解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药(Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs),解热镇痛药兼有抗炎作用。非甾体抗炎药(NSAIDs)兼有镇痛和解热作用。少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用,而无抗炎之作用。,第一节 解热镇痛药(Antipyretic Analgesics)解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使体温正常,而正常者无影响。前列腺素(prostaglandine,PG)是导致发热的物质,因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。,发热也有其他因素,主要是细胞内内源性白细胞致热源受各种因素刺激后的释放。解热镇痛药只对外周痛(钝痛)起作用,对创伤性剧痛和内脏痛无效。无成瘾性。本教材将水杨酸类,苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。,水杨酸类 乙酰水杨酸(阿斯匹林,Aspirin),2-(乙酰氧基)苯甲酸,2-(acetyloxy)benzoic acid,是水杨酸类的代表。水杨酸1838年从植物中提取获得,1860年合成,1875年应用于临床。1899年开始应用Aspirin,其镇痛作用比水杨酸小。,当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后,又回过头来研究水杨酸的各种盐类,酯类和酰胺类。如阿司匹林铝,赖氨匹林(Lysine acetylsalicylate),贝诺酯(Benorilate)等。,结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用为阿司匹林的4倍,作用时间长(8-12h),刺激性小,已收入多国药典。,aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的合成,具备预防血栓形成的作用,大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪,仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时,引起胃肠刺激,甚至胃出血,主要是游离羧基的作用。,阿司匹林易水解,受pH影响很大,氧化后颜色逐渐加深,由粉-红-黑。,Aspirin的水溶液加热放冷,与三氯化铁溶液反应,呈紫堇色。可作为杂质检查的方法。,阿司匹林的合成,本品合成常产生的杂质有三种:1.水杨酸;2.乙酰水杨酸酐。3.酯类(三种);,乙酰水杨酸酐,可引起过敏,含量不能超过0.003%,原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯,与原料醋酸酐酰化,成乙酸苯酯和水杨酸苯酯。另外苯酚和水杨酸苯酯又可反应成乙酰水杨酸苯酯。三者不溶于碳酸钠,药典规定应检查碳酸钠中的不溶物。,2.苯胺类 对乙酰氨基酚,扑热息痛(Paracetamol)。1886年发现乙酰苯胺(acetanilide)具有解热镇痛作用,后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄疸。由于毒性太大已停用,为了降低副作用,醚化后产物非那西丁(Phenacetin),曾用于临床,与扑热息痛,咖啡因成复方名为APC。扑热息痛(Paracetamol)毒性小于非那西丁,目前仍广泛应用于临床。但也有报道有致肝肿瘤,安全性值得注意。扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代谢物。,合成与代谢 扑热息痛在体内代谢时主要是结合反应,55-75%与葡萄糖醛酸结合,20-24%与硫酸结合,少许与(乙酰)半光氨酸结合(巯基与酚的a-位结合)。,与三氯化铁呈色,药典规定应检查对氨基酚,第二节 非甾体抗炎药(Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)炎症是机体的防御,表现为红肿与疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要机制。除苯胺类以外,其他均有抗炎、抗风湿作用,可用于治疗风湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾病。,1.吡唑酮类与3,5-吡唑二酮类 3-吡唑酮:安替比林,1884年在奎宁类似物的研究中偶然发现。后受吗啡的甲氨基启发,得氨基比林,为增大水溶性得安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症,已少用。,3,5-吡唑二酮类 1946年合成保泰松(Phenylbutazone),发现解热镇痛作用弱,抗炎作用强。