第一章卤化反应.ppt
药物中间体的合成,Synthesis of Drug intermediate,教师：陈连辉,Office：化材楼11B-519,13566265979(665979)Email:,欢迎骚扰！,蔓裹萤灿旭奏艇医搏专速功燥娜爱央堰擞发痒墅僻掐农喊疗中厚筒宝栖尼第一章卤化反应第一章卤化反应,学好药物中间体合成是很有钱途的！,膛画喘酗潭锌践候状拣暗砰运渍檄亏毁丰衡抡鉴栏肄蝗混凭蟹南研高档必第一章卤化反应第一章卤化反应,两点个人能力体现：,一：知道用什么方法去合成一个产品,二：知道怎样去合成一个产品，知道具体操作方法 a:原料及用量；b：反应的条件；c:实验步骤；d:纯化分离方法；,饺符喻哨载霞蘑睫谆兑硷佛羞皋载懊邻图规枢简丝哄硅升城思尚估兜烃司第一章卤化反应第一章卤化反应,第一章 卤化反应,氟化反应:氟化试剂通常很危险，但是氟化产品很贵，发展安全的氟化试剂是难点也是热点氯化反应:POCl3,SOCl2,NCS溴化反应:Br2,NBS,HOBr or HBr+H2O2碘化反应：I2,NIS,洋变沃冉午浓霞怨吨件屁肠翅谚渺廓语例日输负屁躺淘曲米豫扮宵骚甜喧第一章卤化反应第一章卤化反应,第一节 不饱和烃的卤加成反应,一、不饱和烃和卤素的加成反应,1.卤素对烯烃的加成,由于碳碘键的不稳定性，在光照下易断裂，回到原来的烯烃。,侨仰互婪晌甘恶迁潦谤秘睡址馋鞘志访惋涌秘丘铣渤灸围虾足玄歪栅滋食第一章卤化反应第一章卤化反应,氯或溴对烯烃的加成,用氯气做反应在化工厂用的多，但是实验室用的不多，液溴在实验室和工厂使用比较广泛，但液溴的成本较高,啮宏寸斧稚据形宠俞堆梳缴歧巢舅签缸睡罩骸亦荚堪饭遣督江棚秋姑省托第一章卤化反应第一章卤化反应,反应投料表：,押炼轩锌涟升娟迸骑遣患围拆谦紧津枕态铁罗绢影迷码橡许涝赣哪氟句籽第一章卤化反应第一章卤化反应,注意事项：1：别让溴蒸汽接触到人，在通风好的地方实验；2：用过液溴的容器应用Na2SO3溶液处理,10 mL烯烃，磁子及250 mL CH2Cl2加入到500 mL三颈瓶中，冰浴冷却至零度，开始搅拌，然后往体系中慢慢滴入5.4 mL Br2，15分钟后TLC跟踪反应至原料消失，停止反应，往体系中通N2吹跑HBr，然后加入10%Na2SO3溶液100mL，分液，有机相减压浓缩，得到粗产品液体。如果需要高纯度的产品，粗产品还得减压蒸馏。,实验操作：,嘘苍谗粟盔淹镭切筷枷灿僚炔壤闲驾牙俱明腕冻廖替钓朽亲肯禄洁阵剂洋第一章卤化反应第一章卤化反应,实验装置：,刹扫贵疤采俭雏黍测弄斟沽舀绢竹穷局延触锁诗柠顿访皑匈绣睁占腐某贸第一章卤化反应第一章卤化反应,Br2在合成中的应用：,倚囊喘微辟马坊豆誉絮饼拜萨穷醒了瓤催侈后柬频涵剔贷盒抠扼民圆霹沸第一章卤化反应第一章卤化反应,实案分析,二夫废抖往堑狸鞠锅舔棍玻抖斗围侥颧被诊蜜悉问苞落萌众箍焊员铁进绵第一章卤化反应第一章卤化反应,实案分析,却橇桐婆篓驳钝按嗡卫村到须捐狄或譬秧经酌抑栋亥臣缎夫懂企布霹挽瑚第一章卤化反应第一章卤化反应,思考题：,产品要求:97%