《生物学基础》课件.ppt

第2章 生物学基础,2023/6/2,BIOINFORMATICS,1,数理与生物工程学院,本章提要：作为生物信息学学习的基础，本章简要介绍了基本的生物学知识。包括细胞生物学、蛋白质结构和功能、DNA结构和功能；重点介绍了分子生物学的中心法则，基因表达的调控机理；简要学习基因组结构、新生肽链折叠、基因工程等有关内容。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,2,生物信息学的主要研究对象是生物大分子，分子生物学是生物信息学的必备基础知识。分子生物学是从分子水平研究生物大分子的结构与功能从而阐明生命现象本质的科学。自20世纪50年代以来，分子生物学一直是生物学的前沿与生长点，其主要研究领域包括蛋白质体系、蛋白质-核酸体系和蛋白质-脂质体系。生物大分子，特别是蛋白质和核酸结构功能的研究，是分子生物学的基础。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,3,现代化学和物理学理论、技术和方法的应用推动了生物大分子结构功能的研究，从而出现了分子生物学的蓬勃发展。Sanger于1953年首先完成牛胰岛素的氨基酸序列分析，同年Watson和Crick提出著名的DNA双螺旋结构模型，标志分子生物学的诞生。半个多世纪来，分子生物学得到迅速发展，迅速融入生物学各领域，成为生物学各个领域的基础和核心。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,4,2.1 细胞,世界上的生物体具有多样性，各种生物体之间的差异是由其基因组的差异决定的。尽管生物体的基因组差异很大，但是所有生物体都具有共同的成分细胞。细胞是组成生物体的基本单位，是生物体活动的基础，细胞是生物体的遗传控制中心，是生物体生长发育的基础。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,5,2.1.1 细胞的概念,细胞学说可以归纳为以下两点：所有生物体都由细胞和细胞的产物组成。新的细胞必须经过已存在的细胞的分裂而 产生。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,6,生物体是由一个或者多个细胞所组成的。绿藻、衣藻是单细胞的生物，即单个细胞含有生命活动所需要的全部物质。与单细胞生物相比，多细胞生物的一个主要优点是细胞类型的分化。分化的细胞具有各自特定的功能，执行特定的任务；而不同的细胞可以相互合作，完成单个细胞所不能完成的工作。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,7,特定功能的细胞聚集在一起，形成组织。人类有上皮组织、结缔组织、肌肉组织、神经组织等多种主要的组织类型。典型的脊椎动物有200多种分化的细胞。当一个细胞分化后，不能再转变成其他类型的细胞。虽然各种细胞的功能不同，但是它们具有相同的遗传物质、相同的基因，不同的仅仅是基因的表达模式。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,8,一个细胞发展到一定时间就要分裂，变成两个细胞。在有丝分裂中，每个子细胞都得到一套完整的与亲细胞相同的遗传物质。在细胞真正分裂之前，细胞核中的每一条染色体都复制为两份。在细胞分裂过程中，这些复制的染色体彼此分开，并准确地分为完整的两组染色体，分别进入两个子细胞。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,9,细胞从一次分裂开始到下一次分裂开始所经历的全过程称为一个细胞周期。一个细胞的有丝分裂周期包括有丝分裂期（M期）和分裂间期，而分裂间期又分为合成期(S期）以及合成期前后的两个间期(G1期,G2期）。有丝分裂为单细胞生物提供了一种繁殖的机制，为多细胞生物提供了生长、发育的机制。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,10,另一种细胞分裂方式是减数分裂，它是生物体有性繁殖的基础。二倍体生物的体细胞中含有两套遗传物质，其中一套来自于母体，另外一套来自于父体。在减数分裂过程中，细胞首先进行遗传物质的复制，然后进行两次分裂，产生4个新的细胞，即性细胞。每个性细胞中的遗传物质只有1套，故性细胞又被称为配子。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,11,当不同类型的配子（如精细胞、卵细胞）结合以后，形成合子（二倍体细胞），即受精卵。受精卵是一个新生命的开始，从受精卵出发，通过细胞反复不断的有丝分裂和分化，逐步成长发育成新的个体。例如，人类的体细胞是二倍体，有46条（23对）染色体，其中44条（22对）为常染色体，另外2条为性染色体。经过减数分裂所产生的性细胞（精子和卵子）是单倍体，仅有23条染色体。当精子和卵子结合以后，形成二倍体的受精卵，孕育出一个新的生命。