肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征的处理.doc

EASL临床实践指南； 肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征的处理 欧洲肝脏研究学会 腹水是肝硬化最常见的并发症，在其病程中，约60的代偿期肝硬化患者在10年内发生腹水1。腹水仅在门脉高压形成时才会出现2，主要与无法排泄适量的钠进入尿液有关，从而导致正钠平衡。大量证据表明，肝硬化患者肾钠潴留继发于内脏动脉血管舒张，随动脉和心肺容量受体激活导致有效动脉血容量下降，以及血管收缩神经和钠潴留系统（交感神经系统和肾素血管紧张素醛固酮系统）稳态激活。肾钠潴留引起细胞外液体量增加以及腹水和水肿的形成3-5。肝硬化患者腹水的发生与不良预后以及生活质量的受损有关6,7。因此，腹水的患者一般应考虑转诊行肝移植。由于成功的治疗可以改善转归和症状，处理肝硬化患者的腹水就有明确的理由。在20082009年期间，欧洲肝脏研究学会（EASL）理事会选择的一个专家小组举行了若干次会议，讨论并撰写了这些指南。指南根据从PubMed检索到的已发表研究文献而撰写。指南中提及的证据和推荐意见按照GRADE系统（推荐分级的评估，制定与评价）进行分级。表1；证据质量和建议 (改编自GRADE系统) 注释 证据质量高（A） 进一步研究不可能改变我们在疗效评估中的信心中（B） 进一步研究可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响，并且可改变评估低或非常低（C） 进一步研究非常可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响，并且可能改变评估，任何疗效评估都是不确定的分级建议 强（1） 影响推荐强度的因素包括：证据质量、推测的患者重要转归，和费用 弱（2） 意愿和价值观具有可变性，或更多的不确定性，更可能的弱的推荐。推荐强度不确定，高费用或资源消耗 证据强度分为3种水平：A，高；B，中；C，低质量证据，同时推荐意见分为2种：强与弱（见表1）。在没有明确证据的情况下，这些推荐意见则基于文献中和写作委员会中专家们的共识意见无并发症的腹水腹水患者的评估大约75的西欧或美国腹水患者有肝硬化这一基础病因。至于其余的患者，腹水可由恶性肿瘤，心脏衰竭，结核，胰腺疾病，或其他各种病因所至。腹水诊断腹水患者的初步评估应包括病史，体格检查，腹部超声，肝功能，肾功能，血、尿电解质以及腹水分析。国际腹水俱乐部建议；无并发症的腹水，其治疗选择应与基于量化标准（见表2）的腹水分级相联系，当前指南的作者同意这一建议。表2；腹水分级和治疗建议 腹水分级 定义 治疗 1级腹水 少量腹水，仅通过超声检测到 无需治疗2级腹水 中量腹水，明显的中度对称性腹部膨隆 限制钠的摄入和利尿剂3级腹水 大量或严重腹水，显著的腹部膨隆 腹腔穿刺大量放液，随后限制钠的摄入和利尿剂（除非患者为顽固性腹水） 所有腹水患者在治疗之前，必需行诊断性腹腔穿刺术，并获取适量的腹水进行分析，以排除肝硬化之外的腹水其它病因，同时排除肝硬化自发性细菌性腹膜炎(SBP)。当临床肝硬化诊断不清时，通过血清腹水白蛋白梯度（SAAG）可以很容易地将门脉高压性腹水与其它原因所致的腹水区别开来。如果SAAG 1.1g/dl（或11 g / L），腹水可归因于门静脉高压，这有大约97% 的准确性8,9。由于腹水总蛋白浓度低于15g/L的患者有增长的SBP风险，应测定腹水总蛋白浓度以评估SBP 风险10。应获取中性粒细胞计数以排除SBP 10。