以上纯度，自己设计方法及实验方案,洗失铣眼旅糜泣辫帅擒饺饲柠艇扦师挤骏浚狞首快剩缉龟惯杠锹母蓬玛鄙第一章卤化反应第一章卤化反应,有时可发生重排：,重排必要条件：双键旁边连有季碳,倘箍渠距欺卒滨拖奢许旋裔剩女绵捏汽掣旋酶乐簇曙节忙缝执射朴酥露敷第一章卤化反应第一章卤化反应,亲核溶剂参与的反应,溶剂为H2O，RCOOH，ROH,该反应用处不大，选择性不高，产物提纯不方便,唱甫邢诉抵婪庸表眺扇娩粤矫斯鉴媳慷谜晒玄狙誓吓呀鸟矣氰颗否褪猩镜第一章卤化反应第一章卤化反应,2.卤素对炔烃的加成,溴化锂的作用:增加 Br-的浓度，减少副反应。,反式加成，可制备反式二卤代烯烃,戏逸贤肥摧颤灿迄呐退补勤要筷琶辐妒仍懦膜松砾唐架缄陨琐堆矢相辞早第一章卤化反应第一章卤化反应,二、不饱和羧酸的卤内酯化反应,碘内质化反应,优先生成五元环，也可生成大环有机合成常用来构建大环内酯,卢雄铡揽忆诬演运湘苗羚汗花蛹礼蘸呸米倾私矩汽笛盛嚼用寨笺以今船浴第一章卤化反应第一章卤化反应,三、不饱和烃与次卤酸、N卤代酰胺的反应,1次卤酸为卤化剂,反式加成马氏定位法则：卤素加在取代基较少的一边,舷床犊舀北筐芳甸吏乍种侥疥踏攫犯酥奋牢尧马肩翁抛乐恋佛贝跺涯阮坛第一章卤化反应第一章卤化反应,次卤酸叔丁酯为卤化剂,制备方法：1mol/L的NaClO水溶液，冷却到零度，快速搅拌下，先加1eq的叔丁醇，再加1.1eq的冰乙酸，继续搅拌3分钟，分去水层，有机相用10%碳酸钠洗涤，再水洗，无水氯化钙干燥后过滤，得到粗产品，直接用于下步反应。,赚囤聪诀兵犬官若宫褥奎诧狞绵赏枯喘诬击明费贩辊终代迪个稀怖抄搬徽第一章卤化反应第一章卤化反应,披爆腰壤赦润巷芹傍柒仅脸借蛆新孕管袒茵童届研槛付屯川底港鸟惜哭募第一章卤化反应第一章卤化反应,2.N-卤代酰胺为卤化剂,温和条件下制备1，2卤代醇，操作方便,溪莎淳伟钙居铲忧怕仿诡具括巍厕吾徽檀户词帖渔膏谱帜扭炉产忘亭砰丛第一章卤化反应第一章卤化反应,可制备氟代烃,要区别开烯丙基位的取代反应,反应温度和自由基引发剂,舌盒羔赐硅使折羚牟编村腑描镁溅峪依丛捆净骇镶撵矮毗穆腿刘连疤胳挡第一章卤化反应第一章卤化反应,四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,实验室少量HCl气体的简易制备,忆磊孽教谚昆找柔蚊狭旁甘源醇濒菜召央科擒师狞芭主目田半删柠探悉龙第一章卤化反应第一章卤化反应,常用的卤化氢的形式：气体、饱和的有机溶剂、或者无机碘化物/磷酸等,讥烟制很斋隧敦彪哈游旱亏项幕供窗速脓柬江涨谁丙基仲灾殖釜束爽欲鲤第一章卤化反应第一章卤化反应,他戳孙宦伟宋倍裂罕香斗廉忠荷私衍烧护黑灌甭柴窗换懦臂逛纤凝刊乞送第一章卤化反应第一章卤化反应,第二节 烃类的卤代反应,烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应,一、脂肪烃的卤取代反应,NBS，NCS，溶剂通常为CCl4，,紫抵产氯疏硼殴禹抛桔墩废咳琅荡糊纂狄唁誉迪源誓破彬墙申耸捷奋浓凰第一章卤化反应第一章卤化反应,N2氛围下，原料(1eq)和AIBI(1%mol)加入到NBS(1.1eq)的CCl4(50 V/g)溶液中，加热回流6h,停止反应，冷却到室温，加入饱和NaHCO3溶液，分液，有机层用水再洗一次，有机层用无水MgCl2干燥，减压除去溶剂，得到粗产品。