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,12,2.1.2 细胞的类别,按照结构的复杂程度及进化顺序，细胞可分为两类，一类是原核细胞，另一类是真核细胞。在真核细胞中，按照细胞的营养类型，即自养与异养还可将大部分真核细胞分为植物细胞和动物细胞。真菌类细胞也是真核细胞，它们既有植物细胞的某些特征，如有细胞壁，又行异养生长。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,13,原核生物细胞缺乏真正的细胞核，通常比真核生物细胞小。原核生物一般是单细胞的生物体，在原核细胞中，遗传物质DNA通常分布于一定的区域，该区域称为核区或拟核，即核酸物质没有特别的膜包被。原核细胞的遗传信息量较少，内部结构较简单，除了没有细胞核外，也没有以膜为基础的具特定结构与功能的细胞器。原核细胞外层是双层脂类构成的质膜，质膜内的所有细胞内容物称为原生质。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,14,在一些原核细胞中，质膜可以向内折叠延伸形成复杂的膜片层，细胞内的许多能量转化反应就发生在这些膜片层上。有些原核细胞如蓝藻和细菌还具有紧贴质膜外的细胞壁，原核细胞的细胞壁主要化学成分是肽聚糖，区别于以纤维素为主的植物细胞壁。原核细胞的细胞壁具保持细胞形状的作用及保护细胞的功能。原核细胞也是地球上起源最早、细胞结构最简单的生命形式。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,15,图2-1 细菌细胞模式图,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,16,除了原核生物界外，其他各界生物的细胞都是真核细胞。真核细胞具有真正的细胞核，其遗传物质DNA包被在双层膜的特殊结构中。细胞核包括核仁、核质和核膜等部分。另外真核细胞还具有许多由膜包被或组成的细胞器，它们包括线粒体、叶绿体、高尔基体和内质网等等。这些以膜为基础分化的结构使得真核细胞比原核细胞复杂许多，导致了真核细胞功能的多样性。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,17,图2-2 植物细胞示意图,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,18,图2-3 动物细胞示意图,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,19,2.1.3 细胞的结构,下面简述细胞的主要构成部分。细胞膜和细胞壁 细胞膜又称质膜，它是细胞的表面边界，任何物质出入细胞必须要通过细胞膜。其主要构成物质是磷脂分子，而磷脂是一种双亲分子，其中拥有磷酸基团的一端亲水，而拥有脂肪酸长链的另一端疏水。从结构上看，细胞膜由两层磷脂构成，两层磷脂分子都是疏水端向内，亲水端向外。这样可以保护水和其他物质，防止其流失。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,20,当然，细胞有特殊的通道与外界进行物质交换。细胞膜最重要的特性之一是半透性，即有选择地允许物质通过扩散和主动运输等方式出入细胞，从而保证细胞的正常代谢。细胞膜有许多功能，例如与外界进行物质交换，接受外界传导信号等。植物细胞在细胞膜之外还有细胞壁，它是无生命的结构，其组成成分是细胞分泌的产物，其功能是保护细胞。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,21,图2-4 质膜结构,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,22,细胞核 细胞核是真核细胞的特征，所有真核细胞都具有细胞核。细胞核包含以染色质形式而存在的遗传物质。染色质上有处于不同构象的DNA长链，这些DNA长链被核蛋白所包裹。一层核膜包围着细胞核，使之与细胞的其他部分分离。细胞核在细胞的代谢、生长和分化中起着重要的作用，它是细胞的控制中心。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,23,细胞核内的核仁是随细胞分裂周期性产生和消失的圆形小体，核仁的中心是核仁组织区的特定DNA片段，这是一些转录rRNA的基因。核仁实际上是rRNA合成、加工以及装配成核糖体亚单位的场所。此外，细胞核内还有核骨架和核液等。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,24,图2-5 细胞核示意图,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,25,除了细胞核外，细胞膜内是透明粘稠可流动的细胞质基质，细胞器分布在细胞质基质中。