所有患者应在床旁将腹水接种至血培养瓶中（10ml）。当诊断不清或临床疑是胰腺疾病，恶性肿瘤或结核病时，应行其它试验如淀粉酶，细胞学，聚合酶链反应和分枝杆菌培养8-11。推荐意见所有新发2级或3级腹水，以及所有腹水恶化或有任何肝硬化并发症的住院患者，应行诊断性腹腔穿刺术 (Level A1)应行中性粒细胞计数和腹水培养（在床旁接种至血培养瓶中），以排除细菌性腹膜炎(Level A1)测定腹水总蛋白浓度是重要的，这是由于腹水蛋白浓度低于15g/L的患者发生SBP的风险增加(Level A1)，并且可从预防性抗生素治疗中受益 (Level A1)当临床肝硬化诊断不清，或者肝硬化患者疑是非肝硬化性腹水时，测定血清腹水白蛋白梯度有帮助(Level A2)腹水患者的预后肝硬化腹水形成表明预后不良。1年的死亡率大约为40%，两年为50%7。预后不良最可靠的预测指标包括：低钠血症，低动脉压，血肌酐高和低尿钠7,12。这些参数并未包括在CTP评分中，仅血肌酐包含在终末期肝病模型（MELD）评分当中。此外，由于在肝硬化中，用于估计肾小球滤过率的血肌酐有其局限性13，在腹水患者这些评分可能低估了死亡风险14。因为在部分国家分配肝移植是基于MELD评分，在移植名单上腹水患者可能并未得到足够的重视，因此，需要改进的方法以评估腹水患者预后。推荐意见由于肝硬化患者2级或3级腹水的形成与生存率下降有关，肝移植应视为一种潜在的治疗方案(Level B1)无并发症腹水的处理肝硬化腹水患者其它肝病并发症风险高，包括顽固性腹水，SBP，低钠血症或肝肾综合征(HRS)。缺乏这些腹水相关并发症，则该腹水为无并发症腹水11。1级或少量腹水目前尚无1级腹水自然史方面的资料，也不清楚1级或少量腹水患者发展为2或3级腹水有多快。2级或中量腹水中量腹水患者可在门诊治疗，而不需要住院，除非他们有其它肝硬化并发症。大部分患者肾钠排泄并无严重受损，但钠排泄相对低于钠的摄入。治疗目标是，拮抗肾钠潴留，以达到负钠平衡。这可通过减少钠摄入和服用利尿剂增加肾钠排泄来进行。虽然采取直立体位激活钠潴留系统和轻微损害肾灌注15，但不建议被迫卧床休息，因为还没有临床试验评估，是否如此做能改善腹水药物治疗的临床疗效。限钠大约10-20的肝硬化腹水患者通过减少饮食钠盐摄入可达到负钠平衡，特别是那些新发腹水的患者16,17。目前尚无比较限钠摄入与非限钠摄入的临床对照试验，并且比较不同限钠摄入方案的临床试验结果仍有争议17,18。尽管如此，目前的观点认为，饮食钠盐摄入应适量受限（约80-120mmol/天）。更严格的饮食钠盐含量减少并不必要，而且由于其可能削弱营养状况甚至有潜在的危害。没有资料支持在既往无腹水的患者中预防性限钠。仅在稀释性低钠血症患者应限制液体的摄入。推荐意见适量限制钠盐摄入是腹水治疗的重要组成部分（钠摄入80-120 mmol/d，相当于钠4.6-6.9 g /d）(Level B1).，这大体相当于避免预先准备的饭菜添加钠盐饮食。没有足够的证据推荐卧床休息作为腹水治疗的一部分。没有资料支持在有正常血清钠浓度的腹水患者限制液体(Level B1)利尿剂证据显示，肝硬化腹水患者肾钠潴留主要是由于近端和远端肾小管钠重吸收增加，而不是钠负荷滤出减少19,20。近端肾小管钠重吸增加的介质尚未完全阐明，而沿远端肾小管钠重吸收增加主要与醛固酮增加有关21。在腹水治疗中醛固酮拮抗剂较袢利尿剂更为有效，是首选的利尿剂22。醛固酮通过增加主细胞管腔膜对钠的渗透性和基底外侧膜Na/ K ATP酶泵的活性来刺激肾钠重吸收。因为涉及细胞质受体和核受体的相互影响，醛固酮的效应较为缓慢，醛固酮拮抗剂的剂量应每7天增加。