病理学中发热的.ppt

发热,fever,定义：由于致热原的作用使调定点上移引起调节性体温升高（超过0.50C）。体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。高级中枢 视前区下丘脑前部(POAH)次级中枢 延髓、脊髓，对体温信息有整合作用调定点学说(Set Point,Sp),概 述,体温调节,1）产热与调节 热能来源物质代谢产生（产热）。蛋白质（4.1千卡）维持体温来源 脂肪（9.3千卡）0 机械能 糖（4.1千卡）ATP（贮存）调节方式 外因（低温）刺激 代谢加强，产热 外因（高温）刺激 代谢，散热2)散热与调节方式：热辐射、传导、蒸发、加热食物与空气 调节：外周血管扩张、排汗、呼吸,月经前期 生理性 剧烈运动体温升高 应激 发热：调节性体温升高-调定点上移 病理性 过热：非调节性体温升高-调定点未 移动，而是体温调节障碍 中枢损伤 散热减少：中暑、鱼鳞病 产热增多：甲亢,过热和发热的比较,过热 发热,无致热原（体内因素周围环境温度过高）,有致热原,病因,调定点无变化或损伤效应器障碍,调定点上移,发病机制,体温可很高，甚至致命,体温可较高，有热限,效应,物理降温,对抗致热原,防治原则,第2节 病因和发病机制,发热激活物 机体 激活产内生致热源细胞 内生致热源（EP）作用于体温调节中枢 中枢发热介质的释放 调定点上移 体温,外致热原 发热激活物（Ep诱导物）体内产物,（一）外致热原：G+菌：葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌，白喉杆菌（代谢产物，全菌体）1 细菌 G_菌：大肠杆菌，伤寒杆菌（全菌体，胞壁-肽聚糖，脂多糖(LPS)）分枝杆菌：结核杆菌,2 病毒：流感V、麻疹V（全病毒体，血细胞凝集素）,3 真菌：白色念珠菌-全菌体，荚膜多糖，蛋白质,内毒素（ET）是常见的外致热源，分子量大，不易透过血脑屏障，耐高温，干热1600C、2h才能灭活，一般的方法难以清除，是血液制品和输液过程中的主要污染物。反复注射可产生耐受性，连续数日注射相同剂量的内毒素，发热反应逐渐下降。体内注射ET 或 ET与产EP细胞培养 EP,4 螺旋体：钩端螺旋体-钩体病（溶血素、细胞毒因子）回归热螺旋体-回归热（代谢裂解产物）梅毒螺旋体（外毒素）,疟原虫：进入人体红细胞破裂后释放 裂殖子和代谢产物（疟色素）发热,（二）体内产物：1 抗原抗体复合物 2 类固醇 激活产Ep细胞 3.尿酸盐结晶、硅酸盐结晶,内生致热原（EP）：（一）定义：由发热激活物激活产EP细胞 产生和释放的能引起体温升高的物质。是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质。,（二）内生致热原的种类：1 白细胞介素-1（IL-1）.产生IL-1的细胞：单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，星状细胞，肿瘤细胞 等 属多肽类物质，17KD，作用于下丘脑外侧的受体 阻断剂为水杨酸钠 不耐热、70oC、30min丧失活性,肿瘤坏死因子（TNF）多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的一种小分子蛋白质；并能刺激单核细胞产生IL-1，有两种亚型，且都能人工重组，具有相似的致热活性；不耐热、700C、30min丧失活性。支持依据：TNF iv 发热，可被布洛芬阻断 一般剂量 单相热 大剂量 双相热脑室内注射 发热，并伴有PGE,3 干扰素：（IFN）：由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质；有多种亚型，其中与发热有关的是IFN、IFN；不耐热、600C、40min可灭活。支持依据：IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性；可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。白细胞介素-6（IL-6）：由单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌的细胞因子，能被ET、IL-1、TNF、PGF诱导。