细胞器主要包括线粒体、质体、内质网、核糖体、高尔基体、溶酶体、微体、液饱、微管、微丝等。有的细胞表面还有细胞膜的特征结构如鞭毛或纤毛。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,26,线粒体 在几乎所有真核生物细胞内都有发现，少数情况下一个细胞仅有一个线粒体，多数情况一个细胞有几十、几百甚至上千个线粒体。细胞中线粒体的数目与其生物代谢活性成正比。线粒体的长度为1-10m，在细胞中不断移动并不时改变着自身形状。线粒体是由内膜和外膜包裹的囊状结构，在磷脂双分子层上还有一些特殊的蛋白质。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,27,囊内是液态的基质，这些液态基质中含有催化柠檬酸循环的多种酶。线粒体外膜平整，内膜向内折入形成一些嵴，增加了内膜的表面积，从而增加了内膜上的代谢反应总量。内膜面上有许多带柄的小球，它们是ATP酶复合体。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,28,线粒体的内膜与外膜之间的间隙称为膜间隙，约6-8nm，其中的液体含有多种可溶性的酶、底物和辅助因子，膜间隙中最主要的酶是腺苷酸激酶。线粒体是细胞呼吸和能量代谢中心，有能量代谢工厂之称，细胞呼吸中的电子传递过程及ATP的合成就发生在线粒体内膜的表面。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,29,图2-6 线粒体,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,30,质体 是植物细胞的细胞器，包括白色体和有色体。植物根或茎细胞中的白色体含有淀粉、油类或蛋白质。植物色彩丰富的花或果实的细胞具有有色体，有色体内含有各种色素。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,31,叶绿体 是另一类最重要的有色体，是植物进行光合作用产生食物分子的细胞器。叶绿体中含有大量的叶绿素和各种与光合作用相关的酶。叶绿体为透镜状，大小为25m，大量存在于在绿色植物叶肉细胞和藻类细胞中。叶绿体也有两层膜，内部是一些扁平囊组成的膜系统，这些扁平的囊称为类囊体。扁平的类囊体有规则地探叠在一起形成基粒，基粒外围的部分称为基质。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,32,各个基粒通过基质类囊体彼此相连通。植物光合作用的色素和电子传递系统位于类囊体的膜上，而催化糖类合成的酶特别是1,5核酮糖二磷酸羧化酶则主要分布于基质中。叶绿体中许多基粒及其多层类囊体膜片层大大增加了植物细胞光合作用的总面积。叶绿体也含有环状的DNA和核糖体。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,33,图2-7 叶绿体,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,34,内质网 是细胞质内以脂类双分子层为基础形成的囊状、泡状和管状结构。内质网与核膜、高尔基体或溶酶体等在发生上或功能上相互联系，构成了细胞质的内膜系统。根据内质网上是否具有核糖体，可区分出光面内质网和糙面内质网。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,35,光面内质网通常为小囊和分支管状，无核糖体附着，是脂类合成和代谢的重要场所，它还可将内质网上合成的蛋白质和脂类转运到高尔基体。糙面内质网膜上附有颗粒状的核糖体，通常为平行排列的扁平囊状。核糖体是细胞合成蛋白质的场所，因此糙面内质网是核糖体与内质网共同组成的复合机能结构，并可与核膜相连，在蛋白质的合成与运输方面起重要的协同作用。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,36,图2-8 内质网,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,37,高尔基体 是一些聚集的扁的小囊和小泡。高尔基体是内质网合成产物和细胞分泌物的加工和包装场所，最后形成分泌泡将分泌物排出细胞外。高尔基体本身还可合成一些生物大分子如多糖等。高尔基体还与植物分裂时的新细胞膜和新细胞壁的形成有关。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,38,图2-9 高尔基体,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,39,溶酶体 是动物细胞内的一种细胞器，为单层膜小泡，大小为0.2-0.8m。溶酶体由高尔基体断裂而产生，内含多种水解酶，可催化蛋白质、核酸、脂类、多糖等生物大分子分解，消化细胞碎渣和从外界吞入的颗粒。溶酶体对细胞营养、免疫防御、清除有害物质、应激等具有重要的作用。