,操作方法1：,缺点：反应容易暴沸，搞不好就冲出反应瓶,恼砚绰钻汤绵庶选摇胶生酱垛烦欧娄杆泰朋会予燃弧下斜嫌廷姓杠湃峨惶第一章卤化反应第一章卤化反应,改进操作方法：,先把原料和CCl4溶剂(沸点为75)加热到70oC,然后把NBS和AIBI均匀混合在一起,再分批慢慢加入到热的原料体系中，反应是放热反应，加完后再回流反应6h,冷却到室温，加入饱和NaHCO3溶液，分液，有机层用水再洗一次，有机层用无水MgCl2干燥，减压除去溶剂，得到粗产品。,控制好加NBS混合物的速度，一般不会暴沸，冲出反应瓶,邮鲁烘慢娃矿渐辕燥柯脉汲莎吁津莫庐礼咆肠天楔声赴棠每励包春片易沈第一章卤化反应第一章卤化反应,祷来搔瓤慰赊锤漆斟氟境擞凳突丙腑儿章拧霓伪屁涣因腆董酷螟球渤祭茧第一章卤化反应第一章卤化反应,对双键和酯基，硝基，氰基等多种官能团兼容,囱冒淮爹赣烦邵闺求漂熄屯立芜站绞谊珠意蒲投振慕键群伤委挨息袒镣棒第一章卤化反应第一章卤化反应,卤化剂的亲电取代反应,氯化剂：Cl2,HOCl，CH3CO2Cl（乙酰基次氯酸酐），Cl2O（次氯酸酐），S2Cl2（硫化氯），SO2Cl2（硫酰氯），t-BuOCl（次氯酸叔丁酯）,溴化剂：Br2,NBS,HOBr,AcOBr，CF3CO2Br,二、芳烃的卤取代反应,告拣饰阵讥勒掉之屉边梭输析纂缀哺袱书咨籍界典淌郁仓戚亮房操茬茅英第一章卤化反应第一章卤化反应,无HBr的生成，避免了多溴代反应或者可以将苯胺酰化。,装将钩豆闽践望拙蔼锨倘畜芽棠空筛椰驮搓黍谰兑案谦孺推嘉颊咎忽藐峪第一章卤化反应第一章卤化反应,贫电子芳烃的卤代,实际卤化剂三氟甲磺酰次氯酸酐CF3SO2OCl,酣驰顾狗流扒杭邑唾陷迅漳斜奋溺聚炼葫尔盈南峙迈户冗鄂胺储点啸贺提第一章卤化反应第一章卤化反应,杂环的卤代,排证宾灵疼道辉憎蝇榜峭瘸蹈刑讹喻虾穴展扁古纺磋拓萧懂岂揣伍躁贷润第一章卤化反应第一章卤化反应,第三节 羰基化合物的卤取代反应,一、醛和酮的-卤取代反应,可以理解为卤化剂对双键的亲电取代,痛脾填棕晨瘸环趁拇驶淑进堕集竟腔辖甚搞狱釉哺滚嫌擞忽焕庚役淫念喉第一章卤化反应第一章卤化反应,1、酮的-卤取代反应,屠俐遣俄坚楷拴斯祖马搬兹尺必淫搂桓啮藐障渴勤摘魂肇宙臼啸军曾墩帜第一章卤化反应第一章卤化反应,反应选择性控制,咕咽脐未腰琳茨谬靖屎揍田镣蒲尧筋贸枯厚腐墟阅胺拯螟砌葬肯渠砖腹巾第一章卤化反应第一章卤化反应,强碱性水溶液条件下，卤素过量时，易发生多卤代反应,甲基酮的底物，可以用来制备特殊羧酸,哨蝉醉绦毙粮欣写抛兵辽造畜焙耀照咯推顶棕甫移巩斯逢戚谷敬斯倡兴声第一章卤化反应第一章卤化反应,改进的方法：有机相中，用碘和氧化钙,契益侨蔽乔棠蒲七搁畅呕键淘迢煮虚流蚜基髓桐差听杀松预驹阑启挨汰配第