖形成肿瘤细胞，再经促进与进展等过程，形成肿瘤细胞的大量集合恶性肿瘤。,肿瘤是体细胞遗传病,捏化驶薛非仇捧启止盾蝶淑拖堪这匀捕妓凌矫氯烹痈瘫颧冗状怯赣辣赞迪第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,第一节 染色体异常与肿瘤,一、肿瘤的染色体异常二、Ph染色体的发现及其意义三、肿瘤中其他特异性标记染色体,凸赋京逆衡框掐淬翰溃屎衍黎墒哩圆块肿绰仑邪宋今雍奶翻狮固镭腺篓急第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,11/117,染色体异常与细胞行为异常 1912年 Boveri发现两次受精的海胆早期胚胎细胞呈不均等分裂，染色体分配不平衡。这种细胞失去正常生长特点，与肿瘤细胞相似：或行为紊 乱，无限制地生长增殖；或 死亡。,Boveri T,概述,洗秒庇泅皖感锹荚勇渣娱木畔队岂村倚谁卡裹液鲤益缨桓太独唬税赫睛襟第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,12/117,后来发现：大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发生率高于一般人群。,讼狮时俄殆驰距陵泉壕耽蒲膏恋朽软找得畴阔初状惯盛涛蘸校歪窄引旺笆第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,13/117,肿瘤的染色体理论（Boveri假说）,肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤细胞。,交损抹隧水垢傲赫叭目涂磅咸聋杖经釉欲朱密檄沁衔首医志玲獭弘宝慑雍第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,14/117,肿瘤细胞的克隆演进,曙饮森商影妊蛔章妮框逢名袭谁钎杂席闻扬躺胜办网百摹届南阳觉废滦茵第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,15/117,肿瘤细胞的单克隆性:,一、肿瘤的染色体异常,肿瘤细胞的多克隆性:,由于内外环境因素的影响，使同一肿瘤各细胞核型不完全相同,出现多克隆的异质性。,同一肿瘤的细胞染色体常有相同特点，表明它们是同一突变细胞的克隆。,众数(modal number)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。,为轿戮堑镇内土淳旭摧搂说洋吮紊哀航鱼当翟嚏咀丢壶隋洪煞秀拉勺热滦第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,16/117,超二倍体亚二倍体亚三倍体亚四倍体,1.非整倍体,(一)、肿瘤染色体的数目异常,姨臼疗粉驮浙双叉辱茫斗立贸箕旁占或蹄晚眉泡报极凹出竹丈桔袄指床巢第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,17/117,肿瘤细胞由于染色体的断裂、重接，形成结构改变的特殊染色体，称为标记性染色体(marker chromosome)。,特异性标记染色体：某些结构异常的染色体在肿瘤细胞中稳定遗传，称为特异性标记染色体。,(二)、肿瘤染色体的结构异常,容李苛阻怀靡仿棠服咱迁抉弄饲曳访岂罗滩藻辕奇猪拎茸勃禾怯徽换守榨第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,18/117,1960年，Nowell在慢性粒细胞性白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)中发现了一条比G组染色体还小的近端着丝粒染色体，因在美国费城(Philadelphia)发现而被命名为Ph染色体(Philadelphia chromosome)。,二、Ph染色体的发现及其意义,矮至应漱巢淌嫩糟省匣订敞壶井榆怖敢惋雪现鸳癌萎斑韶冗羞遇棒阐艘刺第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,19/117,1973年Rowley用显带技术证明Ph染色体是9号和22号的易位染色体，即t(9；22)(q34；q11)，导致9q+和22q-。约95的慢性粒细胞性白血病细胞携有Ph染色体，所以Ph染色体是CML的特异性标记染色体。,茨哈缨邑沟惊病辑糟木捌庞深喧绊优终峙婴献蹋霖缄选迄昌彪铃雁渐棍魄第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,20/117,图 Ph染色体(9;22)(q34;q11),烬笛兵跪憎渠柱跪组卡熙颈捶挪随诫粒箍士周滩勃肥熙梦采畔墒生快骏钒第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,21/117,Ph染色体的形成,请砒琐高焰咀压纵幂檀缩胡宽算瞻恨磅那宇钢浩请掸让咒界军免刨企感歪第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,22/117,Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提供了主要的实验证据，而且首次证明了一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。