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,40,图2-10 溶酶体,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,41,微体 与溶酶体类似，包括过氧化物酶体和乙醛酸循环体，含有氧化酶、过氧化氢酶或其他酶等。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,42,液泡 是植物细胞中单层膜包被的充满水溶液的泡，未成熟的植物细胞通常有许多小液泡，随着细胞的扩大，这些小液泡不断扩大融合成一个大的中央液泡，可占据90%的细胞体积。液泡的主要成分是水，还有盐、糖类和可溶性蛋白。液泡有时含有花青素，还会出现某些高浓度物质的结晶。液泡是植物细胞代谢废物囤积的场所，还与大分子的降解和细胞液组成物质的再循环有关，因此被认为具有类似动物细胞溶酶体的功能。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,43,细胞骨架 是细胞内以蛋白质纤维为主要成分的立体网络结构，维持着细胞的形态结构及内部结构的有序性，同时在细胞的运动、物质运输、能量转换、信息传递、细胞分化方面起一定的作用。细胞质中的细胞骨架主要由微管、微丝和中间丝等构成。有些细胞表面还有鞭毛和纤毛，可帮助细胞自主运动。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,44,图2-11 细胞骨架,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,45,2.2 蛋白质的结构和功能,蛋白质是一类结构极其复杂的生物大分子，是生命活动的主要承担者，是生命现象的主要物质基础。可以说，几乎在所有的生物过程中都起着关键的作用。生物体内的蛋白质种类极其繁多，分布也极其广泛，所担任的任务也是多种多样的，20种氨基酸按不同顺序排列产生长达数千氨基酸的多肽链。生物界中蛋白质种类估计1010 1012数量级，蛋白质顺序的多样性是其生物功能多样性和种属特异性的基础。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,46,其功能主要有催化功能、运输功能、营养储存功能、收缩和运动功能、结构功能、防御功能和调控功能。,2.2.1.蛋白质的生物学功能,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,47,（1）催化功能：蛋白质在生物体内最主要的生物学功能是作为体内各种生化反应的催化剂酶。几乎所有的酶都表现出巨大的催化能力，它们一般把反应速率提高至少100万倍。没有酶的催化作用，化学转化在活体中几乎是不可能的。具有催化功能的生物大分子有两类：蛋白质，称为Enzyme；另一类是核酸，称为Ribozyme。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,48,（2）运输功能：某些蛋白质具有运输功能。脊椎动物的血红细胞和非脊椎动物的血蓝蛋白在呼吸过程中起运输氧的功能。细胞色素起电子传递体的功能。血液中脂蛋白随血液流动输送脂从肝到其它器官。跨膜蛋白结合葡萄糖分子、氨基酸分子或其它物质并转运他们跨膜。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,49,生物细胞从外界吸收的各种离子（Ca+2，K+）和水分子都是通过细胞膜上的离子通道进行跨膜运输的。而离子通道（包括水通道）都是由蛋白质组成的。（3）营养储存功能：有一类蛋白质具有储存氨基酸的功能，用作幼体生长发育的营养。如麦、谷和稻中的种子蛋白，蛋类中的卵清蛋白，乳中的酪蛋白等。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,50,（4）收缩和运动功能：肌动蛋白和肌球蛋白行使生物体收缩、变形和运动功能。微管中的微管蛋白和鞭毛与纤毛中的动力蛋白共同作用推动细胞运动。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,51,（5）结构功能：蛋白质的另一个主要功能是作为有机体的结构成份。皮肤和骨骼的高抗张强度，是由于称为胶原的一种纤维蛋白质在生物体所起的机械支持作用。在所有真核生物细胞中都存在一个细胞骨架，它是由肌动蛋白组成的微丝，由微管蛋白组成的微管和由角蛋白组成的中间纤维构成的一个网状结构，使细胞具有一定的形状和结构。细胞膜里的片层结构如细胞膜、线粒体、叶绿体和内质网等都是由蛋白质和脂类组成。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,52,皮革几乎就是纯的胶原蛋白。头发、指甲和羽毛主要由角蛋白组成。