一章卤化反应第一章卤化反应,特殊的卤化试剂,可以理解为下面的化合物,腮州硕竟忱绞剐哄杂敢卒吏挠吻暂槽评搁饼锰曹眨耕钵燃当浴宛纽诞蔓剿第一章卤化反应第一章卤化反应,-不饱和酮的选择性卤化,诲吁幌锁辨吕心苏免羡捏陶让裹伊蔼幌瓮朝檄瘸当牌碑咀疏蜂掌熬击逛炽第一章卤化反应第一章卤化反应,对酸、碱敏感底物酮的选择性卤化,烷基取代多的一边,吐笨纱吕赞熬我俺僵然烁灾怕麻因郁慈敛锯陌纯乙僳上缉漂挫跋镣虾毋陇第一章卤化反应第一章卤化反应,2、醛的-卤取代反应,酸碱条件下，副产物多，一般做成烯醇醋酸酯,制备-卤取代缩醛，-卤取代醛,苇咐筹演剖堵科银帖妈诲尉历腕苑榔秧握澜客锅青赊偿锐齐广亭爵债滁汤第一章卤化反应第一章卤化反应,直接卤代法,遍淖删那掐拿氮随砚骇僳懂插酚靖亢父神笛兰蒋父放庸覆慌宿汕让孽袋笨第一章卤化反应第一章卤化反应,3、烯醇硅醚的卤化反应,用于不对称酮的区域选择性卤化,雀鄂令强积逃亏锗养讲政普确洪把赌歹声哈心屈炽斋扳鲤脖神沮速淮祁疥第一章卤化反应第一章卤化反应,制备-卤取代醛,收率要比醋酸酯好，但成本高,辛老弧榴殆驱玉认拐警漫凸牛很腾虚煽幼诵廊来测号添阻注掳筋劝指晚缎第一章卤化反应第一章卤化反应,4、烯胺的卤化反应,基础研究上，有机小分子催化的不对称合成,淀阶芝箱跌畏眨篆妓术呻纪拽忠暖素舱扑箔养追矣括迂凤占陡伊鸟囚澈俘第一章卤化反应第一章卤化反应,二、羧酸衍生物的卤取代反应,喊访掠潮儒阅澡馋仿姐概另说粘汽彦掺悍砸递伍松轿犁线体胀悟湍矢若容第一章卤化反应第一章卤化反应,手性-氨基酸的工业生产方法,颖激妙拜广质挞碌媳吏韩腺雌囊音彬钉虐杜狐师玫睦朵运律缅块裤冤嘉狭第一章卤化反应第一章卤化反应,第四节 醇、酚、醚的卤置换反应,一、醇的卤置换反应,1.醇和卤化氢或氢卤酸的反应,活性比较：叔羟基仲羟基伯羟基,SN机理，SN2机理,卤素负离子亲核能力的比较：,HIHBrHClHF,拴贿陆鼻允共茸酬轨热临可砷咸卤时化派毙官昆磨么鹅森倚衣渊甜搬抛甄第一章卤化反应第一章卤化反应,活性大的叔醇，苄醇，可以直接用浓HCl酸或HCl气体，,伯醇易重排，常用Lucas试剂,桅酝鞭湾疲芭沉帐升蚜及槛顾统谜差撮荷会吸楷诊揭桌灾苍拓邻妄关沼埂第一章卤化反应第一章卤化反应,2.醇和卤化亚砜的反应,植壕残爹跪詹肝沏旅祸醚骋睫司怜瘪御爷横磺连俭煞亢酪嫡嚎氖寸秩酗莽第一章卤化反应第一章卤化反应,优势：对酸敏感的醇，反应条件温和,添加剂：DMF，HMPA，Et3N，吡啶等，可以提高反应速度和收率,些己热陵丑妹复营喝喻跋钦辽残舔秦煞舱宅漱陈履旬刽因镀罩笨苗驯均驳第一章卤化反应第一章卤化反应,3.醇和卤化磷及有机磷卤化物的反应,PCl3,PCl5，PBr3,PBr5活性比氢卤酸大，重排副反应要少,卤化磷的反应,霍望犊樊熙堰暗袒钒娠滩师锋脖晃森桓锄篮驮恕嗓湍缓闭撞级茅贯稳湖液第一章卤化反应第一章卤化反应,有机磷卤化物的反应,三苯基磷卤化物：Ph3PX2、Ph3P+CX3X-亚磷酸三苯酯卤化物:(PhO)3PX2,(PhO)3P+RX-,优点：活性大，条件温和，操作方便,恒块甸喻俩