爱必妥在头颈部肿瘤中的应用.ppt

爱必妥TM(西妥昔单抗）在头颈部肿瘤中的应用,头颈部肿瘤的挑战,放疗是治疗中等危度局部晚期鳞癌的现行标准放化疗是治疗高危肿瘤的新近方法（如III、IV期，但T12 N1 and T3 N0除外)过量的使用联合疗法将使药物毒性增加(如粘膜炎,吞咽困难这时应调整营养支持)化疗是当今治疗复发和/或转移癌标准疗法,复发和/或转移的SCCHN,多数患者被确诊为局部晚期超过50%的新确诊患者不能治愈，并将局部复发或向远端转移10%的新确诊患者有远端转移治疗选择:-再次放疗 姑息手术-化疗(CT)最佳支持疗法(BSC)顺铂化疗:-有效率:30%40%-总生存期:69 个月,新的治疗方法？,EGFR 信号通路,EGFR 可被配体（EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可导致受 体的二聚体化 受体的二聚体化启动 了细胞内信号级联反 应和基因活化，从而 促进细胞周期的进程,Baselga.Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR靶点的重要作用,1.抑制细胞凋亡2.促进细胞增殖3.促进细胞的低分化4.促进血管生成5.促进细胞的转移和侵袭,Baselga.Eur J Cancer 2001:37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR 在人类肿瘤中的表达情况,Salomon(1995);Chow(1997),31-48%,膀胱癌,Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998),40-63%,神经胶质瘤,Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997),35-70%,卵巢癌,Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999),14-91%,乳腺癌,Salomon(1995);Yoshida(1997),50-90%,肾癌,Fujino(1996);Fontanini(1998),40-90%,非小细胞肺癌,Salomon(1995);Uegaki(1997),30-95%,胰腺癌,Salomon(1995);Grandis(1996),95-100%,头颈部肿瘤,Salomon(1995);Messa(1998),72-82%,结直肠癌,参考文献,肿瘤EGFR 表达百分比,肿瘤类型,EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义,EGFR 和TGF 的高水平表达将会降低无疾病生存期和总生存率,Grandis,et al.J Natl Cancer 1998;90:824832,阻断EGFR（表皮生长因子受体）,爱必妥TM(西妥昔单抗),IgG1 单克隆抗体特异性靶向于EGFR及其异二聚体，阻止配体与EGFR的结合与内源性配位体相比，与EGFR的亲和力更高阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传导刺激受体内化Fc区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADDC）,爱必妥TM 与化疗联合治疗SCCHN,爱必妥TM+顺铂/卡铂 96例患者 Baselga et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.爱必妥TM+顺铂 131例患者 Kies et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925.爱必妥TM单药治疗 103例患者 Trigo et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502对照 Len,et al.Clin Oncol(R Coll Radiol)2005;17:418424,爱必妥TM 联合铂类治疗铂类失败的复发/转移性 头颈部鳞癌,II期临床试验总结：爱必妥TM+顺铂或卡铂,Baselga et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.,Baselga et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.,治疗方案,2-4 周期的顺铂或卡铂治疗,PD,CR,PR,SD,观察,爱必妥TM:400 mg/m2 1st inf,250 mg/m2 每周+顺铂/卡铂 至疾病进展,患者情况,Baselga et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.,96 例可评估病例（女性11例，男性85例）中位年龄=57 岁(范围 40-81 岁）中位基础 KPS=80(范围 60-100)79 例 IV期(17 M1)and 17 例 III 期46 例咽癌,23例喉癌,24例唇/口腔癌,3 例其他癌,有效率,Baselga et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.,Median survival=152 days,PD or N/A 46%,Disease control=47%,SD 40%,SD 36%,ORR=15%,ORR=11%,PR 13%,CR 1%,PR 9%,CR 2%,评估委员会75例评估病例（IV期）,96例研究者评估病例,不良反应（所有级别）,Baselga et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.,7%,35%,肌酐升高,3%,3%,黏膜炎,55%,25%,粒细胞减少,80%,90%,恶心/呕吐,卡铂,顺铂,不良反应,爱必妥TM+platinum,5%,16%,24%,60%,0,3/4 度过敏反应,3%,各度过敏反应,3%,度皮疹,80%,各度皮疹,特异性副作用,有效率与EGFR表达,Baselga