在集合管起利尿作用的阿米洛利疗效较醛固酮拮抗剂差，仅用于那些醛固酮拮抗剂治疗有严重副作用的患者23。腹水治疗中一个长期存在的争论是，是否醛固酮拮抗剂应单独治疗还是与袢利尿剂（如速尿）联合使用。两项研究评估了那种为最好的治疗方法：或者每7天逐步增加醛固酮拮抗剂剂量(100 mg/天到 400 mg/天，每次增加100 mg/天)，仅在对大剂量醛固酮拮抗剂无应答的患者加用速尿(40 mg/天到 160 mg/天，每次增加40 mg/天) ，或者治疗起始即联合醛固酮拮抗剂和速尿治疗(无应答患者每7天增加100 mg/天 和 40 mg/天；直至400 mg/天和160 mg/天) 24,25，这些研究显示不一致的研究结果，这可能与研究中患者人群差异有关，特别是，包括在这2项研究中首发的腹水患者的百分比26。从这些研究中可推断出：联合醛固酮拮抗剂和速尿的治疗方案，用于复发的腹水患者而不是首发的腹水患者最为适当，后者从治疗开始就仅用醛固酮拮抗剂（螺内酯100mg/天），每7天逐步增加直至400mg/天。所有患者的利尿剂剂量均应加以调整，达到无周围水肿的患者体重下降不超过0.5 kg/天，有周围水肿的患者不超过1 kg/天，以防止利尿剂诱导的肾功能衰竭和/或低钠血症27。腹水动员后，应减少利尿剂用量，维持患者轻微或无腹水状态，以避免利尿剂诱导的并发症。酒精性肝硬化患者戒酒是控制腹水的关键。利尿剂治疗的并发症使用利尿剂可与部分并发症如肾功能衰竭，肝性脑病，电解质紊乱，男性乳房发育和肌肉痉挛有关20-29。利尿剂诱导的肾功能衰竭最为常见，这是由于血管内容量损耗所致，通常是过度利尿治疗导致的结果27。传统上考虑利尿治疗是肝性脑病诱发因素之一，然而作用机制尚不清楚。如患者单独使用袢利尿剂治疗可发生低钾血症。醛固酮拮抗剂或其它保钾利尿剂治疗可出现高钾血症，特别是在有肾损害的患者。低钠血症是利尿剂治疗另一种常见的并发症，低钠血症处于何种水平应停用利尿剂尚有争议，然而，大多数专家同意；患者血清钠降低至小于120-125 mmol/ L时应暂时停止利尿剂。随醛固酮拮抗剂的使用，常见男性乳房发育，但通常不需要停药。最后，利尿剂可引起肌肉痉挛28,29，如痉挛严重，应减少或停用利尿剂，输注白蛋白可缓解症状29。在利尿剂治疗第1周期间，很大一部分患者出现利尿剂诱导的并发症24。因此，在此期间应经常监测血肌酐，钠，钾浓度。不需要常规检测尿钠，除非是无应答者，则其尿钠可对利尿剂治疗有应答的钠提供评估。推荐意见首发的2级（中量）腹水患者应接受一种醛固酮拮抗剂治疗，例如单独安体舒通，起始100mg/天，如无应答，每7天（每次100mg）逐步增加直至最大剂量400mg/天 (Level A1)。醛固酮拮抗剂无应答的患者，定义为每周体重下降小于2 kg，或出现高钾血症的患者。则应加用速尿，从40mg/天逐步增加直至最大剂量160mg/天（每次40mg）(Level A1)。应经常行临床及生化检测，特别是在治疗的第1个月期间 (Level A1) 复发的腹水患者应予以醛固酮拮抗剂 + 速尿联合治疗，如上所述，根据应答情况，相继增加药物剂量 (Level A1)利尿剂治疗期间，推荐无水肿患者体重下降最大为0.5 kg /天，水肿患者为1 kg /天 (Level A1)长期治疗的目标是；以最低剂量的利尿剂维持患者在无腹水状态。因此，一旦腹水已基本解决，应尽可能减少利尿剂用量及随后终止其使用(Level A1)有肾损害，低钠血症或血清钾浓度紊乱的腹水患者，开始利尿剂治疗应慎重，并应密切进行临床及生化监测。至于肾损害和低钠血症，其严重程度到达何种水平不应开始利尿剂治疗，目前尚无良好的证据。