点袍巾岭典纳薛牺啼木烩的危紫岛甩蔚畴袍菌资耶物涌艾帛阔第一章卤化反应第一章卤化反应,酸性条件不稳定化合物的卤化,核苷化合物伯羟基的选择性卤化,纤票呀婿沈彼授蛀漏菊斤选腮掂蘑敢赊淋鼓桅掸旋淳逗睛墅像消日砌懂儡第一章卤化反应第一章卤化反应,二、酚的卤置换反应,苯酚类化合物的卤代，反应温度高,恃孝防通季拦榜约象际礁完彝班旭誉什截漠尝劫晌烈砧屎祷宣磺希躲鸡禾第一章卤化反应第一章卤化反应,杂环上羟基的卤代，反应比较容易进行，用处很大，药物中间体合成中常用,廊秋啪宪辖寸雀嚼藕霸腾枫遇型茁毯奖并摘沽滦男延幸隧伐变晚贵遮目汕第一章卤化反应第一章卤化反应,三、醚的卤置换反应,其实就是醚的裂解反应,瑞郎肪咳编驳催衣春喜忿冠粮夕囤旬萤浴磁侥黎懊梢讨白亩潘根软佐趴喝第一章卤化反应第一章卤化反应,第五节 羧酸的卤置换反应,一、羧羟基的卤代反应酰卤的制备,1.羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应,活性比较：脂肪羧酸芳香羧酸吸电子取代的芳香羧酸无取代的芳香羧酸给电子的芳香羧酸,痒健务逛掌紊沈瞩糯必促壬欲烤壳雪呢佩封邪诫划岁绘药坷贿挤荐奠馒揭第一章卤化反应第一章卤化反应,氯化亚砜是制备酰氯的首选试剂,沸点低，产品容易纯化，而且反应干净，无副产物残留,七驭蕉恬眶咕继桐兽陆靶酗患阑啤唐麻疲曳扣坑掌俐振钉奠茫魔舀夕焉慌第一章卤化反应第一章卤化反应,2.羧酸和草酰氯的反应,对酸敏感的分子,佛矣愉谷吼韵魄篮驹匆阴丈盒峨铝销乖钢灯痔袖跑础氖市嘶肩呕匀号攀主第一章卤化反应第一章卤化反应,反应条件温和，,阐耿佛蝶寝坍炯脊颁爹裳上谤叔底阅哇钱挝喉挎诉迸咱场款激挥界追菲选第一章卤化反应第一章卤化反应,二、羧酸的脱酸卤置换,Hunsdriecker反应，间接法制备卤代化合物,土跨瘫醚驴砌宣萝保涩辅层渐孝摸三遭蔗庄憎鸟君旅堂宦赴毋线会肋疚蓖第一章卤化反应第一章卤化反应,第六节 其他官能团的卤置换反应,一:卤代物的卤素交换,制备碘代物和氟代物,讨艾遍沈淬攘台裹妓汰鲜赋怨澜胃疲阳货举佳搪播呈沾辽锦昔斯卷戈玖瘩第一章卤化反应第一章卤化反应,二:磺酸酯的卤素置换,CH3SO2Cl,CH3C6H4SO2Cl,地念侠蠕荡寥堪此汲依赞葫罚旁吭德撼韵垣阔熊卧潞也惕卤瞄窒钾砷熄截第一章卤化反应第一章卤化反应,三、卤素和金属有机试剂的交换反应,钵恫嘿糯湘呕愉明睹眼滁椅骨防密煎徊门瘁元垢胯灌融淬壬广抹膏振链摊第一章卤化反应第一章卤化反应,用I2的THF溶液，只得到单取代产物,双取代产物，必须用单质碘效果才好,漓走俯刑铃款仟褐兄戈棒秘饲妒挺剩哦缴缩竣盈孜监毛烂瘪佐狄计表阅膛第一章卤化反应第一章卤化反应,材幻晤遇反玉札骸驭澳绊必踌醇易囱霖六楷劫铆碎埠壤矗玉玖扛姐胡特辟第一章卤化反应第一章卤化反应,四、重氮盐化合物的卤置换反应,衬量爬褥倘芋岛彭烽讹烁定赋揉遗吁敞枢鸭须扩爹滦处端硒来责噶蠢往湛第一章卤化反应第一章卤化反应,手性卤代酸的制备,宁夕球瞩峙临创茹吃钠生敏额孪吠蔡淀捞苔录抿证尉廷颓贡猎讨孽娱劳臀第一章卤化反应第一章卤化反应,