et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.,13%,3+,13%,2+,10%,1+,0%,0,EGFR表达,反应率,结 论,Baselga et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.,爱必妥TM 联合顺铂或卡铂化疗是可以耐受的爱必妥TM 联合铂类化疗方案治疗铂类化疗进展期转移/复发性头颈部鳞状细胞癌病例仍然有效,爱必妥TM联合顺铂治疗顺铂失败的复发/转移性头颈部鳞癌,II期临床试验总结：爱必妥TM 联合顺铂治疗含顺铂化疗方案失败的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌,Kies et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925.Updated information presented at the meeting,治疗方案,Cisplatin 75 or 100 mg/m2*Q3 wk爱必妥TM 400 mg/m2/wk initial,250 mg/m2/wk X 4 courses,顺铂 75 mg/m2/紫杉醇 175mg/m2 或顺铂 100mg/m2/5-FU 1000 mg/m2 for Q3 weeks X 2 周期,研究结束,PR或CR(n=33),稳定(n=51),进展(n=79),如果病情稳定或有效,爱必妥TM 单药直至进展,无效病例不做进一步治疗n=13,先前以铂类为基础的治疗中顺铂用量未超过450mg/m2卡铂未超过 AUC=18,n=25,n=54,Kies et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925.Updated information presented at the meeting,共入组人数：79+51=130 人,修订后*,修订前*,入选标准,Kies et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925.Updated information presented at the meeting,包括排除,顺铂累积剂量250 mg/m2 入组前6个月进行过化疗,双径可测量病灶病理证实复发或转移的头颈部鳞状细胞癌KPS 60,18 岁肝，肾，骨髓功能正常,有效性(PD 组),Kies et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925.Updated information presented at the meeting,有效率,PD 组(n=78)*,12,PR,(%),17,SD,(%),28,PR+SD,(%),71.8,PD,(%),PD=progressive disease;PR=partial response;CI=confidence interval;SD=stable disease.*Data for one patient not reported,常见不良反应(PD 组),Kies et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925.Updated information presented at the meeting,级(%),18,乏力,18,低钠血症,14,粒细胞减少,6,呕吐,5,恶心,3,周围神经毒性,4,痤疮,结 论,Kies et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925.Updated information presented at the meeting,爱必妥TM联合顺铂化疗有很好的耐受性,爱必妥TM联合顺铂对铂类治疗失败的头颈部鳞状细胞癌仍然有效,西妥昔单抗(爱必妥TM)单药治疗铂类失败的复发/转移性 SCCHNII期临床试验结果(EMR 62202-016),Trigo et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.,治疗方案,Trigo et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.,PD,顺铂/卡铂为基础的化疗(2 and 6 cycles),爱必妥TM:400 mg/m2 then 250 mg/m2 weekly,进展,继续 爱必妥TM 直至进展,CR或PR或SD,联合化疗(顺铂/卡铂+爱必妥TM),III/IV期复发/转移性头颈部鳞状细胞癌,不适合局部治疗既往疾病进展或2-6周期的铂类化疗后30天内进展双径可测量病灶KPS 60可对肿瘤组织进行EGFR检测,入选标准,Trigo et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.,有 效 性,Trigo et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.,总有效率,CR(%),PR,(%),SD 6 weeks,(%),疾病进展PD,(%),病例数(n=103),-,13,33,37,总有效率(CR+PR),(%)95%CI,136.9 20.6,疾病控制率(CR+PR+SD),(%)95%CI,4635.8 55.7,CR=complete response;PR=partial response;SD=stable disease;CI confidence interval.,不良反应,Trigo et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.,3/4 级(%),1,痤疮样皮疹,4,乏力,2,发热/寒战,指甲改变,1,恶心,2,呕吐,1,腹泻,黏膜炎,1*,过敏反应,*出现一例 未给予预处理治疗相关性死亡,结论,爱必妥TM单药治疗以铂类化疗失败的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌仍然有效爱必妥TM单药和与顺铂/卡铂联合使用临床获益无明显差异爱必妥TM有很好的耐受性（可逆性轻至中度的皮疹是最常见的相关副作用）,Trigo