开始利尿剂治疗前，应纠正血清钾水平。明显肝性脑病的患者一般禁用利尿剂治疗 (Level B1)如有严重的低钠血症（血清钠120 mmol/L），进行性肾功能衰竭，肝性脑病恶化或丧失机能的肌肉痉挛，应停止所有利尿剂 (Level B1)如有严重的低钾血症(3mmol/L) ，应停用速尿。如出现严重的高钾血症（6 mmol/L）应停用醛固酮拮抗剂 (Level B1)3级或大量腹水3级腹水患者首选腹腔穿刺大量放液（LVP）治疗。在3级腹水患者当中比较LVP与利尿剂治疗的主要研究发现总结如下30-36 ：(1) LVP联合白蛋白输注较利尿剂更为有效，且显著缩短住院时间；(2) LVP + 白蛋白较利尿剂更为安全，在大多数研究中，与那些利尿剂治疗患者比较，LVP治疗患者低钠血症，肾损害，肝性脑病发生率低；(3) 就再入院或生存率而言，两种治疗方法之间并无差异；(4) LVP操作过程安全，局部并发症如出血，肠穿孔风险极低37。大量放腹水与循环功能障碍有关，其特征为有效血容量减少，称为腹腔穿刺术后循环功能障碍(PPCD) 31,36,38。许多不同的证据表明，肝硬化患者这种循环功能障碍和/或激活以维持循环稳态的机制有不利影响。首先，循环功能障碍与腹水迅速重新积聚有关35。其次，约20的这些患者发生肝肾综合征（HRS）和/或水潴留导致稀释性低钠血症31。再次，LVP后发生循环功能障碍的患者门脉压力增加，这可能是由于肝血管床的缩血管系统作用导致肝内阻力增加39。最后，循环功能障碍的发生与生存率缩短有关36。预防循环功能障碍最有效的方法是应用白蛋白。白蛋白较其它血浆扩容剂（右旋糖酐-70，聚明胶肽）能更有效的预防PPCD36。当腹腔穿刺放腹水5L 时，右旋糖酐70（8 g/每升腹水）或聚明胶肽（150ml/ 每升腹水）疗效与白蛋白相似。但是，当腹腔穿刺放腹水5L 时，白蛋白较其它血浆扩容剂更为有效36。尽管白蛋白疗效更好，但是白蛋白治疗的患者与那些其它血浆扩容剂治疗的患者比较，随机试验并未显示生存率差异36,40,41，还需要更大的资料以证实白蛋白在生存率方面的益处。LVP治疗的患者，虽然给予白蛋白的速度和时机目前尚无相关研究，但缓慢给予白蛋白似乎是可取的，以避免由于潜在的肝硬化性心肌病存在可能导致的心脏超负荷，同时在LVP结束后给予白蛋白也似乎是可取的，此时已知放去的腹水数量，并且增长的心输出量开始回到基线水平42。就替代的血浆扩容剂而言，应当注意的是，由于朊病毒传染潜在风险，在许多国家不再使用聚明胶肽。腹腔穿刺少量放液后，尽管一些事实证据表明，使用生理盐水与发生PPCD风险增加无关40 ，但在需腹腔穿刺放液5L的患者中，尚无比较生理盐水与白蛋白的随机对照研究。LVP治疗的肝硬化3级腹水患者，使用羟乙基淀粉作为血浆扩容剂的资料很少，有部分研究关注到羟乙基淀粉诱导的肾功能衰竭43和肝淀粉存积44可能性上。此外，一项近期卫生经济分析建议，由于腹腔穿刺术后给以白蛋白在头30天内肝脏相关并发症发生率较低，故与较为便宜的替代血浆扩容剂比较，LVP 后给以白蛋白有更好的成本效益比41。尽管LVP是肝硬化大量腹水患者的首选治疗，重要的是应认识到，LVP并没有解决肾钠水潴留这一根本原因。因此，LVP治疗的患者在放腹水后需要利尿剂治疗，以防止腹水重新积聚45.LVP应在严格的无菌条件下使用一次性无菌材料实施。一般认为，除包裹性腹水之外，LVP没有禁忌症，虽然研究已经排除了部分亚组患者。 LVP出血并发症并不多见。在一项研究中，其中也包括了INR> 1.5和血小板50 x109/L的患者，142例次腹腔穿刺术中仅2例有轻微的皮肤出血46。