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第一章 绪 论,免疫学（Immunology）研究免疫系统的结构与功能，对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及其机制，及用免疫方法诊断和防治疾病的学科。,推动现代生命科学前进的三架马车：分子生物学（Molecular Biology）免疫学（Immunology）细胞生物学（Cell Biology）,免疫学是一门前沿学科，发展迅速，知识更新快，其内容新颖、繁杂、抽象，涉及细胞生物学、分 子生物学、遗传学问题，较深奥，难学要求：掌握:要求理解记忆，融会贯通 熟悉:要求理解，记忆 了解:初步理解内容(目录)：1 章是简介概况，浏览了解，初步印象 29章是基础部分，重点精读，系统记忆 1014章是应用部分，前后联系，比较总结,绪论要求：1、掌握免疫的概念2、了解免疫科学的诞生与发展3、掌握自然免疫和获得免疫的概念4、掌握免疫应答的特点、体液和细胞免疫应答、克隆选择理论的概念5、了解免疫学的应用实践6、了解免疫学的分支学科及其发展,第一节 免疫学的由来和发展,1.1.1 疾病的传染与免疫,immunity（免疫，免疫的）来源于拉丁文immunitas，原意是免除服役或免除课税。免疫在微生物学指免除瘟疫(原始概念），即对传染因子的再次感染有抵抗力，是机体在初次感染后产生了免疫应答。,免疫学起源Jenner1798年牛痘苗的发现人痘接种术（1617世纪）：天花由病毒引起，表现为高烧、乏力、恶心呕吐和严重皮疹，无药可治。宋朝中医应用“人痘”接种预防天花，将痊愈后的天花患者的痂皮，研成粉末，吹进健康儿童的鼻子。,3天,5天,7天,天花发病过程,天花病人局部痂皮磨成粉,鼻吸入,预防儿童天花,中国古代“种人痘”,（1617世纪）,牛痘苗的发现（18世纪）英国医生Jenner观察到挤奶女工患牛痘后不易得天花，通过实验确证牛痘苗可预防天花，对人体无害，为传染病的预防开创了人工免疫的先声。弥补了人痘苗的不足，且可在实验室大量生产，于1804年传入我国后代替了人痘苗。,1721年，英国驻土耳其大使的夫人将人痘法传入英国，把接种人痘者移居天花流行区，发现接种者均获得抵抗力。,Edward Jenner(1749-1823),Jenner种牛痘图,免疫的现代概念：机体识别和排除抗原性异物的功能，即机体区分自身和异己的功能。,1.1.2 免疫科学的诞生和发展,1.1.2.1 免疫学的创立（经典免疫学时期）自发明牛痘后，免疫学停滞了一个世纪。19世纪微生物学在法国Pasteur和德国Koch解决了细菌的分离培养，为人工菌苗的制备创造了条件。1880年巴斯德关于鸡霍乱预防作用的报道是免疫学诞生的重要标志。,这一时期重要成就有：减毒疫苗的发明(Pasteur，1880）；抗毒素的发现（E von Behring，1890）；补体的发现（J Bordet，1895）；血清学方法的建立；免疫化学的研究；抗体生成理论的提出。,减毒疫苗的发明Pasteur的最大贡献 1880年，Pasteur发现鸡霍乱杆菌的接种方法（老化的霍乱杆菌）；1881年，Pasteur应用高温培养法制备了炭疽杆菌减毒疫苗（死菌苗）；1885年，Pasteur在兔体内连续传代获得了减毒株，制备了狂犬疫苗（活菌苗）。巴氏减毒菌苗的发明为实验免疫学建立了基础。,Louis Pasteur 1822-1895,France路易斯.巴斯德,抗毒素1890年，德国学者E von Behring 在Koch研究所应用白喉外毒素（白喉杆菌产生）给动物免疫，发现血清中能中和外毒素的物质，称为抗毒素。将免疫血清转移给正常动物也有中和外毒素作用。被动免疫法很快应用于临床治疗(1891年)。于1902年获得了诺贝尔医学奖。,利用类毒素制备抗白喉及破伤风毒素血清,补体的发现1895年，比利时人J Bordet。Bordet发现溶菌现象中补体和抗体的作用。将新鲜免疫血清60加热30分钟丧失溶菌能力。