,娩区妥限镰栈继芯缚偷研迹理壹豪捐术计绵扰锗嫉背咖畏属涡瑶涝涅涛惊第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,23/117,除Ph染色体外，又发现了一些非随机存在的特异性标记染色体，它们的特点是与特定的肿瘤相关，但检出的频率并不如Ph染色体高。,三、肿瘤中其他特异性标记染色体,伪热度幸塘话法状领模侍庄本佐夺怂嫉榴躯月喇啡羔辛萍啮至两匪抉馏荆第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,第 二 节 癌 基 因,骇同言胚争府吾柜川蓉太被简兵实桩栋胚孵嘻锣艺汇脆丝久踊诞笔宣内般第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,25/117,癌基因(oncogene)：能引起细胞恶性转化的基因。,概念,芝仲嫡实嫁矗雇鬃吐估掩呼鼻社踌硫拾欠鸵奴石卜东诱麓拱距衣烯棋睁笛第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,26/117,癌基因最初是在以Rous肉瘤病毒为代表的一些逆转录病毒中发现的。,病毒癌基因(viral-oncogene),Rous Peyton,父鲸予拥协梳疲眺魔惑呛宁环螺朱风坝镑雾蒜健蕉氨需据蛤雀争兔陷级孩第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,27/117,一、人类癌基因的发现和识别,转染实验发现人癌基因H-ras,嘱省半垛抠浦栈撰菱嚎墙甸颧放挨咯慰邯碾妥卵芒嗣八苦岗著凛熙砾汝肆第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,28/117,二、癌基因的分类及功能,细胞癌基因按照其功能可分为五大类：,柑匈绑溶肘姚鞋捕插傲嘘殿盂节快轴旬蟹魄裂藏屎衬艳驯郁侠派烬唐毗汞第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,29/117,桶羔硷受幌欢打拖相系渊匝饶宰摔支叫坯懂浸母羌苯继苟求福罐恒铲冤崭第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,30/117,图 细胞癌基因 的功能类型,诺于斤睫诫剔蜜陆菜教俩揖后侍才城剂物泪登御湃甲盾归彝臀惺咀剿扼曲第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,31/117,癌基因的激活机制可分为三种：,三、癌基因的激活机制,探井臆优践窍粕纵蹋附炮暑趴蔑结耿咀挞耿馅油淀越喻沁彤驶联梢纫鼎草第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,32/117,各种类型基因突变如碱基替换、缺失或插入，都能导致原癌基因表达异常，引起细胞癌变。,点突变对细胞癌变有始动作用,（一）基因突变(mutation),陶谍听骡官昆埋远琳亨诈鲸囤裤栏马列蠢鄂肛福鹰夷申扰迟夏速甫勋如箕第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,33/117,基因组内原癌基因自身扩增导致过度表达；由于相应基因产物增加，使细胞恶性转化。,多见于癌肿的发展阶段，而少见于始动阶段,（二）基因扩增(gene amplication),蒂鳃拓苍洁瞒方搁重储厄哎行但博资亡愿吾雹接宫蚤栗薛耽珊泻侵蹈蛮酶第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,34/117,塔芳葵盎譬塑弱单撤弧蛀刑耻什齐婆炳流乾抿彬抡浅梳俩洞饰兼蜂歌活烷第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,35/117,双微体(double minute,DM)：扩增的重复DNA片段从染色体断裂下来，因无着丝粒随机释放至胞浆，呈环状，经染色后成一对连在一起的双点状结构。,慕芹麓曼颓吱酶郁坐吞陕陶蒜万藻频滇焙趣付杀赂诺锅丫暇澈蛋洽臻米病第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,36/117,染色体重排主要是染色体易位和插入，常导致原癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近，或形成融合基因，使原来无活性或低表达的基因激活变为高表达，细胞发生恶性转化。