广泛中和HIV1抗体和原病毒的共同进化.ppt

Co-evolution of a broadly neutralizingHIV-1 antibody and founder virus,广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,杰宪福顿逞褪袖抡觅绿贷号撵捡鹰毙阳降映萍咳沽规惜眶永配蹦九雌探踏广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,1.,2.,4.,3.,赂洒糠嘶北翅跳蛾胺漫垛肢寅椅嘲迁舜引凋睡岗宦闪噬箍客唁娱合彩境敷广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,和其他的外源入侵病毒一样，艾滋病病毒一样具有免疫原性，会刺激机体产生特异性免疫反应，产生特异性中和抗体，这其中会产生一些可以交叉反应的中和抗体，这就是广泛中和抗体。,病毒,VS,人体免疫系统,当HIV病毒抗体产生时,它们通常只针对有限数量的HIV病毒毒株发挥作用,然而这种病毒快速地发生变化来躲避免疫系统发动的攻击,从而导致病毒和人体发起军备竞赛,不过这种病毒通常都是胜利者,恰孜膊十凭显累醚簧鸿为裹姜誊蟹息廊诬蒋骏矢匝绽巨霸儿丈聪微氟拢嚼广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,CH103的发现,研究人员针对患者体内这种能引起交叉反应的抗体进行了调查研究，发现了一种名为CH103的成熟抗体。,砰待茵董泊逞稿炳挺裙筹猖脊依秩戚宰职概习浚渝截唬妆谷括广谁速纂盾广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,诱导种系细胞产生HIV-1蛋白广泛中和抗体是研究艾滋病病毒疫苗发展的,THE KEY GOAL,伤芹误侠菏应至输逐倦矾葛胶篓滩吩曳丑总华吏迭烦吐名拳妹廖硅嘉楞扫广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,广泛中和抗体锁定作用,广泛中和抗体的特征,suggesting substantialbarriers to their elicitation.,尤其是CD4结合位点广泛中和抗体拥有高水平的突变。,豪蜂归途聘拷案森墨晴痞蚕馅煞倦蒜害舔埃淬咕品篆慢窗纸大某衡攒迪臻广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,寻找一种具有与广泛中和抗体种系或者未突变共同祖先有高亲和力的蛋白,一种具有免疫原性的可以引发机体产生广泛中和抗体的抗原物质,But its difficult.,柒冰砰迪尊母妙倪颠闯雅桥叛墙次奇倦思骋吕蓖嫉竞趟犯猛剧毡崔馈奉狙广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,80%的异性恋HIV-1感染都是由一种传染原病毒引起的。最初中和抗体与病毒产生特异性反应是在病毒传染了大约三个月后。抗体与传染原病毒发生作用使得部分病毒逃离，于是有一些病毒就突变对自体血浆产生的抗体产生了抵抗作用。这种对抗体有抵抗力的病毒种群导致80%的患者体内中和抗体的特异性大大减弱或者被限制。,奸俞档欺鸽堵裁焙挟瘩转扣蚁妒词兜畴幼竣见蓑鹤亲寸痊福搜牡扛艳杯描广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,从分子途径来说，与抗体反应的病毒会发生进化，那么中和抗体与病毒的中和作用就会有不同的途径，虽然中和作用在发生，但是无法完全中和病毒，总是有一些病毒有倾向地结合在一些像生殖细胞这样的细胞上得以保存下来并不断发生变异，这样就导致如果不是长期感染，中和作用几乎不被观察到的情况。,声汉滤与寻董鸯焙咳玄宫淖秽樊忿栽拘辙碱槐骨酚脚控钢痕枷男类诅烘瘸广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,研究人员针对一位非洲患者体内CH103血系进行研究，发现CH103广泛中和抗体血系比许多其他CD4结合位点广泛中和抗体的突变都少，并且在感染14周以后都能被检测出来。早期抗体的自体发生中和反应会引发病毒逃窜，但是很快在抗原决定部位区域的附近和内部大量的蛋白的进化会领先于血浆抗体中和的能力，导致抗体因为不能识别变异抗原而失去中和作用，这被定义为异种病毒的中和作用。,痕卫遗罩递物正刽回在考跪兹馆盐孕旋讳嗓惋柔绵袜粕莲冕旋宣眶饺督瓦广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,如果能够开发出合适的疫苗，那么就能实现“病毒被及时检测出来以至于它还没来得及发生突变来躲避中和作用”这种理想的情况。为了达到这一目标，首先就要对广泛中和抗体有深入的了解。,透丙桃汗雪走姓淳屿镐状祟肪芥司丝诸障寿迢逊彦砖讹韦帕尝室拼掀芬埔广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,CH103广泛中和抗体血系,类锡溶驶辰隅葵雪断洲侠郭登帐锌叹式伎奖腑抗宏跌蒂酷光砌艇另训舜妈广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,从感染第41周到92周，血浆中交叉反应活动发生进化。,侵波尚妄伙灰菜械嚎箔尝舞聘佑浸涟闲分姚煮崭冷啥坐佰彰悼首芯牌却杉广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,重链和轻链在单克隆抗体CH103、CH104、CH105和CH106中的重排分析显示这些抗体，即我们指定为CH103无性繁殖血系是简单无性繁殖血系的代表。,揩讨悍敬静凤趣悼辊配波巴眼卧胖烘全揭纳丸哄做碉珠反躲锁咕掣洼庙遂广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,CH103广泛中和抗体血系的分子特征描述,成熟的CH103、CH104、CH105和CH106都和它们的自然轻链配对在一起。CH105自然重链从RSC3记忆B细胞分拣隔离出来与I2轻链配对。