在其它研究中，有凝血障碍的患者LVP后出血并发症发生率亦低，并不支持出血风险和凝血障碍严重程度之间有相关性37。因此，没有资料支持在LVP之前使用新鲜冰冻血浆或汇集血小板。然而，在许多中心，如有严重的凝血障碍（凝血酶原活动度40）和/或血小板减少（40 x109/L）则给予这些制剂。尽管如此，严重凝血障碍的患者仍应谨慎行事，有弥散性血管内凝血存在则应避免行LVP。推荐意见腹腔穿刺大量放液（LVP）是大量腹水（3级腹水）患者的一线治疗(Level A1) 。LVP应在单一时间段内完成(Level A1)LVP应联合白蛋白输注一起治疗（每放1升腹水输注白蛋白8g），以预防LVP后循环功能障碍 (Level A1)LVP 5 L的患者，不推荐使用除白蛋白之外的其它血浆扩容剂，这是因为它们不能有效的预防腹腔穿刺术后循环功能障碍(Level A1)。LVP 5 L的患者，腹腔穿刺术后循环功能障碍发生风险较低，然而，一般认为，由于关注到替代血浆扩容剂的使用问题，这些患者仍应予以白蛋白治疗(Level B1)LVP后，患者应接受最低剂量的利尿剂治疗，以预防腹水重新积聚(Level A1)腹水患者的药物禁忌症肝硬化腹水患者使用非甾体类抗炎药（NSAIDs），如消炎痛，布洛芬，阿司匹林和舒林酸，有发生急性肾功能衰竭，低钠血症和利尿剂抵抗的高度风险 47。肾小球滤过率受损是由于肾脏前列腺素合成的抑制进而导致肾灌注下降所致。因此，肝硬化腹水患者不应使用NSAIDs。这样当需要镇痛时，这些患者就受到重要的治疗限制。初步资料显示，短期使用COX-2选择性抑制剂并不损害肾功能和利尿剂应答。不过，还需进一步研究以证实这些药物的安全性48。肝硬化腹水患者，即使是低剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）亦应避免使用，这是因为该类药物可诱导动脉低血压49和肾功能衰竭50。同样，1-肾上腺素受体阻滞剂如哌唑嗪也应十分谨慎的使用，因为尽管门静脉压力有下降，但可进一步加重肾钠水滞留，导致腹水增加和/或水肿51。在心血管药物当中，潘生丁亦应谨慎使用，这是由于其可诱导肾功能损害52。在治疗细菌性感染时，应避免单独氨基糖苷类或与氨苄青霉素，头孢菌素或美洛西林联合使用，因为其肾毒性发生率高53,54。在所有住院患者中，使用造影剂诱导的肾毒性是肾功能衰竭的常见原因之一。然而，研究显示，肝硬化腹水而肾功能大致正常并不是发生造影剂诱导的肾功能衰竭的危险因素55。但是，既往有肾功能衰竭的患者，则使用造影剂导致肾功能进一步损害的可能性不能排除。推荐意见因为有发生进一步的钠潴留，低钠血症和肾功能衰竭的高度风险，腹水患者应禁用非甾体类抗炎药（NSAIDs）(Level A1)因为增长的肾损害风险，腹水患者一般不应使用可降低动脉压或肾血流的药物，如ACEI、血管紧张素2受体拮抗剂或1肾上腺素受体阻滞剂（level A1） 使用氨基糖苷类抗生素增加肾功能衰竭风险。因此，仅保留用于其它抗生素治疗无效的细菌性感染患者（level A1)无肾功能衰竭的腹水患者，造影剂的使用并不增加肾损害的风险 (level B1)。有肾功能衰竭的患者则还没有充足的资料。尽管如此，造影剂仍应谨慎使用，并推荐常规使用预防肾损害的措施（level C1)顽固性腹水顽固性腹水患者的评估按照国际腹水俱乐部的标准，顽固性腹水定义为“腹水不能被动员或治疗后（如LVP后）早期复发而无法通过药物治疗有效的预防”11,56。顽固性腹水的诊断标准见表3。