,支持依据：IL-6能引起各种动物的发热反应；iv或脑室内注射IL-6 T，可被布洛芬和吲哚美辛阻断;动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活性;用IL-1抗血清阻断LPS性发热，同时也抑制了IL-6的.白介素2（IL-2）也可诱导发热，但发热反应出现较晚；另外还可诱导人单核细胞产生TNF、IFN，因此有人认为IL-2可能是其他的EP间接引起发热。其他 如：MIP-1、CNTF、IL-8、ET等也被认为与发热有一定的关系,发热激活物（ET）和EP的种类的比较,ET,内源性致热原（EP）IL-1 TNF IFN MIP-1,来源 G-细菌 单核、M M 淋巴 单核,成分 磷脂多糖 糖蛋白 蛋白质 糖蛋白 肝素结合 蛋白质,分子量 10002000 1218 1725 1517?（KD）,耐热性 耐热 不耐热 不耐热 中度耐热 不耐热,致热 双峰热 双峰热 小：单峰热 单峰热 单峰热 大：双峰热（剂量依赖）,耐受性 产生 不产生 不产生 产生 不产生,（三）内生致热原的产生和释放 1 产EP细胞：,2内生致热原的产生和释放的过程：有2种方式：,巨噬细胞类：巨噬细胞，单核细胞，肝星状细胞 肿瘤细胞类：白血病细胞、何杰金病瘤细胞其它：内皮细胞，淋巴细胞，神经胶质细胞等,第一种方式（在上皮细胞和内皮细胞）发热激活物中的脂多糖（LPS）血清中的LPS结合蛋白（LBP）可溶性CD14 LPS-sCD14复合物 作用于受体 激活细胞 产生EP,第二种方式：（在单核细胞或巨噬细胞）LPS-LBP-mCD14复合物 激活细胞,LPS 跨膜蛋白（TLR）信息导入细胞内 激活核转录因子启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原,三 体温调节机制（一）调节中枢：正调节中枢：POAH视前区下丘脑前部 负调节中枢：MAN中杏仁核，VSA腹中膈（限制体温升高）,（二）致热信号传入中枢的途径 血液循环系统的EP进入体温调节中枢可能的途径：1 通过血脑屏障转运入脑：在BBB的cap床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制；,EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环到达POAH。2 通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢：OVLT位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap，对大分子物质有较大的通透性；EP被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合 产生发热介质 POAH 发热3迷走神经向体温调节中枢传递信号：依据：切断膈下迷走神经后ipIL-1或ivLPS不再引起发热；肝迷走神经节旁神经上有IL-1受体。,EP,OVLT区,通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢,（三）发热中枢调节介质 热敏神经元 血温 放电频率 散热中枢（+）散热 冷敏神经元 血温 放电频率 产热中枢（+）产热 发热时，EP作用于体温调节中枢产生发热中枢介质引起调定点的改变 正调节介质 发热中枢介质 负调节介质,1.正调节介质（1）前列腺素E 支持依据：PGE注入动物脑室 发热 EP注入脑室 体温升高，脑脊液中PGE EP+下丘脑 组织 合成、释放PGE PGE合成抑制剂有解热作用，同时脑脊液中 PGE也不支持依据：PG特异拮抗物能有效抑制脑室内注入PGE引起的体温升高，但不能抑制IL-1脑室内注入引起的体温升高；,将PGE注入POAH，3/4热敏神经元不受影响，1/2冷敏神经元不受影响；MIP-1的致热性不依赖于PGE。Na+/Ca2+比值 依据：动物脑室灌注 0.9%NaCl 体温 蔗糖溶液 体温不变 Ca2+体温 降钙剂EGTA 体温 cAMPEP 下丘脑Na+/Ca2+cAMP增加 调定点上移cAMP,证明一个因子与一个事件属于因果关系，关键是改变因子的浓度，事件的强度也随之改变。,以cAMP与发热的关系为例说明。,发热时，脑脊液中cAMP含量升高。,因果？伴随？