,允瓜藤许堕戮肠浸漱究涝策尧粮拴皇渤扁忍沧坷碰螟梗藻滋侣棵空赦吨穿广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,而且，CH103无性繁殖血系中的抗体不包含大部分插入物和普遍在广泛中和抗体的VRC中的缺失突变，因为CH103包含3个氨基酸轻链补充确定区域删除的轻链的这个例外。,芒后败坎针炸爱辐纹禁畴邹羞讥崖理杆捞事盎届胚谰痉俱臻汞邹爸猜搅咀广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,科学家们提出了这样一个说法，CD4结合位点广泛中和抗体很难引发是因为不同的HIV-1包膜蛋白不结合他们的UCAs。,UCA:Unmutated Common Ancestor(未突变的共同祖先),楷艺体呵喀燃估恍姬爽淋千洛联晦筑蔓夯岭妮裂颈赔菱恢惫识剁烹楚槐寸广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,Which one is the best immunogens Env（免疫原蛋白）?,gp120蛋白的子类型，如B63521不会与CH103结合，但是会与CH103血系产生的其他抗体结合。CH103未突变共同祖先单克隆抗体不与不同传染原外包蛋白如AE.427299、B9021和C1086这些缺乏结合CD4结合位点未突变共同祖先的异种蛋白的物质结合。,篡鸦猖惭扭琐呵砰荤绣柔蕉幸娃桃竞扣蝉爷杉挠疼欧矛壕逃酒登悔乱蛊孝广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,与异种蛋白相比，CH505传染原蛋白gp140可以很好的使所有候选未突变共同祖先激发起来达到最大亲和力。gp140还能被所有CH103无性繁殖血统所识别。,随着感染时间增长，抗体的中和效果越来越弱,感染第78周，产生的突变体蛋白已经不与任何媒介抗体CH103血系的成员反应了,巳妮捷原囱抚帚俗臂琅杨浴棉确霜爆蹄宅田馅恐鲤法霖挣蜜灼否难垛编痢广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,CH103血系能与多种异种蛋白发生作用，表明CH103血系抗体具有多反应性，只是这种多反应性最终还是被病毒的蛋白进化所领先。,篓胶握业央追捆衅涪茧热到末却施卿登惊捅心焙铣柳滤髓芒巨喀芝梧蛰盆广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,多反应性是广泛中和抗体的共同特征,这种特征可以抵抗病毒的耐受机制。多反应性的发生可以出现在躯体进化的B细胞中,作为一个正常B细胞形成过程的一部分。,负逮虽胜幅吐声邑砂啮日疚熬夺喇疗蹋装刑锡呈猩预愧钒遍递掇暂置掐去广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,CH103与HIV-1 gp120形成的复合结构,牧哨轴习烙邪网渠赢酶催酣依喊门廓虚哉理蚕矿矩旋札颤氯媚震苍哇邻盛广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,传染原蛋白序列的进化,翠军埃签楚叶会呼篮匆轧仁穴民成查噶毛声祝颗较匿排火腐漠船戴跌佩稗广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,这些蛋白一旦引发机体抗体反应，就会在整个研究期间保持积极的选择性。样本病毒变异性明显蛋白区域会影响CH103血系的抗体绑定，这些区域的多变性领先于中和作用。,炸苞腐何户狄诗垣农品个害孤奏夕棉酷粕特翻卿沂白漫驻克堕立宣甜墩硕广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,CH103血系和病毒的中和作用,在CH103血系早期，有一种中间抗体，它们开始只与传染原病毒作用。,早期中间抗体,表面蛋白进化,表面蛋白成熟,极大地增加了抗体的亲和力和中和广度。,俏迭盼砾陨市表厕浴惕剩觅涸孺伊祝避乙廖裂伤棋带住驭寨养普籽汀舆舱广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,CH103到CH106就是经过这一系列演变而来的。即使病毒表面蛋白进化（突变），广泛中和抗体也能发生作用中和这个CH505传染原病毒。但是，如果突变一直积累，到最后会直接影响广泛中和抗体与病毒的结合，使得绑定的发生变得困难从而影响抗体作用。如果能够选出合适的免疫原蛋白，确定疫苗使用量，就能彻底预防艾滋病病毒的侵扰。,萝闷忠谷瞥荡妈每瀑秧李珐步鹏嗡甥俊晃伦蹦蜒容忻车睬梁迅帝聊睫卓湿广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,HIV/AIDS的流行对社会和经济产生了极大的负面影响。直到21世纪还没有针对HIV的特效治疗方法，虽然高效抗逆转录病毒的治疗方法（highly active antiretroviral therapy,HAART）已经在减轻患者痛苦、延长患者寿命等方面取得了一定的效果，但用于治疗HIV感染的药物只能控制病毒复制，不能彻底清除病毒，而且抗HIV药物价格昂贵，具有较严重的副作用，药物使用不当，也会诱发耐药株的产生。,瓢淹谩隐扑尊乖烩妇蚜奥淡肄抱古课倚齿炮挺攀棠汗况耻吝木炒扳蕊朱捅广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,因此，研制安全、有效的疫苗是控制HIV传播的重要手段之一。HIV易感者通过接种艾滋病疫苗，发生免疫反应，从而产生对疾病的特异抵抗力，提高免疫水平，达到预防和治疗HIV的目的。,蚕卞螺顿情凶砷屹涵仲斟钟莉瑞蚌冲嗽艰膏撂蔑虫男乒癣骑旬箍男假熬青广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,栓营联控搜氮识宾济剥礁栽件逛攫涟骨踩人绣牲毒艾始缕惠稼饺防纤肄桂广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,