表3；肝硬化顽固性腹水的诊断标准 肝硬化顽固性腹水的定义和诊断标准 利尿剂抵抗性腹水；由于对限钠和利尿剂治疗无应答，腹水不能被动员或治疗后早期复发而不能被预防利尿剂难治性腹水；由于发生利尿剂诱导的并发症而妨碍有效的利尿剂剂量使用，腹水不能被动员或治疗后早期复发而不能被预防必要条件1 疗程； 患者必需强化利尿剂治疗（安体舒通400 mg/天和速尿160 mg/天）至少1周，并且是90mmol/天的限制钠盐饮食2 无应答；平均体重减少0.8 kg超过4天，并且尿钠排出钠的摄入3 早期腹水复发；首次动员4周内再现2或3级腹水4 利尿剂诱导的并发症；利尿剂诱导的肝性脑病是指在缺乏任何其它诱发因素的情况下发生脑病。利尿剂诱导的肾损害是指对治疗应答的腹水患者血肌酐升高大于100%至2 mg/dL。利尿剂诱导的低钠血症定义为血清钠下降10 mEq/L至血清钠125 mEq/L。利尿剂诱导的低或高钾血症定义为，尽管采取了适当的措施，血钾3 mEq/L或者6 mEq/L 一旦腹水为药物难治，患者的中位生存期约为6个月7,56-9。因此，顽固性腹水患者应考虑肝移植。终末期肝病模型（MELD）评分系统可预测肝硬化患者的生存率60,61。然而，肝硬化腹水患者的其它因素也与不良预后有关，包括低动脉压、低血钠、低尿纳以及高Child-Pugh评分7,57-61。顽固性腹水患者尽管MELD评分相对较低（如<18）也可能预后不良，就肝移植优先问题而言这可能是重要的14。基于这些原因，建议在MELD评分中附加参数如血清钠14,61-5。推荐意见仅在无相关并发症如出血或感染的稳定患者，评估腹水对利尿剂治疗和限盐的应答（level B1）顽固性腹水患者预后较差，因此，应考虑肝移植（level B1）顽固性腹水的治疗 顽固性腹水的治疗包括LVP联合白蛋白输注，持续利尿剂治疗（如果有效的诱导尿钠增多-见后面-），经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），和肝移植。正在研究中的其它治疗方法也简要的讨论。LVP大量证据显示，重复LVP是治疗顽固性腹水的一种安全有效的方法8,11,56,66。输注白蛋白可预防LVP相关的循环功能障碍（见指南前述内容）。顽固性腹水患者的利尿剂治疗在绝大多数（>90%）顽固性腹水患者，自定义患者腹水为利尿剂难治之后，利尿剂并不能有效的预防或延缓LVP后的腹水复发56。有利尿剂诱导的并发症（肝性脑病、肾损害或电解质紊乱）的患者应长期停用利尿剂。剩下的患者，仅在利尿剂治疗下尿钠排泄大于30mmol/天时，可继续使用利尿剂11。TIPS非对照研究 如同侧侧门腔分流术，TIPS通过在高压力的门静脉区域和低压力的肝静脉区域之间置入支架以降低门脉系统压力67。由于可降低门静脉压，TIPS证实可有效的控制腹水复发。在短期内，TIPS可使心输出量、右心房压及肺动脉压增高，导致继发的全身血管阻力及有效动脉血容量降低68-79。随时间延长，TIPS术后增加的心输出量趋于恢复到术前水平72,74,75。在肾功能上有益的结果包括尿钠排泄和肾小球滤过率增加72,76-8。此外，TIPS可能对氮平衡与体重有益79-81。TIPS也改善生活质量，但在随机研究中，其改善程度与重复LVP联合白蛋白治疗的患者类似82。TIBS已成功的用于复发胸腔积液患者，但其结果与肝功能及年龄密切相关83-6。 TIPS术后主要并发症是肝性脑病，出现在30-50%患者当中67,87。其它并发症包括分流处血栓形成和狭窄。未覆膜支架并发狭窄可发生在多达80%的患者当中67,88。对照研究 到目前为止，已发表的5篇TIPS在腹水控制、肝性脑病发生率与生存率方面疗效的随机对照试验显示见表4 79,89-92。在控制腹水上TIPS优于LVP，但TIPS的肝性脑病发生率较高，研究显示在生存率方面结果并不一致。