,磷酸二酯酶（PDE）抑制剂-茶碱（theophiline)能增高脑内cAMP含量的同时，增强EP的发热效应；,PDE激活剂-尼克酸(nicotinic acid)则有相反的效应；,给动物注入二丁酰cAMP，动物迅速发热。,cAMP是EP性发热的中枢介质！,(4)促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分布于室旁核和杏仁核，CRH不仅介导发热反应，还介导非体温性急性期反应。支持依据：IL-1、IL-6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH，使动物脑温和结肠温度明显升高 CRH单克隆抗体中和CRH 抑制CRH作用 或CRH-R拮抗剂 抑制IL-1、IL-6等EP性发热不支持依据：TNF、IL-1性发热并不依赖于CRH,（5）一氧化氮（NO）与发热有关的可能机制：作用于POAH、OVLT，介导发热时的体温上升 刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加 抑制发热时负调节介质的合成与释放,2.负调节介质（1）精氨酸加压素（AVP）下丘脑神经元合成的一种9肽后垂体激素，广泛分布于中枢神经系统的细胞体，轴突和神经末梢，以下丘脑视上核和室旁核含量最丰富，在下丘脑外区，尤其OVLT、VSA、MAN含量丰富。依据：把微量AVP引入VSA，能抑制ET性、PGE和IL-1性发热；在不同的环境温度中，AVP的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响：250C 加强散热 40C 减少产热,AVP拮抗剂可阻断AVP的解热作用IL-1性发热可被AVP减弱，但脑内注射AVP拮抗剂可完全抑制这种解热效应。主要是通过V1受体起作用AVP参与体温负调节的可能方式：发热时，VSA、MAN分泌AVP AVP受体V1 POAH整合神经元 EP引起的发热AVP抑制产EP细胞 EP合成AVP弥散到OVLT区 AVP受体V2机制 降低 OVLT区对EP的通透性或结合力,（2）黑素细胞刺激素（MSH）（最强的解热物）依据：脑室内或静脉内注射MSH都有解热作用，并且在不影响正常体温的剂量下就表现出明显的解热作用。在EP引起的发热期间，脑室中隔区MSH含量升高 内源性MSH能限制发热的高度和持续时间 MSH解热作用与增强散热有关（3）脂皮质蛋白1钙依赖性磷脂结合蛋白，在体内分布广泛，主要存在于脑、肺等器官中。研究表明：GC发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白-1的释放；向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白-1，可明显抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热。,四 调节方式 来自体内外的发热激活物 产EP细胞产生EP EP经血液循环到达颅内，POAH，OVLT附近 引起发热介质的释放 作用于相应的神经元 调定点上移 调整产热与散热 调节体温至与调定点相适应的水平五 发热的时相 体温上升期 高温持续期 体温下降期,体温上升期：调定点上移 正常体温对中枢为冷刺激 热敏神经元抑制 冷敏神经元激活 放电频率 散热中枢抑制 放电频率 产热中枢激活 皮肤血管收缩、皮温降低 散热 寒战和代谢加强 产热 体温升高到调定点水平热代谢特点：散热产热，产热散热 T,高温持续期：体温升高到调定点水平，表现为：寒战停止，出现散热，产热与散热在高水平上保持平衡。（皮肤血管扩张 血液流量、皮温 病人自觉酷热）问：热代谢特点，临床表现怎样？,体温下降期：由于发热激活物，EP，发热介质消失调定点下移 散热 产热体温下降 问：热代谢特点，临床表现怎样？,发热的时相及热代谢特点,典型的发热过程分为3个阶段。,调定点上移,调定点恢复,体温上升期,皮肤苍白、四肢冷厥“鸡皮”恶寒寒战,高峰期,自觉酷热皮肤干燥、发红,退热期,出汗、皮肤血管扩张,热代谢特点,产热散热,产热=散热，高水平调节,产热散热,交感神经兴奋，皮肤血管收缩 交感神经兴奋，竖毛肌收缩 皮肤温度，兴奋皮肤冷觉感受器 骨骼肌不自主、节律、周期性收缩,中心体温上移的“调定点”“冷反应”冲动停止，血管扩张,“调定点”回复至正常，中心体温“调定点”，散热反应。