丝纤维和蜘蛛网的主要成份是丝纤蛋白,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,53,（6）防御功能 免疫球蛋白或抗体能识别外来细菌或病毒，具有免疫功能。纤维原蛋白和凝血酶是凝血蛋白，血管受到伤害时，可保护血液的流失。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,54,（7）调控功能：有些蛋白可调节细胞生长、分化及遗传信息的表达。如组蛋白、阻遏蛋白、DNA聚合酶、RNA聚合酶等。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,55,2.2.2 蛋白质的基本组成单位,氨基酸是蛋白质分子的基本结构单位。自然界有100多种氨基酸，但组成蛋白质的只有20种。所有氨基酸的化学结构形式极为相似：中间为碳原子。它以共价键形式一侧与氨基（-NH2）相连，另一侧与羧基（-COOH）相连。它的第三个键总与H相连。20种氨基酸的区别在于各自有不同的R基团。在中性溶液中，羧基失去一个质子而带负电，氨基得到一个质子而带正电，而成为带有双重电荷的兼性离子。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,56,图2-12 氨基酸分子基本化学结构,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,57,（a）非极性、脂肪族R基团,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,58,（b）极性、不带电荷R基团,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,59,（c）芳香族R基团（d）带正电荷R基团,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,60,（e）带负电荷R基团,图2-13 生物体中的20种氨基酸（a）非极性、脂肪族R基团（b）极性、不带电荷R基团（c）芳香族R基团（d）带正电荷R基团（e）带负电荷R基团,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,61,2.2.3 多肽链,在蛋白质合成时，一个氨基酸的羧基和另一个氨基酸的氨基连接起来成为酰胺键，通常称为肽键。肽键由第一个氨基酸的羧基和第二个氨基酸的氨基通过脱水反应形成。很多氨基酸由肽键相连形成一个多肽链，它是一个没有分支的结构。多肽链具有方向性，按惯例，氨基末端（N端）被认为是多肽链的头部，多肽链按照氨基酸的顺序从氨基酸氨基末端写起，直至羧基末端（C端）。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,62,图2-14 肽键的形成,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,63,2.2.4 蛋白质的结构,新生的肽链必须折叠成唯一的、特定的三维结构，才能发挥生物活性，成为真正的蛋白质。每一种蛋白质都有自己特定的空间结构，称为“构象”。蛋白质分子的结构大致可以分为如下几个层次:一级结构、二级结构、超二级结构、结构域、三级结构和四级结构。Linderstrom-Lang于1952年提出了蛋白质三级结构的概念。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,64,一级结构指多肽链中氨基酸的一定的顺序，靠共价键维持多肽链的连接，而不涉及其空间结构。这一定义对只含氨基酸的简单蛋白质是适用的。对复合蛋白，完整的一级结构概念应包含肽链以外的其它成分（例如糖蛋白上的糖链，脂蛋白上的脂质部分等）以及这些非肽链部分是以何种方式，接在肽链中的哪些残基上。蛋白质的一级结构是一个无空间概念的一维结构。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,65,蛋白质二级结构是指多肽链借助于氢键沿一维方向排列成具有周期性的空间结构。主要有：-螺旋、-折叠、转角、环形和无规卷曲等。在一个蛋白质的肽链中，不是所有的肽段都是有规则的二级结构。肽链中的规则的二级结构和其它无规则的肽段一起，构成的完整立体结构则是蛋白质的三级结构。换句话说，蛋白质的二级结构是构成蛋白质三级结构的部件。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,66,二级结构和三级结构之间，还存在一些被公认的过渡的结构层次。一个是超二级结构，另一个是结构域。当然并不是所有蛋白质中都一定存在这些过渡结构层次。一般地说，分子量较大的蛋白质出现多个过渡性结构层次，特别是结构域的可能性更大。超二级结构是1973年Rossman提出的，相邻的二级结构单元组合在一起，彼此相互作用，排列成规则的、在空间上能够辨认的二级结构组合体，并充当三级结构的构件，称为超二级结构。常见的几种超二级结构。