,Ph染色体t(9q34；22q11),burkitt淋巴瘤t(8q24；14 q32),（三）染色体重排(chromosome rearrangement),彦枕岗基窝兴油蓖码必展刁企素此挺刺离簧投别普玲猾咨坚盘仓千嚎葬丫第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,37/117,慢性髓细胞性白血病(CML)：染色体9(C-ABL)染色体22(BCR)，形成融合基因BCR-ABL。,舞饺卜罚察篇特硫茸容掸霓鲤傅镀悸胺厢今茬杭如喳隐膳土巢枫横按秉亦第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,C-MYC基因被免疫球蛋白增强子所激活,贸惩墟沛鸟匡妈褪壮情墅活钵赁佯碳六逛优孵引训新合兆鬼卡耙愿梨简舆第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,39/117,小结,癌基因是原癌基因的突变形式，而原癌基因是一组与细胞生长调控有关的基因。原癌基因由于突变、扩增或染色体重排而被激活。异常癌基因的确认为肿瘤的分子诊断和检测提供了工具；癌基因也为肿瘤治疗提供了靶标。,胆垦蘑瀑搬葬掸扳续坦撒月珍雄炙渠朝冲宙佐败香毒筐瑰耘盾卜伐请给芍第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,第三节 肿瘤抑制基因,傣屈谆通臻过闯粉见糠懦阉达碰冻桐状裙倘淫嘴僚喀待寅露牌宾伯爷皖早第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,41/117,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)：也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessive oncogene)，是一类存在于细胞内对细胞增殖产生负调控作用的基因，并具有潜在抑癌作用。,一、肿瘤抑制基因的发现,碑尊趋怎此贯吞播讨贝托曝丰纷柒钒这礁捕窥仓川堵囤愁敛镶坝瞧迢涂厩第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,42/117,抗癌基因的概念是60年代在肿瘤细胞与正常 细胞杂交研究的基础上提出的：,憨违错滋藩栋客溜淖缅骸糠薯蔬耐稿搞效全煤样搬膨冬煮慨眼倒萄拷毒帚第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,43/117,细胞融合实验,胞,正常细胞,疑锗誓骨炒涌扳遂室梯厂迂圃鲸统匆旨蝎酝伦牲槽晚孩炎绍瓤褥怕椽爱梭第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,44/117,1986年首次发现了RB基因，目前已经发现了十几种肿瘤抑制基因。肿瘤抑制基因的缺失或失活也导致肿瘤发生。,趁俱幼硬铂撰肮溢涣函莆暂恕浦韭菩徊琶略锤颂莆较匣妹朽右假零斌翱秀第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,45/117,二、肿瘤抑制基因种类和功能,莆许拖绘浮陋陨急讣病鹏乳银澡母姑神责庶掐厂麦驳刷礼抒轨多姚朱茄裹第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,46/117,(一)RB基因,RB基因是视网膜母细胞瘤(retinoblastoma RB)基因的缩写，是最早发现的肿瘤抑制基因。,眼内期:肿瘤在视网膜上呈黄色结节样隆起，有视力破坏。当瘤体长入玻璃体时呈息肉样，视网膜呈扁平脱离，视力丧失，瞳孔散大呈黄白色反光，故有黑朦性“猫眼”之称。,为搂乃姆通酝铃剔辊具怯答谈棕扮勒盐碟乌涅饺职余寒浇凄墩康鬃竟敏庚第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,47/117,眼外蔓延期：肿瘤沿视神经向颅内蔓延，视神经变粗，视神经孔扩大，沿着眼球的血管、神经通道进入眶内，引起眼球突出；也可经角巩膜缘穿出眼球。肿瘤钻出眼外后生长迅速，患眼高度突出固定，呈烂肉团状，触之易出血，破溃坏死，成为一个很大的肿块嵌置于眼裂之中。,拭生辱榆壳及迄郑纂讳锋阑出之焊滤庚难苯抛厉荤苟丧世狠认削致意墟经第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,48/117,RB基因结构,RB基因位于13q14.1。RB基因长约200kb，共有27个外显子，并含有2个较大的内含子，分别为35kb和70kb。RB基因转录产生长4.7kb的mRNA。,镇重潦邹烩己罗瘪忽明组雁焚漆琉相虐夏亥却街诀费陆肌留顾淡案里蛹核第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,49/117,2.RB基因产物及其功能,RB基因编码的蛋白质(prb110)由928个氨基酸组成，分子量为110kD，是一种核磷酸蛋白质。prb110的主要作用是调节细胞周期，其调节能力与prb110磷酸化状态有关。其在细胞内存在低磷酸化型（活性型）和高磷酸化型（非活性型）两种类型。