et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.,爱必妥TM联合化疗治疗SCCHN总结,33,Trigo,ASCO 2004;Baselga,ASCO 2001,Kies,ASCO 2001,Leon,ASCO 2003,爱必妥+platinum和单独使用爱必妥的临床疗效比较,回顾性分析(所有患者)4,爱必妥+CDDP3,爱必妥+CDDP/carboplatin2,爱必妥1,NA,3.4,2.2,5.2,2.8,6.1,2.3,5.9,中值 OS,中值 TTP,时间（月）,1Trigo,et al.J Clin Oncol 2004;22(Suppl.14s):488s Abstract No.5502;2Baselga,et al.J Clin Oncol 2005;23:55685577;3Herbst,et al.J Clin Oncol 2005;23:55785587;4Len,et al.Clin Oncol(R Coll Radiol)2005;17:418424,爱必妥TM 联合放疗治疗局部进展期SCCHN,爱必妥TM 联合放疗的理论依据,Milas et al.Clin Cancer Res 2000;6:701-708.,肿瘤大小(mm),初次治疗后的时间,4,6,8,10,12,14,0,8,16,24,32,56,64,72,80,40,48,爱必妥TM 对放射敏感A431肿瘤移稙物的疗效未行治疗单一注射 爱必妥TM 3次注射爱必妥TM 局部肿瘤照射18 Gy单次 爱必妥TM 注射联合局部肿瘤照射18 Gy 3次 爱必妥TM 注射联合局部肿瘤照射18 Gy,对高剂量放疗 爱必妥在治疗局部晚期SCCHN的III期临床研究BONNER,James Bonner,Paul Harari,Jordi Giralt,Nozar Azarnia,Roger Cohen,David Raben,Christopher Jones,Merrill Kies,Jose Baselga,Kian Ang 爱必妥治疗头颈癌研究组,Bonner J,et al.N Engl J Med submitted,分层Karnofsky 评分:90-100 vs.60-80区域淋巴结:阴性vs.阳性肿瘤分期:AJCC T1-3 vs.T4放疗分割*:同步增强vs.每日一次vs.每日两次,Arm 2(RT+E)放疗+爱必妥TM 每周方案,随 机 分组,Arm 1(RT)放疗,38,*研究者选择,治疗方案,Bonner et al,ASCO 2004,治疗方案,第 2 组 放疗+爱必妥TM 爱必妥TM 第 1 周:400 mg/m2 IV(不放疗)第 28 周:250 mg/m2 IV(随后放疗)放疗 同上放疗后颈部清扫 推荐用于 N1期颈部病变,39,Bonner et al,ASCO 2004,424 名患者参加国家:欧洲，美国，澳大利亚，南美洲，新西兰，以色列2004 ASCO大会已报道了初步试验结果,患者入组情况,Bonner et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:Abstract 5507.,研究结果（一）,64%P=0.02 OR=0.57,74%,0.04,Log-rank 检验p值,31%,37%,3*年无疾病生存率,42%,46%,2*年无疾病生存率,RT+E(N=RT+E)(N=213),RT(N=211),*Kaplan-Meier estimates,JAMES BONNER,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,总有效率,研究结果（二）,JAMES BONNER,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,联合组病人死亡风险比单纯放疗组降低26%,常见的不良反应,43,3*,输液反应,4,5,疲乏/不适,4,3,口腔干燥,25,30,吞咽困难,54,52,粘膜炎/口腔炎,34*,18,皮肤反应,3/4 级,3/4 级,不良反应%,RT+E(N=208),RT(N=212),*p 0.05,*p 0.001,Fishers exact test,Bonner et al,ASCO 2004,安全性,爱必妥不会增加放疗引起的急性副作用有报道显示用或不用爱必妥，3/4级黏膜炎的发生率相似爱必妥的主要副作用是EGFR靶向治疗中出现的痤疮样皮疹,Bonner J,et al.N Engl J Med submitted,其他研究结果,1.0,概率,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,时间（月）,风险比=0.62;p=0.13,患者,喉切除,78,12,RT,93,8,爱必妥+RT,爱必妥可明显增加保喉率,Bonner,et al.J Clin Oncol.ASCO Annual Meeting Proceedings 2005;23:Abstract No.5533.Updated information presented at ASCO(poster),爱必妥不影响伤口愈合,单独放疗组与爱必妥放疗组的关键参数均无明显延长:术后的平均住院时间(分别是2.1天和2.8天)去除颈部引流管平均时间(分别是3.3天和3.1天)39例患者组行颈淋巴清扫术爱必妥对颈淋巴清扫术后伤口愈合的影响不大,Harari,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:S245S246,总 结,爱必妥放疗联合疗法可替代单独放疗来治疗中等危度局部晚期SCCHN放化疗的毒性反应限制了其在更广泛的局部晚期癌症患者中使用1爱必妥放疗给那些不能同时耐受化疗和放疗的高危度局部晚期SCCHNa患者提供了新的选择,aStage IIIIV disease,excluding T12 N1 and T3 N0,1Cooper,et al.New Engl J Med 2004;350:19371944,Thanks!,