在新鲜免疫血清内存在两种不同物质与溶菌有关：一种对热稳定溶菌素即抗体，有特异性；一种对热不稳定非特异性成分、补体，具有溶菌或溶胞作用，以抗体存在为前体。,朱尔斯.鲍迪特：比利时人，1919年若贝尔奖金,血清学方法的建立 在抗毒素发现后10年中，在免疫血清中发现有溶菌素、凝集素、沉淀素等特异性组分，并能与其相应细胞或细菌发生反应。1900年，P Ehrlich 抗体形成概念 1896年，M von Gruber，H.E Durham 凝集反应（抗体在体外凝集细菌）1897年，P Kraus 沉淀反应1906年，A.P von Wassermann 补体结合反应。,抗体生成理论（体液免疫学说）1897年，德国P Ehrlich抗毒素分子存在于细胞表面上，当外毒素进入体内后与之特异结合，并刺激细胞产生更多的抗毒素分子，自细胞表面脱落入血流，即是抗毒素。,Ehrlich,免疫化学的研究 1917年，K Landsteiner 应用人工抗原研究抗原抗体反应的特异性（发现了ABO血型）1929年，M Heidelberger 抗原抗体反应的定量研究1934年，JR Marrack 抗原抗体反应格子学说1938年，AW Tiselius,EA Kabat 血清蛋白电泳技术 丙种球蛋白1941年，AH Coons 免疫荧光技术1942年，JT Freund 佐剂1955年，P Grabar 免疫电泳 抗体分子不均一性,1.1.2.2 科学免疫学时期,20世纪中叶至60年代，近代免疫生物学的进展和细胞系选择学说的提出，否定了免疫反应是单纯的化学过程的学说，认为是机体识别“自己”和“非己”的普遍生物学现象。,这一时期的主要成就有：细胞转移迟发型超敏反应性的成功；免疫耐受现象的发现；抗体生成克隆（或细胞系）选择学说的提出；免疫学技术的发展（改进了血清学技术，建立间接血凝反应以及免疫标记技术等）。,细胞转移迟发型超敏性的成功（型超敏反应）Koch在发现结核杆菌后，企图用注射的方法达到免疫接种的目的，结果异常，引起了局部组织坏死。这一现象具有特异性但与抗体产生无关。证明了机体免疫性除能产生体液免疫外还能形成细胞免疫。,免疫耐受现象的发现（1945年，RD Owen）异卵双生小牛内有两种血型红细胞共存，为血型细胞镶嵌现象。不同血型细胞在彼此体内互不引起免疫反应（移植排斥现象）。后来在小鼠体内成功地人工诱导耐受，给予Burnet学说以有力的支持。经典免疫学的观点受到严重挑战，免疫学进入了免疫生物学时期。,克隆选择理论（1958，Jerne和Burnet）,（1）T细胞和B细胞无数的特异性在与外来抗原接触前就已存在。（2）免疫应答的淋巴细胞表面有抗原特异性受体，且每个淋巴细胞只带一种特异性受体。（3）当抗原表位与特异性淋巴细胞受体识别并结合，活化特异性的淋巴细胞，使其分化增殖成为一个淋巴细胞克隆，释放各种产物，发挥免疫效应。（4）能特异识别机体“自身”抗原的淋巴细胞在淋巴系统发育成熟前就被清除，以后不会诱导免疫应答成为“克隆流产”。,阐明了抗体产生机制，解答了对抗原的识别、免疫记忆的形成、自身耐受的建立以及自身免疫的发生等现象。,Burnet,1.1.3 现代免疫学时期,天然耐受现象的发现，克隆选择学说的提出使免疫学从抗感染免疫发展为机体对“自己”和“非己”的识别，藉以维持机体稳定性的生物学概念。,60年代的重要发现1证明了胸腺和淋巴细胞的免疫功能，建立了高等动物免疫系统的组织学和细胞学基础。1957年，Glick 早期摘除鸡的腔上囊组织可影响抗体的产生1961年，Miller，Good 胸腺与细胞免疫1965年，Gowan 淋巴细胞的免疫功能1969年，Claman，Mitchell T和B细胞亚群的概念,2对抗体的结构的研究取得突破性进展。40年代，抗体的血清球蛋白性质；50年代，RR Porter木瓜蛋白酶水解抗体球蛋白分子抗体活性片段；GM Edelman 证明球蛋白是多肽链组成的60年代，统一抗体名称和分类 IgG，IgM，IgA，发现了IgD，IgE,70年代的重要发现1.免疫应答细胞Pernis 淋巴细胞在抗体产生中的协同作用Feldman T和B细胞在抗体产生中的协同作用Unanue 巨噬细胞在免疫应答中作用,2.T细胞亚类的发现 Mitchison 辅助性T细胞Gershon 抑制性T细胞Cantor 鉴定不同T细胞亚类。