大多数试验排除了具以下指征的非常晚期疾病患者；血清胆红素5mg/dl 79,91，INR291,，间歇性肝性脑病2级或持续肝性脑病90，细菌感染89,91,92,，肾功能衰竭79,89-92,，心功能衰竭和呼吸衰竭79,91,92。由于在疗效及安全性方面的资料不足，TIPS不推荐用于非常晚期肝脏疾病或合并有严重肝外疾病的患者。表4；5篇比较TIPS与LVP治疗肝硬化顽固性或复发性腹水的多中心随机对照试验的特征和结果 参考 出版 顽固性/ 例数 腹水改善% 肝性脑病% 生存率% 时间 复发性 腹水 TIPS LVP TIPS LVP TIPS LVP TIPS LVP Lebrec等89 1996 100/0 13 12 38 0 15 6 29 60Rössle等79 2000 55/45 29 31 84 43 23 13 58 32Ginès等90 2002 100/0 35 35 51 17 60 34 26 30Sanya等91 2003 100/0 52 57 58 16 38 21 35 33Salerno等92 2004 68/32 33 33 79 42 61 39 59 29 荟萃分析五项荟萃分析，不固定的包括上述5篇随机对照临床试验中的患者，结果几乎相似(见表5) 93-97。全部荟萃分析认为，与LVP治疗患者比较，TIPS治疗患者3-12个月后的腹水复发率低，肝性脑病发生率较高。三项荟萃分析显示，TIPS组与LVP治疗组比较生存率无差异93,94,96。一项荟萃分析发现，在排除一篇离群试验之后，TIPS治疗患者死亡率有下降趋势95。另一项荟萃分析发现，TIPS治疗组无肝移植的生存率增高97。腹腔分流术由于常见外科干预、分流障碍及感染相关的并发症，目前，这一方法很少用于顽固性腹水患者的治疗11。其它治疗 在顽固性腹水的发病机制中，由于循环功能障碍和随钠水潴留神经-体液系统的激活起着重要的作用，在研究可改善循环及肾功能的药物方面兴趣日趋增加，特别是血管收缩药物和选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂如vaptans。血管收缩药物如1肾上腺素受体激动剂米多君或特利加压素，可改善有或无顽固性腹水患者的循环及肾功能98-100。然而，仍未见大样本的随机对照研究报道，特利加压素需要静脉内使用，也有不便之处。 在两项vaptan使用的期研究中、萨特普坦（satavaptan）联合固定剂量的利尿剂，有与体重减轻有关的血清钠水平改善，建议该药物在腹水和/或水肿中有疗效101,102。在另一项期研究中，萨特普坦的使用与LVP后腹水复发减少有关103。然而，令人遗憾的是，在控制腹水上，期随机安慰剂对照试验，未能证实萨特普坦联合利尿剂有显著的有益疗效，并且治疗相关有增长的发病率与死亡率，其原因尚不清楚104。表5；基于TIPS比较LVP治疗顽固性腹水的多中心随机对照试验的5项荟萃分析主要结果； 参考 出版 包括 包括 试验 腹水 肝性 生存率 时间 试验 患者 明显 复发 脑病 数量 例数 异质 Albillos等93 2005 5 330 是 TIPS低；RR 0.56 TIPS高；RR 1.72 两组无差异RR 0.93Deltenre等94 2005 5 330 否 TIPS低 TIPS高 两组无差异DifE4M:0.41,p<0.001 DifE:0.17,p<0.001 DifE1y:0.03DifE12M:0.35,p<0.001 DifE2y:0.07D´Amico等95 2005 5 330 是 TIPS低 TIPS高 两组无差异OR 0.14 (0.7-0.27) OR 2.26 (1.35-3.76) TIPS组生存率趋向更佳OR. 