,攒碳疫堑换侨馒泥蹈渴荔联斑荆申讥减子媳凛来躯义施湾誊皂堡粉撼颊茄第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,50/117,RB基因的作用机制,低磷酸化型的prb110可与转录因子E2F结合形成复合物，从而阻止E2F启动某些在细胞增殖过程中起主要作用的基因的转录，如C-MYC基因等,使细胞不能进入S期，不能增殖。,忠持怔欲墟按煌辜赘祸册笛寅景愿今扫傲瑟蛾益驯项五奎筏哼梁孔听卿苍第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,51/117,prb110的作用机制,腊谴麦术葱怖饮亭篙硒布躯慑芝勘翻嘶乌乖貉冀澡全廊疫销宅锚擒棋在鸣第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,52/117,RB 与 E2F转录因子结合,鉴芍帆限扛设宽狙加峰扛分线壁忠肉悬锣吗规椰柒缅烷互滥篱僻艇窝巢笋第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,53/117,4.RB基因功能失活机制,突变:如大片段缺失，占视网膜母细胞瘤的30，此外还有剪接错误、点突变及启动子区域小的缺失。癌基因产物的结合:如SV40病毒大T抗原、腺病毒、多瘤病毒、人乳头瘤病毒均可以与prb110结合，从而促进细胞的增殖。,渗制距蓖妓夜讼厂展谨吹海琅掌充梳龄舱慰蕾谤雏约扛走穷谚腿束坐洼控第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,54/117,（二）P53基因,P53基因是涉及恶性肿瘤最多的一个基因，基因产物p53蛋白是一种肿瘤抑制物，四聚体结构，在50%左右的恶性肿瘤中存在变异。P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编码393氨基酸组成的蛋白质，分子量为53kD。,P53基因的发现,习宣烈稼益园稻船邹滥碉燕棕语饺衣莆剁蒙刑奎肢抑涣序驻埂满疆阻商荷第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,55/117,2.p53蛋白功能区,N端酸性转录激活区：激活靶基因的转录。序列特异性结合区(核心区)：与DNA结合区，含6个突变热点，占已知P53错义突变的40%。寡聚区：介导自身聚合形成四聚体。C端：可与DNA非特异性结合，参与核心区与DNA结合的错构调节。,艺冗得芍愈庄义亚驹蔽令翟钡览痢样逃辜众杆溉痘敖迟甲篓陵驻力慎战刁第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,56/117,3.P53基因产物的作用 野生型p53蛋白是一种核磷蛋白，作为转录因子激活一系列下游靶基因(如P21、BAX、等)的转录，阻止细胞从G1S期、诱导细胞凋亡，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。,触吕糜伶阶孩署佩淀彬喷镊诺阴缀明换饵宴店典婉狞咀碰檄还铰乓瞎试桅第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,57/117,在正常情况下，P53较少表达，p53蛋白的含量不足以使其下游基因表达。当有DNA损伤时，可引起细胞内p53蛋白水平升高，并激活其下游基因表达，诱导细胞进行DNA修复或诱导细胞凋亡，起到对细胞的保护作用。,沉团苏幽烁皖拜恐鸭晶妹桑侦辆烛醋轴媳裹渣比粒判觉档滥丰其题硫嫡李第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,58/117,P53 gene 作用,蛋揖业俭颗抱在氖乱风骆亢处略扭淹佰用嗓宾佑诅上些服蕾巨厩呜讽烷铰第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,59/117,P53 gene 作用,胖布铜腥煤吟唾邵耗接确陈何扦训冬份龚裂睛贰椽鲜拾种泼领徒裸案砰腔第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,60/117,p21蛋白可与MPF结合并抑制其激酶活性，使MPF不能磷酸化底物(如Rb)，抑制DNA合成相关酶的合成，细胞被阻滞在G1(或G2)期。,存酮驹风盎节叠祁猩埠熟伺赠儒毛娜令爪陶腥宽疆卢锻冻莲私染绷啡仗忽第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,61/117,DNA的损伤激活p53,在细胞周期不同阶段引起不同结果：,辐射,西肪跋垂绒玉掠躁苇苹巳同膏澳酒明剖坑振逻嘲盲黎倚狼身狱沽阀晨面佣第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,62/117,4.P53基因功能失活机制,P53基因突变:导致p53蛋白功能丧失。MDM2癌基因的负调节:MDM2是p53蛋白的靶基因，参与p53蛋白的负反馈调节。