,3.免疫网络学说（1974年，NK Jerne）（1）抗原刺激发生前，机体处于一种相对的免疫稳定状态。（2）抗原进入机体后，打破了平衡，产生特异性抗体。（3）当达到一定量时将引起抗Ig分子独特型的免疫应答，即抗独特型抗体。（4）使受增殖的克隆受到抑制，而不是无休止的增殖，藉以维持免疫应答的稳定平衡。,（NK Jerne）,80年代的重要发现1.抗体多样性遗传控制（日本利根川进）用分子杂交证明并克隆Ig分子V区和C区基因；用cDNA片段探针，证明B细胞在分化发育中Ig基因结构；阐明了Ig抗原结合部位多样性的起源；阐明了遗传和体细胞突变在抗体多样性形成中的作用。1987年获得诺贝尔医学奖。,2.T细胞抗原受体的证明1983年 Meur证明小鼠和人T细胞表面受体的存在（异二聚体肽链组成）1984年 Davis分离出小鼠T细胞受体基因,3.细胞因子研究进展 一组异质性肽类细胞调节因子。通过基因工程在原核或真核细胞中表达，获得纯化的重组型细胞因子供研究和应用。,利根川进,90年代的重要发现1.抗体库技术用细菌克隆取代B细胞克隆表达抗体库。RT-PCR技术的发展，大肠杆菌直接表达抗体片断及噬菌体显示技术的问世，在90年代初出现噬菌体抗体库技术。该技术使从用DNA重组技术改造现有单抗发展到用基因工程克隆新的单抗。,2.转基因动物 只有部分组织细胞的基因组中整合有外源基因的动物，称为嵌合体动物。动物所有的细胞均整合有外源基因，有将外源基因遗传给子代的能力，称为转基因动物。,3.干细胞治疗 干细胞是具有多分化潜能和自我复制功能的早期未分化细胞。取自人胚胎或骨髓的干细胞可用于培育不同的人体细胞、组织或器官，器官移植,可能成为攻克人类心脑血管疾病、癌症等重大疾患的根本措施。,20世纪获得诺贝尔医学生理学奖的免疫学家 年代 学者姓名 国家 获奖成就 1901Behring德国发现抗毒素，开创免疫血清疗法 1905Koch德国发现结核杆菌，发明诊断结核病的结核菌素 1908Ehrlich德国提出抗体生成侧链学说和体液免疫学说Metchnikoff 俄国发现细胞吞噬作用，提出细胞免疫学说 1912Carrel法国器官移植 1913Richet法国发现过敏现象 1919Bordet比利时发现补体,建立补体结合试验 1930Landsteiner奥地利发现人红细胞血型 1951Theler 南非发明黄热病疫苗 1957Bovet意大利抗组胺药治疗超敏反应 1960Burnet 澳大利亚提出抗体生成的克隆选择学说Medawar英国发现获得性移植免疫耐受性 1972Edelman美国阐明抗体的化学结构Porter英国阐明抗体的化学结构 1977Yalow美国创立放射免疫测定法 1980Dausset法国发现人白细胞抗原Snell 美国发现小鼠H-2系统Benacerraf 美国发现免疫应答的遗传控制Jerne丹麦提出天然抗体选择学说和免疫网络学说 Kohler德国杂交瘤技术制备单克隆抗体Milstein阿根廷 单克隆抗体技术及Ig基因表达的遗传控制Tonegawa日本抗体多样性的遗传基础Murray美国第一例肾移植成功Thomas美国第一例骨髓移植成功 1996Doherty澳大利亚 提出MHC限制性，即T细胞的双识别模式Zinkernagel瑞士提出MHC限制性，即T细胞的双识别模式,1901年首次医学或生理学奖的获得者von Behring。至今，免疫学领域获奖成果占了17项，为获奖次数的20。是生命科学领域中任何单一学科所不能比拟的。成就重要；亟待探索。在应用科学中，免疫学既往是、现在是、将来仍然是人类征服疾病、保障自身健康的最有效武器。,1.2 免疫学的概念要览,1.2.1 自然免疫和获得免疫1.2.1.1 自然免疫性（非特异性免疫应答）：机体生来就有的免疫性；包括物理的、化学的、细胞的防御屏障；特点：1.无特异性；2.生来就有、不受外来抗 原刺激。1.2.1.2 获得性免疫（特异性免疫应答）：抗原进入机体激发免疫细胞活化、分化和效应的过程；包括细胞免疫和体液免疫。