,第3节 代谢和功能的改变,一 物质代谢的改变 体温升高，物质代谢加快，代谢率增高。原因：EP作用后，体温调节中枢对产热进行调节，提高骨骼肌的物质代谢，使调节性产热增多；体温升高引起的代谢率增高。1 糖代谢：发热时产热糖分解代谢糖原储备乳酸 寒战时肌肉活动量大，需氧量大糖酵解 乳酸,2 脂肪分解代谢加强 发热时，糖原储备不足 营养摄入不足 动员脂肪 交感神经兴奋脂解激素分泌,3 蛋白质分解加强 游离氨基酸进入肝用于合成急性期反应蛋白,4 水，盐及维生素代谢 体温上升期：肾血流量尿量Na+Cl-排泄 高温持续期：皮肤，呼吸道水分蒸发 脱水 退热期：尿量恢复、大量出汗Na+Cl-排泄 长期发热病人，由于糖、蛋白质、脂肪分解代谢增强，也可使维生素消耗增多。,二 功能变化 1 中枢神经系统的功能变化：神经系统兴奋性：烦躁，谵妄，头痛 持续性高热病人神经系统可处于抑制状态：可能与IL-1有关 小儿高热易出现抽搐-热惊厥（一般见于6月6岁儿童，可能与小儿CNS发育未成熟有关，兴奋性和抑制性递质不平衡，使惊厥阈值下降有关。）,2循环系统的功能变化：HR*：血温刺激窦房结 HR CO 交感肾上腺髓质系统（+）MVO2 对心肌劳损或有潜在性心脏病人应注意可能诱发心衰 另外，对某些特殊发热病人，体温与HR并不成比例。Bp：体温上升期：HR、外周血管收缩 Bp 高热期、退热期：外周血管舒张 Bp可轻度,3 呼吸系统的功能变化：血温升高刺激呼吸中枢 呼吸加强 代谢加快 CO2（散热作用）,4 消化系统的功能变化：交感神经兴奋 副交感神经抑制 消化液食欲差，腹胀，便秘 水分蒸发 因此，发热病人应给予的饮食为：多饮水、高糖、低脂、适量蛋白质、足量维生素的食物,防御功能 即有有利的一面，也有不利的一面 1 抗感染能力：杀灭，抑制细菌：热，内生致热原使循环中Fe的水平 免疫细胞功能改变,2 对肿瘤细胞的影响：发热内生致热原（IL-1，TNF，IFN）：可杀灭抑制 肿瘤细胞发热肿瘤细胞对热的耐受性差,3急性期反应（acute phase response）：定义：是机体在细菌感染，组织损伤时出现的一系列急性 时相的反应。急性期反应蛋白的合成 白细胞计数 血浆微量元素浓度的改变：FeZnCa 发热对机体防御功能的影响是利弊共存，中等程度的发热可能有利于提高宿主的防御功能，但高热就有可能产生不利影响。,第4节 防治原则,一 治疗原发病二 发热的一般处理：对于不过高的发热（40）又不伴有其它严重疾病者，可不急于解热。对于一般发热病例，主要应针对物质代谢的加强和大汗脱水等情况，予以补充足够的营养物质、维生素和水。,三 必须及时处理的病例：高热：高于40，引起病体不适，包括头痛、意识障碍（神志模糊、幻觉、谵语）、或儿童热惊厥发作。心脏病患者：心肌劳损或心肌梗死病人，发热增加心脏负荷。妊娠期妇女：早期：致畸胎 中，晚期：诱发心衰 解热措施针对传染性和炎症性发热的原因 采用抗生素或磺胺类药阻止或抑制EP的生成和分泌 糖皮质激素、AVP、-MSH,阻断或拮抗中枢发热介质的作用 化学解热剂（以水杨酸或消炎痛为代表）加强负调节或通过负调节途径而解热 启动或通过此途径达到解热已有充分理论依据，寻找影响这一靶途径的药物有其重要的前景。,典型病例,患儿，女，2岁。因发热、咽痛3天，惊厥半小时入院。3天前上午，患儿畏寒，诉“冷”，出现“鸡皮疙瘩”和寒战，皮肤苍白。当晚发热，烦躁，不能入睡，哭诉头痛、喉痛。次日，患儿思睡，偶有恶心、呕吐。入院前0.5h突起惊厥而急送入院。尿少、色深。PE：T41.4C，P116次/分，R24次/分，BP13.3/8kPa。疲乏、嗜睡，重病容。面红。口唇干燥，咽部明显充血，双侧扁桃体肿大（+）。颈软。心率116次/分，律整。双肺呼吸音粗糙。实验室检查：WBC17.4109/L（正常410 109/L），杆状2%，淋巴16%，酸性2%，分叶80%。CO2CP17.94mmol/L（正常2331mmol/L)。入院后立即物理降温，输液，纠酸及抗生素等治疗。1h后大量出汗，体温降至38.4 C。住院4天痊愈出院。,Question?,1.试分析上述患儿发热的激活物和体温升高 的机制。2.该患儿的体温变化表现出哪几个期？各期有何临床症状？3.假若患儿不入院治疗，体温是否继续升高？为什么？4.患儿的治疗措施是否正确？假如你当班，又如何处理？,THANK YOU,