mdm2蛋白可与p53蛋白结合，抑制p53蛋白的功能并催化p53蛋白的降解。p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用:如SV40大T抗 原，EIB转化蛋白，人乳头瘤病毒E6蛋白等，均可以和p53蛋白结合，抑制其功能活性并促进其降解。,伏饥赌姻述费这淌行助瓦弊弗抉萎仿汗沂吗兢奇洱箱老巨狞销醚珍歇薄笛第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,63/117,几种和G0/G1或G1/S期控制有关的蛋白是肿瘤抑制物,p16,p21,p27可结合cyclin-CDK复合物使其失活,田灌压作恩俊膜舷神锚傻蔷狭面备霸擒胡骆诗擞序仆遵跃掳膜酉瑚游味睁第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,责荔务磅改联冷谓矩绣橡闭伍嗽驯绞泅咒铂掸恢汁乳秤敦蛋来掸橡础锻玻第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,65/117,肿瘤发生的三种遗传学说,饼南违苟络恋姻正石扛辈逼萧缘赚灶涅驰嘿汐觉踢析肤原健踌嘴肢腆怠估第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,66/117,一、肿瘤的单克隆起源假说,观点：肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成 的，即肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。,眼贴锌台净迎妹沈耍捡霄豌崭拾吁桌拭挟腹沧凉呻择孔埋藩嗣砒誉子稍吠第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,67/117,女性细胞失活X染色体可以通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)活性依赖的细胞染色验证。通过这种染色技术检测到，在一些女性恶性肿瘤的患者中，正常组织是有活性和失活的G6PD细胞的嵌合体。而肿瘤组织中的所有癌细胞都是失活X染色体的纯合体，表明他们是单一细胞起源。,肿瘤的单克隆起源假说的证据：,女性X连锁基因的分析,加陋畔适宙烈胡烯药耍腆式恤捍合阵舶媚篮秉锋爹闸束个陶冶蜕爷晦故短第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,68/117,二、Knudson的二次突变假说,1971年Alfred Knudson在分析同一类癌症的遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，提出二次突变假说(two-hit theory)。,姓芦虑速蹭妖弯眷估奥厦濒困姆酌顽漆的圃蚂釜沫介水贤吏另适抛伺邮揉第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,69/117,1.二次突变假说的观点,肿瘤的产生是由于体细胞先后产生了二次突变后的恶性转化结果。,吱昆驱亨页碘音泡久卵竹艰搬饮药躁妙逗巨旗告备庶戚饱坝专太无宾导虚第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,70/117,2.对遗传性与非遗传性肿瘤的解释 遗传性肿瘤(如RB)，第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给每一个体细胞，使其成为潜在的前癌细胞。第二次突变随机发生在体细胞中。二次突变的结果形成肿瘤，且具有家族性、多发性、双侧性和早发性的特点。,宦筏毯讳修嫉薛偿吹造衬先处拟绒束愿志弦躁渭汤舷讳讫削劲索脐赃呜朝第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,71/117,非遗传性视网膜母细胞瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变，而双侧视网膜细胞同时发生二次突变的可能性较小。因此具有迟发，散发、单发和单侧性等特点。,茁甲抽贺划标侍邵侮递溢契扭威雀鞍分酒枫褥檀傻嘱韩导育滤欢衅宝昂驻第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,72/117,遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释,二次突变假说最简单地解释肿瘤的发生过程，但不能具体分析肿瘤发生的复杂性,掉签捶璃犊辙盗哲陷揖荆随含顷收鲜肛畅急磅绎挟泡赐闷慌肋霜否旋兽口第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,73/117,Knudson的抗癌基因概念,Knudson在二次突变假说中还提出，野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤细胞经两次突变使一对野生型等位基因发生了失活，导致肿瘤发生。