,1.2.2 免疫应答,机体对侵染的自身防御反应1.2.2.1 免疫应答的特点：（1）特异性：免疫应答对不同的抗原是特异的；被淋巴细胞特异识别的抗原的特定部位称为抗原决定簇或抗原表位。由T、B细胞的特异膜受体进行识别。（2）适应性（多样性）：多样的（1010）的特异淋巴细胞克隆能适应抗原多样性的需要。,（3）记忆性：第一次接触过的外来分子能被淋巴细胞记忆，再次应答会更快、更强。（4）区别自身及非自身：非自身：外来的抗原物质，机体识别、清除。自身：机体不应答，通常为自身耐受，异常为自身免疫病。（5）自我调节性：一方面受抗原刺激淋巴细胞活化；另一方面应答逐渐消失（细胞、抗原、抗体的负反馈调节）,1.2.2.2 免疫系统 由免疫组织器官、细胞及分子组成；中枢淋巴器官：骨髓是所有淋巴细胞和免疫细胞的发生地，T细胞在胸腺中发育成熟；外周淋巴器官：淋巴结、脾脏及全身各部的淋巴组织；淋巴细胞通过血淋巴循环能遍布全身。,1.2.2.3 体液和细胞免疫 抗原：诱导机体产生免疫应答的物质；体液免疫：抗原诱导一部分B细胞产生抗体，一部分B细胞成为记忆细胞，抗体特异性地结合抗原。主动免疫：抗原免疫机体诱导而获得免疫性的方式。被动免疫：具有特异性的抗体人工转移给一个未经抗原直接免疫的机体，使机体获得特异免疫性。,细胞免疫：细胞介导的免疫应答；其抗原特异性表现在T淋巴细胞上；TCR与CD3和CD4(Th）或CD8（CTL）组成复合体；抗原通过APC加工呈递给T细胞；加工后的抗原与APC表面的MHC-结合呈递给Th，Th帮助B细胞产生抗体；加工后的抗原与APC表面的MHC-结合呈递给CTL，激活CTL的杀伤功能；过继免疫：通过转移免疫的淋巴细胞将免疫性转移到一个未免疫的个体。,1.2.3 免疫学与应用实践,1.2.3.1 免疫学在基础方面的研究 阐明抗原、免疫系统、免疫应答的现象和机制、免疫应答产物的种类及其特性及它们与对应抗原的反应和后果。,1.2.3.2免疫学在应用方面的研究,免疫诊断：包括利用抗原与抗体之间的特异性反应建立免疫反应方法以检测抗原、免疫应答产物等。,免疫预防与免疫治疗：疫苗的预防已消灭和控制了一些重大流行病（如天花），多肽疫苗、工程疫苗、DNA疫苗成为新的研制热点。抗体、IL-2、TNF、INF、LAK、TIL用于免疫治疗。,1.2.3.3 非正常的免疫应答和免疫病,免疫应答并不都是有利的，有的还会对机体造成损伤 超敏反应 自身免疫病 移植排斥,免疫的功能：1.抵抗感染：机体识别进入机体的微生物，激发细胞免疫和体液免疫清除微生物。免疫亢进时，变态反应（超敏反应）；不足时，免疫缺陷病。2.自身稳定：清除大量衰老、死亡的自身细胞，保持正常的生理活动。机能亢进时，发生自身免疫病。3.免疫监视：监视由于化学的、物理的和病毒作用癌变的细胞，在肿瘤形成之前，加以消灭。功能低下时，出现肿瘤。,宿主体内的免疫系统识别和清除,1.2.4免疫学的分支学科及其发展,1.2.4.1 免疫学与医学 免疫学产生了许多分支和交叉学科，如临床免疫学，移植免疫学，肿瘤免疫学，免疫病理学（免疫病发生的机理），免疫药理学（药物对免疫应答的调节机理）。免疫学将在恶性肿瘤的防治、器官移植、传染病的预防、免疫性疾病的防治、生殖的控制及延缓衰老等方面推动医学进步。,1.2.4.2 免疫学与生物学,与细胞生物学：免疫系统对“自己”与“非己”的识别，及对自己的耐受和对非己的应答，涉及到细胞间的信息传递、细胞内信号传导和能量转换等过程的基本特性。（免疫生物学）与遗传学：免疫遗传学第一次揭开了机体生理功能系统的遗传控制机制。对在基因水平研究机体的生理功能具有重要意义。,与分子生物学：免疫细胞及分子的结构与功能、Ig基因表达与调控丰富了分子生物学，促进了对真核细胞基因结构和表达调控的认识。分子生物学的理论和技术的发展，更多的免疫分子（如IL、细胞表面抗原及受体）会被发现及免疫应答机理被阐明。,1.2.4.3 免疫学与生物技术的发展,生物制品产业的发展：主动免疫和被动免疫的应用，控制了多种传染病。细胞工程产生的单克隆抗体，用基因工程产生的细胞因子着重于调节免疫功能，副作用少，有传统药物不可替代的作用。,综述：免疫学与生物高新技术产业,