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,67,a.-loop-b.-c.-loop-,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,68,图2-15 几种常见的蛋白质超二级结构,d.Rossmann折叠 e、f、g.“希腊钥匙”拓扑结构,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,69,结构域概念是免疫化学家Porter提出的，介于二级结构与三级结构之间，多肽链在超二级结构的基础上进一步折叠成紧密的近乎球状的结构，称为结构域。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,70,图2-16 结构域,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,71,为了理解蛋白质和结构域在形成三级结构时，分子内含有哪些二级结构单元和超二级结构，以及它们又是如何排列和相互作用的，人们提出了折叠子（folds）的概念。折叠子反映了一个蛋白质核心结构的拓扑结构模式，包含了蛋白质分子空间结构组成的三个主要方面：即二级结构单元，二级结构单元的相对排列位置关系，以及多肽链的走向。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,72,蛋白质折叠子是近几年出现的新概念，其定义和解释尚存在一些不同的看法。尽管蛋白质序列数目数以百万计，折叠的种类却极为有限，很可能不超过100种。折叠子主要有4种结构类型，全蛋白、全蛋白、/蛋白和+蛋白。蛋白质4种折叠类型的定义为：,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,73,全蛋白螺旋含量大于40%，折叠含量小于5%。全蛋白螺旋含量小于5%，折叠含量大于40%。/蛋白15%，15%。而且两种构象单元在肽链中是交替出现的。+蛋白15%，15%。两种构象单元分别聚集和分布在不同的区域。对只有单个结构域的蛋白，结构域就是三维结构。对多结构域蛋白质，结构域与结构域之间以松散的肽段连接起来，组装成蛋白质的三级结构。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,74,蛋白质的四级结构这个概念最早是由Bernal于1958年提出的，是指亚基与亚基之间通过疏水相互作用，结合成为有序排列的空间结构。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,75,图2-17 蛋白质四级结构,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,76,2.3 遗传信息的载体DNA,核酸最早是在1869年由瑞士科学家Miescher发现的。他先学医，后在其叔父(解剖学家)的影响下，学习组织化学，从事细胞化学组份的研究。他使用绷带上的脓液，用稀硫酸溶液洗涤绷带，分离细胞，再用稀碱抽提细胞，发现这些物质的磷含量很高(2.5%)，命名为核素(nuclein)。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,77,自Miescher发现核酸后，吸引了不少化学家。他们对组成核酸的成份感兴趣，用各种方法分离核酸，并从中得到嘌呤和嘧啶碱基。Kossel发现了腺嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶，Levene则对核糖、2-脱氧核糖核苷和核苷酸的鉴定作出了重要贡献。1944年，Avery证明遗传物质是DNA，而不是蛋白质。1945年以后，研究大分子的手段有了重大进展。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,78,是由4种“单体”核苷酸聚合而成的一维、有方向、不分岔的大分子。每个核苷酸有一个5碳糖、一个磷酸根和一个碱基。4种不同的碱基导致4种核苷酸：腺苷酸、鸟苷酸、胞苷酸和胸苷酸，分别用A，G，C，T等4种字母代表。,2.3.1 核酸的组成,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,79,图2-18核苷酸组份的化学结构示意图,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,80,图2-19 核苷酸化学结构简图,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,81,根据5 碳糖上特定位置的羟基(OH)是否脱氧剩下一个氢(H)，相应大分子称为核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA)。