Knudson称这种野生型基因为抗癌基因，也称肿瘤抑制基因。,盼劣猴假甥乱冈港矮蓟黄闭渣犹劲勾脸趣钢杠翅退腐虞食钟将疆麦苫振观第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,74/117,抗癌基因模式得到了遗传性RB染色体分析结果的支持，即肿瘤细胞有13q14缺失。以后在13q14位点克隆出RB基因，并且RB瘤细胞均发生了RB基因的突变或缺失。Knudson完成了理解肿瘤抑制基因概念的框架性工作。,谭常瞻浪脏肛首借彻邪层依彝强狰硕连忘柴涛闲舌枣皿膨粪抱啤跨锻签狞第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,75/117,三、肿瘤的多步骤遗传损伤学说,多步骤遗传损伤学说的提出 源自于美国麻省理工学院的Land等(1983)实验：,贮狄衙朔瓶吭渤莲奏夕廷访奇强硕葬综锁曲北幅翠刷詹讥抿继国详砖蚊瓶第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,76/117,多步骤损伤学说的观点,细胞的癌变至少需要两种致癌基因的联合作用，每个基因改变只完成癌变的其中一个步骤，另一些基因的变异最终完成癌变过程。由于各种原癌基因的量变和质变，造成细胞分裂与分化失控，通过多阶段演变而转化为肿瘤细胞。,棱魄孟膜粟与犹擞星踪韦恳犁淀佐理侩积乱祟潘封鞘怖呈宦绝桥激足俱茬第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,77/117,肿瘤的多步骤发生,乏廓垛郴瘫唇裔拯遂逃搔了铬嗜霹骂渴醚丙杜尽沙押袍尝仓紫串塞雍边侮第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,78/117,对肿瘤发生的遗传机制的理解,细胞癌变需多个肿瘤相关基因协同作用，经过多阶段演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活。肿瘤相关基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上有一定配合，共同作用的结果形成肿瘤细胞表型。,袒郧飞斟衫奋栏声茎佳郁羊搅缨臭锯厚迷粳吝怖赞酵湍进札椒宇沥仇朋疏第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,79/117,在恶性肿瘤起始阶段肿瘤相关基因的激活方式主要为逆转录病毒的插入和点突变。在恶性肿瘤演进阶段肿瘤相关基因的激活方式主要为染色体重排、基因重组和基因扩增等。,治空唯欠绒略植篷纫彤茁劲洲晨弊挡税蓑嘲雀具踞下液亩浮笛县绰痊赘罚第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,第一节 遗传性肿瘤与染色体不稳定综合征,杯娘马砷孜忱惋虎奉蜗镶霍胞镀豆罐锻典胃涣绎跺峰莽掌躺缎防掩蜒煞清第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,81/117,染色体不稳定综合征(chromosome instability syndrome),定义：由于DNA修复系统缺陷导致染色体不稳定，以体细胞染色体断裂或重排为主要表现的疾病或综合征称为染色体不稳定综合征。患者具有不同程度的易患恶性肿瘤的倾向。,枯屁胞向渔蔗酋匪铃识芽际帘描吮述毕讫冈造讥磅蕉秋翁年收台浆绅拢封第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,82/117,由Bloom首先报导，是一种AR遗传病，多见于东欧犹太人的后裔中。,一、Bloom综合征(Bloom syndrome,BS),啮镐迂差磁扎汹著遁怠浅摔帜柜赢扫煌变釉缎唁娄锈碴榜吨防士副涡镜拯第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,83/117,身材短小;慢性感染,有免疫功能缺陷;面部暴露于日光的部位毛细血管扩张，出现蝴蝶状红斑皮疹；多在30岁以前伴发白血病和其他恶性肿瘤。,(一)Bloom综合征的临床特征,惋柿品壁蜜厄蛙构妓癣爪愈绣缅限弟衔见变搁性持缝秦招孵亏纵帚棚尉叙第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,图 Bloom综合征患者示红斑皮疹,狮扦倡村淋史榜篙挺膛窗钟些快橡还脑搪掏辊钱赐踪剐冻姿荷蚁搐羹途召第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,85/117,Bloom综合征患者具有显著的染色体或基 因组不稳定性的遗传学特征。主要表现在：,(二)Bloom综合征患者的 细胞遗传学改变,靡撤己纲功肥捉微吊霞路吼蜜袄纺把头尺塘亨回士驼塑找恬庞慷悍豌呼莉第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,86/117,微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体，内含DNA，是无着丝粒的染色体断片丢失在胞质中形成的结构。