0.74 (0.40-1.37)Saab等96 2006 5 330 ？ TIPS组3个月后低 TIPS高 30天OR 1.0 OR 0.07 (0.03- 0.18, OR 2.24 (1.39-3.6) (0.10-0.06,p<0.01).，12个月OR p<0.01 p=1)0.14 (0.06-0.28), p<0.01 24个月OR 1.29(0.65-2.56,p=0.5) Salerno等97 2007 4 305 否 TIPS低；42 vs 89% TIPS高 TIPS组无肝移 (p<0.0001) (1.13 vs 0.63， 植生存率更好p=0.006) (p=0.035) 注；DifE4M和DifE12M指4和12个月疗效差异。DifE1y和 DifE2y指1和2年疗效差异。OR:比值比。RR:相对风险。推荐意见LVP + 白蛋白（每放1L腹水输8g白蛋白）是顽固性腹水的一线治疗方法（level A1）。在利尿剂治疗下，尿钠排泄未超过30mmol/天的顽固性腹水患者，应终止利尿剂治疗。TIPS可有效的治疗顽固性腹水，但肝性脑病风险高，并且与LVP比较，研究并未令人信服的显示改善生存率（level A1）。需频繁LVP或那些腹腔穿刺术无效（如有包裹性腹水）的患者，可考虑TIPS（level B1）TIPS后腹水的消退较慢，多数患者需要持续应用利尿剂和限盐（level B1）TIPS不推荐用于严重肝功能衰竭（血清胆红素>5mg/dl，INR>2或Child-Pugh评分>11，当前肝性脑病2级或长期肝性脑病），伴随活动性感染，进行性肾功能衰竭或严重心肺疾病的患者（level B1）在部分经筛选的患者，TIPS可能对复发的症状性肝性胸水有帮助（level B2）自发性细菌性腹膜炎（SBP）在肝硬化腹水患者中，SBP是一种非常常见的细菌感染10,105-7。首次报道时，其死亡率超过90%，但随早期诊断及治疗，死亡率已经降低至大约20%左右6,108.。自发性细菌性腹膜炎的诊断诊断性腹腔穿刺术：在什么人和什么时侯进行SBP的诊断是基于诊断性腹腔穿刺术10。所有肝硬化腹水患者均有SBP风险，门诊患者SBP占1.3-3.5% 109,110，住院患者为10% 109。近半数SBP发作是在入院时，剩下的在住院期间发生10。SBP患者可有随后表现之一10,109,111：(1) 局部症状和/或腹膜炎表现：腹痛，腹部压痛，呕吐，腹泻，肠梗阻；(2) 全身炎症表现：高热或低热，寒战，白细胞计数异常，心动过速和/或呼吸急促；(3) 肝功能恶化；(4) 肝性脑病；(5) 休克；(6) 肾功能衰竭；和(7) 消化道出血。然而，需要重点指出的是，SBP可以无临床症状，特别是在门诊患者109,110。腹水细胞学分析 腹腔感染产生炎症反应可导致腹水中性粒细胞数量增加。尽管采用了敏感的方法，多达60%的临床表现提示SBP和腹水中性粒细胞计数增加的患者，腹水培养仍为阴性10,106-8。获取腹水中性粒细胞计数方法如下：腹水经离心，涂片予以吉姆萨染色，光学显微镜下总体及分类细胞计数。此过程可在4h内完成10,107,108,112.。根据既往的经验，推荐手工计数，这是由于腹水中性粒细胞处于相对低水平时，科尔特计数器确定中性粒细胞计数并不精确10。然而，近期一项研究发现两种技术有良好的一致性，甚至在计数低时，从而建议自动计数可替代手工计数113。诊断SBP敏感性最高的界限值是中性粒细胞计数达到250/mm 3 (2