RNA中对应胸苷酸的字母T换成尿苷酸U，还是4种字母。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,82,2.3.2 DNA的结构,Watson和Crick在1953年提出的DNA分子双螺旋结构模型对整个生命科学产生了强烈的影响，DNA双螺旋结构的发现是生物学革命中最为人熟知的标志。按照WatsonCrick模型，DNA是一多聚链，基本单元是核苷酸。每一核苷酸由5-碳环（脱氧核糖），连接在核糖上的含氮碱基和磷酸基团组成。连接在核酸的糖环上的是四种碱基中的一个：腺嘌呤（A），鸟嘌呤（G），胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（C）。嘌呤是双环的，尺寸较大；嘧啶是单环的，尺寸较小。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,83,碱基配对有特异性，A与另一链上的T配对，G与另一链上的C配对。DNA通常以双链形式存在，分处在两个链上的G和C以三个氢键相联，而两个链上的A和T以两个氢键相联，维系整个双链结构。两条链上字母的这种对应关系，称为Watson-Crick配对。这样，一条链上的核苷酸顺序就决定了另一条链的顺序。DNA结构本身就揭示了DNA是怎样储存和传递信息的。因此，就信息含量而言，两条链是等价的，知道其中一条，就可以推测出另一条。然而，就基因含量而言，两条链是不等价的，每条链编码的基因不同，基因的数目也可以不同。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,84,在脱氧核糖核苷中，其C1与嘧啶的N-1或与嘌呤的N-9相连接。下图为两种碱基配对的方式。,图2-20 碱基对化学结构,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,85,下图直观地说明DNA结构的伸展平面示意图和立体结构示意图,图2-21 DNA的伸展平面示意图、带状图和堆积球模型,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,86,RNA通常以单链存在，但其局部碱基可以配对，形成各种二级结构，如内环、膨胀环、发卡等。,图2-22 RNA结构,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,87,DNA是遗传信息的载体，RNA则既可能传递信息，也可能形成结构或发挥催化作用。历史上可能有过只存在RNA的时期，后来才进化出DNA及其与蛋白质的精巧的编码关系，而RNA至今还在许多方面起着重要的中介作用。真核生物的DNA在组蛋白的帮助下形成一定数目的染色体，染色体藏在细胞核内。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,88,2.4分子生物学中心法则,生物体除了某些病毒或噬菌体是以RNA分子作为其遗传信息的载体外，绝大多数生物是以DNA分子作为其遗传信息的载体。有些基因编码的最终产物是RNA分子，如rRNA基因、tRNA基因以及其它小分子RNA基因等，而其它一些基因编码的最终产物则是蛋白质。蛋白质是生命活动的主要实现者。蛋白质分子之间、蛋白质与核酸分子（DNA或RNA）之间以及核酸分子之间的相互作用，构成了生命活动的最核心问题。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,89,编码在DNA或RNA上的遗传信息是如何传递的呢？DNA双螺旋结构的发现者之一英国科学家Crick在实验数据尚不充分的情况下，于1958年提出了遗传信息传递的中心法则，后来为众多实验事实所证实和补充，成为图2-23所示的中心法则。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,90,图2-23 Crick于1958年提出的中心法则,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,91,简单地说，DNA双螺旋是遗传信息的携带者，它在一定条件下可以准确地自我复制。遗传信息只能通过最终的蛋白质产物体现。为此要先把信息“转录”到单股的信使RNA，即mRNA链上。后者与前者的差别，仅在于把DNA序列中的T换成了mRNA中的U，然后经过可变剪切，成为成熟的mRNA。细胞中有大量的核糖体，它们是根据mRNA上的信息制造蛋白质的加工厂。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,92,新生的蛋白质要折叠成特定的三维形状，才能有生物活性，在生命过程中发挥功能。复制、转录、转译作为生物学中心法则的三个关键步骤，一直是分子生物学研究的核心问题。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,93,中心法则认为，遗传信息一旦转移到蛋白质后，就不能反向传递。