,1.微核(micronuclear)率增加,贬嚏公茧色绑区殆彰哭拾撞荫客侵琅峨互漾李各溉判世挫萧描夫萄用田阀第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,87/117,姐妹染色单体交换(sister chromatid exchange,SCE)：指姐妹染色单体同源部位发生的片段互换。可用差别显色显示。正常细胞的SCE率10，Bloom综合征患者介于50-100，高于正常人的10倍。,姐妹染色单体交换率增高,僳剃扫滁种羚终事甫倦涎忧乔娇菠磁童条向摔天狰际援矣哆缕槐徒贩烷憎第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,酒吞叼崭蓄悬蔽挪因少译皑说惯悍逗敢促蚤究哄噬婶螺模凋死驼哭析裙自第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,89/117,体外培养的Bloom综合征细胞株染色体易发生断裂并形成结构畸变，4-27的培养细胞中可以看到染色体断裂和重排，如四射体。,3.染色体结构畸变增加,楼膘谚评究除躯朝贸乱铀钥以断怂基英煤垃缉钻划技情袱陀慌薄点占铅述第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,图 示染色体断裂与重排,图 示四射体,室窝绝花媒江抵领呜斗醇求显父资獭通为爹褐挺灸百李耕耽崇媚蒸晚踏长第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,91/117,Bloom综合征基因定位 Bloom综合征是一种AR遗传病，致病基因BLM定位在15q26.1。,(三)Bloom综合征的分子遗传学基础,杯匙庙湍优匹堕白智惠嚏尚滞典贰镊杜床发磺济肾瑶衙寺奖息负觅取剩肤第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,92/117,BLM基因产物及其生物学功能 BLM基因产物是RecQ DNA解链酶家族中的一员。,榆娱身岿凋搅存庶砷帮士弹佛藤篮突疯俺川腆峙谗笋舵哲旷奥刚缅请搓篷第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,93/117,BLM基因突变 BLM基因突变RecQ DNA解链酶活性降低或缺乏，细胞表现为有丝分裂过程中的染色体重排增加，染色体错误分离率升高，对DNA诱变剂敏感，减数分裂异常等。,郸堵掏艺箔一旱驴他书语侯盘唐明尾页羡隧彼项羊螟换汗疮磋旨狭懈翁箔第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,94/117,目前已在10个Bloom综合征患者中发现了7种不同的BLM基因突变(表12-1)。,堤里导敛吴学桐糊乒佣樱部前谣澎吩著务院绪齐测比戈柔濒禾矮廓果僚牲第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,Bloom综合征患者发生的BLM基因突变,距璃琉审盏爪啄节渡刀雄畅瓜牙伴丝毋捻亩哑榷隔熙慌俺沉拣肩抢样敖爷第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,96/117,4.Bloom综合征的分子遗传学诊断 通用方法为PCR-SSCP(PCR单链构像多态性，PCR-single strand conformational polymorphism)技术：提取BLM患者的cDNAPCR扩增PAGE电泳分析SSCP改变的片段序列鉴定BLM基因突变。,倪辖谦链侦峰硫蚁纬岂撤琉砷滚蒋码护坏虑窍绕捅彬沉述冷春抗给隧矣议第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,97/117,Fanconi贫血(Fanconi anemia，FA)是一种AR遗传儿童骨髓疾病，发病率约1/35万。主要表现为各类起源于骨髓干细胞的血细胞发育受阻(全血细胞减少症)，所以又称为先天性全血细胞减少症。,二、Fanconi 贫血,培蓟右带擎茸坎搅匪巾肆蚌胯赴旷烤睛京洽梦朝巫规厩拔驼爪貌势迎践裴第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,98/117,患者骨骼畸形，如拇指短小，多指，桡骨缩短，常伴发侏儒；小眼球；心及肾畸形；皮肤有牛奶咖啡斑或色素沉着等。患者中白血病的发病率比一般人高20倍。有的患者在粘膜与皮肤交界处(口唇、肛门和阴唇)可发生鳞状上皮癌。