是关节炎治疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、肝脏和对血象的影响。,羟基保泰松(羟布宗)为保泰松的活性代谢物,1961年发现有良好的抗炎作用,毒性等副作用轻,较前者更为常用。,-酮保泰松(-ketophenylbutazone),构效关系:活性与4位H的酸性关系密切。Metab.:主要是氧化(苯环和侧链)和结合反应。,2.吲哚乙酸类 5-HT可能为炎症化学致痛物质,其生物来源是色氨酸(Tryptophen),如风湿患者的体内色氨酸的代谢水平偏高。,基于此考虑,合成了一系列吲哚类衍生物(350)来对抗5-HT,从中发现了吲哚美辛(Indomethacin)。吲哚美辛为强力镇痛消炎药,但其作用机理是抑制PG的生物合成。,后发现了系列衍生物,包括舒林酸等,后者系前体药物(亚砜代谢成硫醚),已收入多国药典。,吲哚美辛的代谢以脱甲基,脱苯甲酸,与glu结合为主。,3.芳基丙酸类 研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙酸类有抗炎作用,引入疏水基(isobutyl),活性增加,异丁基苯乙酸(Ibufenac)成为第一个上市的这类药物。,后发现在a-位引入甲基,布洛芬(Ibuprofen)活性增加,毒性下降,临床用于治疗风湿及类风湿,骨关节炎,强直性脊椎炎、神经炎和咽炎等。其愈创木酚酯可以减轻胃肠刺激作用。,布洛芬的(S)-(+)活性较强,无效的异构体经体内转化,逐渐形成(S)-型,所以有人主张消旋体给药,但由于患者的个体情况不同,这种代谢转化过程差异很大,所以其单一异构体也于1994年上市。,Metab.of Ibuprofen代谢迅速,主要发生在异丙基的氧化 allyl 3 2 1,相继的布洛芬系列。如:非洛布洛芬(Fenoprofen),氟比洛芬(Flubiprofen),酮洛芬(Ketoprofen),萘普生(Naproxen)。,是一个具有光学活性的药物。为S(+)异构体。在抑制PG的生物合成方面,是aspirin的12倍,phenylbutazone的10倍,ibuprofen的4倍,但比indomethacin低大约300倍。6-甲氧基移至其他位置,抗炎作用减弱,如以较小的基团取代活性保留,基团较大活性降低,羧基部分如换成醇,醛,酮抗炎作用仍保留。,Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎药,它的胃肠道刺激作用最小。在体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在关节中抑制prostaglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影响prostaglandins的活性,这是前体药物成功设计的范例。代谢见P197,还原,脱甲基氧化自学。,SAR:a.都有一个羧基或相当于羧基的结构;b.羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子,若碳链延长,作用下降;c.羧基的a-位引入甲基,限制了单键的 旋转,使其构象更适合与受体作用,活性增强;,d.芳香环上有一个或多个亲脂性基团,间位-F,-Cl等吸电子基也有利于活性。,4.邻氨基苯甲酸类(灭酸类)主要有双氯芬酸钠,代谢以羟基衍生物为主。,合成方法也比较简单。,相似的化合物还有甲芬那酸(Mefenamic acid)(P191),芬氯酸(氯芬那酸,chlofenaminc acid),氟芬那酸,flufenamic acid),此外亦有甲氯芬那酸(Meclofenamic Acid)(P192)。本教材将其分为另一类。,5.昔康类(Oxicams)多数半衰期较长,属长效药物。美洛昔康属于选择性COX-2抑制剂。,Synthesis of oxicams,略,解热镇痛药:掌握扑热息痛及其合成;掌握阿司匹林及其合成(合成中引入的可能杂质)、性质、代谢;掌握二氟尼柳、贝诺酯,了解安乃近。,非甾体抗炎药:掌握羟布宗、保泰松以及两者的代谢,了解酮基保泰松;掌握吲哚美辛,了解舒林酸。,掌握布洛芬和萘普生,并熟悉其它布洛芬系列,掌握这类的构效关系;熟悉布洛芬的代谢;了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康,熟悉其它喜康类。,前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中,生物活性广泛而复杂。其中PGE2和PGI2能扩张血管,增加血管通透性,并能增强其他炎症介质的致炎作用,促进炎症的发展。,研究炎症介质的化学结构及其生物活性,寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂是寻找NSAIDs的重要途径。NSAIDs,临床上,由于缺乏选择性,给药时炎症部位的PGs生物合成被抑制的同时,也抑制了对粘膜有保护作用的PGs的代谢,致TXA2的合成减少。这类药的常见副作用主要是胃肠道反应,严重时导致粘膜出血。,