但是，这只是细胞中发现的信息传递的一般路线，而没涉及反转录等特殊问题。随着分子生物学研究的深入，人们发现有很多RNA病毒，如小儿麻痹症病毒、流行性感冒病毒以及大多数单链的噬菌体，都能进行RNA复制。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,94,1970年Temin 和Baltimore发现，有一些RNA肿瘤病毒如劳斯氏肉瘤病毒，在寄主细胞中的复制过程中，先以病毒的RNA分子为模板，在反转录酶的作用下合成DNA互补链，然后以DNA链为模板合成新的RNA链。也就是说，遗传信息可以从RNA反向传递到DNA。1971年Crick根据新的进展修改了中心法则，提出了更为完整的模式：,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,95,图2-24 1971年Crick修改的中心法则,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,96,图中的实线箭头所示的是三种普遍存在于绝大多数生物细胞中的遗传信息的传递方向。虚线箭头表示的是特殊情况下遗传信息的传递方向，只存在于极少数生物中。而遗传信息从DNA直接到蛋白质的传递，只是理论上的可能性，迄今尚未在活细胞中得到证实。下面分别对中心法则中的关键步骤作一简要说明。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,97,2.4.1 DNA的复制,单细胞是生命的基本单位，DNA自我复制是细胞周期中的重要事件。通过称之为细胞分裂的过程的不断重复，细胞可不断扩增。在细胞分裂前，必须先完成DNA的复制，这样保证遗传信息可传到子代。复制过程靠许多种酶的帮助，其中最重要的是DNA聚合酶。该酶以DNA链为模板，以dATP、dTTP、dCTP和dGTP 4种脱氧核糖核苷三磷酸为原料，按照碱基配对原则合成与模板DNA链互补的新链。DNA聚合酶有两个特性对理解复制过程十分重要。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,98,第一，它作用的方向，只能从5端往3端发展。第二，它必须以一条单链DNA作模板，模板的3端要先有一小段耦合好的双链引物(primer)。这些引物是引物酶(primase)协助合成的小段RNA。引物的3端悬在那里，DNA聚合酶就从那里开始根据模板的要求，把适当的核苷酸按53方向聚合上去，形成双链。DNA连接酶催化双链DNA切口处的5-磷酸基和3-羟基生成3,5-磷酸二酯键，使两个DNA片段连接在一起。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,99,在细胞内部，DNA复制发生在称为复制叉的Y型结构处。在DNA解旋酶的作用下，DNA双链解螺旋。双链解旋后，形成称为复制叉的Y型结构。复制叉沿亲代双螺旋稳定地滑动，叉后形成的是子代DNA（Y的两臂）。因此，随着复制叉的移动，DNA聚合酶只能在Y的一个臂上按53产生子代单链，这条链称为先导链。另一条链从53方向，其上RNA引物在DNA聚合酶帮助下只能向着与复制过程相反的方向延长，长出一个小片段。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,100,这时，复制叉后面的空白单链上已经形成又一小段引物，继续长出新的小片段。这些不连续的小片段称为冈崎片段(Okazaki fragments)，要在特定的酶协助下修补、连接，同时DNA聚合酶I把引物RNA变成DNA，最终产生完整的双链。这条手续繁杂的链称为后随链。复制过程还有其它一些酶如拓扑异构酶等参与。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,101,图2-25 DNA复制叉,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,102,a.按照上面股所示，核苷三磷酸是DNA聚合酶的底物。每一核苷三磷酸由三个磷酸（这里用三个黄色小球表示）、一个脱氧核糖环（矩形）和四个碱基之一（柱体）组成。三个磷酸由高能键相互连接在一起，在聚合反应过程中，这些键裂解释放每一核苷酸加入DNA链所需要的能量。下面股所示的导致DNA链按35方向延伸实际上不会发生。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,103,b.DNA聚合酶催化链只能沿53方向延伸，但两条新生链都在复制叉处生长，所以一个佯谬是下面股的新生链如何合成？早在20世纪70年代就发现了复制叉的反对称性，现在知道先导链连续合成，而后随链采用图示的倒缝机制。这样，两股都按53方向延伸。,2023/6/2,BIOINFORMATICS,数理与生物工程学院,104,图2-26 DNA复制叉处的核心蛋白