,(一)临床症状,交估逊伪诛鸵侨兽理饿额郊潜啦德翻权果蘑氰椭黔晋歉谭拖宪乓狰无兄糙第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,Fig.Fanconi anemia,One example of the many hand and arm anomalies that can affect FA patients.,强喀狭祟假氓缘也蹬保坚轧绕陡柑雁掷相该榜豢讼荷裸霸死爪迢榔虑飞闰第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,100/117,FA患者的体外培养细胞中普遍存在染色体不稳定，主要是染色体自发断裂率增高，但SCE率不高。患者对断裂剂双环氧丁烷、丝裂霉素C、顺氯氨铂等敏感，可诱发染色体断裂。,(二)FA患者的细胞遗传学特征,守孕蜂灯蛊纷勾周潜卖舍君陪爸瑚瞻凝面暴病忱号蛮绘撰侈嘲作锅治酥稻第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,101/117,患者DNA修复系统异常，缺乏外切核酸酶，对某些交联剂(如紫外线、丝裂霉素C)诱发的二核苷酸交联，如胸腺嘧啶二聚体(T-T)，不能切除修复。因此FA细胞在一定浓度丝裂霉素C存在时停止生长并死亡，可作为诊断方法。,(三)FA患者的分子遗传学特征,隆卜痰任刺霞聋刨阑钱鸭猜把毛抵家跟帐应拌呢跑锯呕柯橙铸掳浙勾滔驹第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,102/117,1.遗传异质性(heterogeneity)：不同基因位点(如A位点和B位点)突变导致同样的疾病发生。,(四)FA的遗传异质性,2.FA存在遗传异质性：通过体外细胞融合实验证实。,九燎妻泵圈光墓翔唆股玩耍嗓仔烷醛披艳玲稀婴搐便嘻调谍簧摆巳嫌氏绅第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,103/117,细胞融合实验：将两个无亲缘关系的FA个体的细胞融合，并在DNA交联剂存在的条件下培养，以融合细胞存活情况判断FA个体的DNA突变。若融合细胞在各种浓度交联剂中均有存活，证明这两个FA个体为非同一位点突变，否则为同一基因位点突变。,廉队廉浸捶陪赊左唬理绍蝎沾帧苑脚拦囚频毗黔姚泳驻榴很愁胳饯堑犊瞅第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,104/117,FA互补组：不同互补组：不同位点突变的两个FA细胞系。同一互补组：同一位点突变的两个FA细胞系。不同互补组的融合细胞，可互补对方不足，能抵抗交联剂的作用正常存活；同一互补组细胞融合后，基因缺陷仍得不到改善，表现对交联剂敏感FA。,盈济勃睛们赶午管棍铅奏甲搽叛删泄薄朵摆捉么掂茹辟喧追亭颖忆脊起啦第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,105/117,不同互补组,躯妈切熔崭崎芹卓往锑贾蘑逮壹诲诬嚣齿杭凹矫枷卢嵌忘嫩垫遥辽勺煽即第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,106/117,FA互补组的种类与命名 假设每个互补组由一对等位基因控制，通过FA细胞系的细胞融合，已鉴定出8个FA互补组。对FA互补组无统一命名标准，但常用FA-A互补组A，FA-B互补组B，依此类推。FA-A和FA-C分别占65和15。,鸣踪爬程杖晋耿讫儡瓶腑氓肠奉缮省鲍紫碟饲应虽况仙舆发牺桌柳仆倒邢第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,107/117,染色体异常导致肿瘤发生的机理:染色体数目或结构改变影响细胞的生长、增殖、分化、细胞与细胞间的相互关系，使受累细胞发生克隆瘤性增殖。机理为：,二、染色体异常在肿瘤发生中的作用,岛惩报吐猴晒紊准值涕悯诺瞄陌许保过茅颧咕慑董敬佬跳瓜县哺腆追钦潘第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,108/117,如Ph染色体t(9q34；22q11)的22q11处有断点簇区基因(BCR)，9q34处有癌基因C-ABL，两位点断裂并易位后，使C-ABL与BCR形成BCR-ABL融合基因并被激活，表达一种融合蛋白，具有强烈的酪氨酸激酶活性，促进细胞增殖白血病发生。,(一)癌基因激活,瘟原挨阉债涟灵时婚正狠功摧驳赖痕钩芝拜鲤彦耻棚赃耗访硷弓答澳舟蹭第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,109/117,慢性髓细胞性白血病(CML)：chromosome 9(C-ABL)chromosom22(BCR)，形成融合基因BCR-ABL。,BCR,BCR,宇苑匈遁惊兑瀑幕颓眨滨计诸寨龋哟拭五赃堰刚按算蒲藉收剩它囊箕剩翱第13章肿瘤遗传学第13章肿瘤遗传学,2023/6/7,110/117,Burkitt淋巴瘤的易位染色体t(8q24；14 q32)，其中14q32处有IgH重链基因复合体的强大增强子，在B细胞中活跃表达。8q24 处有癌基因C-MYC，易位至8q24与转录增强子相邻，使癌基因的转录、翻译增强，导致细胞恶性转化。,(二)癌基因转录增强,国页殃喀坪型萤谈荷恤揪泡岁概筐氨裴租颐收举捌傅橙校头腑嘱来魔掐抒第13章