恶性胸膜间皮瘤.ppt

1,2,恶性胸膜间皮瘤,北京协和医院呼吸内科 张力,3,恶性胸膜间皮瘤Malignant Pleural Mesothelioma-MPM源于胸膜间皮表面的恶性肿瘤,4,解剖图,5,解剖图,6,MPM发病率不断上升过去10年每年上升50%20102020年达高峰美国每年新病例3000例，死亡400例,中国&协和,我国文献报告 1024例 男性 675例 女性 349例 发病率 0.02/10万 0.03/10万北京协和医院19922004年 恶性间皮瘤 37例 MPM 21例 腹膜间皮瘤 16例,8,致病因素,石 棉,9,云南大姚县80年代开采青石棉,MPM发病率 19771983 85.0/10万 19871995 177.5/10万,10,石棉暴露史,青石棉 致癌作用最强 铁石棉 温石棉 尚不清,11,非石棉因素(1),矿物纤维 沸石 矿 物 镍、二氧化硅、铍 放射线 有机化合物聚胺基甲基乙酯、黄霉属物（黄 曲霉素B1相关复合物）、氧化乙烯 N-甲基-N-亚硝基脲类3-甲基胆蒽、甲基 亚硝脲、1-硝基-5,6-二氢尿嘧啶、乙烯雌酚、石油、液态石蜡,12,非石棉因素(2),病毒：禽白血球增生病毒、猿病毒 慢性炎症：复发性肺部感染、结核性胸 膜炎、复发性憩室炎、家族性地中海热 职业暴露：鞋、皮革、纺织厂工人、石 化工人、石匠或职业暴露于铜、镍、橡 胶、玻璃纤维和粉末 致癌辅剂：3-甲基胆蒽-石棉、N-甲 基-N-亚硝脲-石棉 遗传因素,13,SV40感染,猿病毒Polyoma simian virus MPM中71%含有SV40 SV40阳性预后不良 抑癌基因异常,14,遗传学,土耳其Cappodocian区域显示了 MPM的遗传易感性 易感家族中50%死于MPM 常染色体显性遗传 染色体1p,3p,9p和6q缺失、22号 染色体缺失,15,病 理,上皮型 50%预后较好 肉瘤型 35%侵袭性强,生存6月 混合型 15%结缔组织型 易误诊，预后差,16,恶性上皮型（1）,17,恶性上皮型（2）,18,恶性上皮型（3）,19,恶性肉瘤型,20,混合型,21,电镜表现,22,与腺癌鉴别,项 目 MPM 腺癌(%positive)(%positive)粘液卡红 35 5060PAS 偶 60奥辛兰 3050 罕见(hyaluronidase digestion),23,超微结构,24,电镜表现,25,免疫组化,26,免疫组化,27,症状,隐匿石棉接触史10-35年胸闷胸痛咳嗽,呼吸困难体重下降盗汗、乏力、纳差发热血性胸腔积液60-80%,28,影像学,大量胸腔积液 90.4%胸膜增厚包绕肺组织52.4%胸膜处有多个大肿块肺内多发小结节,纵隔淋巴结肿大肺不张气胸胸壁结节,29,胸壁结节,30,胸膜大肿块和纵隔淋巴结肿大,31,胸腔积液,32,肺内结节,33,诊断（一）,病史 胸CT MRI优于胸CT，能清楚显示被胸水掩盖的 MPM；纵隔、膈肌及膈下腹膜受累情况 PET 有利TNM分期,34,诊断（二）,胸膜活检 胸水特点：-粘稠、血性、比重高、蛋白含量高、乳酸脱氢酶及其同功酶增高-大量增生间皮细胞%-找到间皮瘤细胞,35,胸腔镜,36,北京协和医院（1992-2004）37例间皮瘤临床表现,37,MPM治疗,方 法手术+术前化疗单纯手术单纯化疗GEM+DDPCAP(CTX+ADM+DDP)CBP+紫杉醇 NVB+CBP GEM+DDP+紫杉醇,例数14 6 6 4 3 1 1 1,38,6 例 随 访,2例死亡 存活 8个月 14个月 4例生存 均接受手术+化疗，2例分别存 活36个月、53个月；1例 63个月，术后接 受GEM+DDP5;1例疗后2年患NHL失访 早期发现，早期治疗可延长病人生存期,39,分期,IMIG系统于1994年由国际胸膜间皮瘤研 究组制订 2002年美国癌症联合会AJCC已采纳了该 分期系统 IMIG系统利于确定治疗模式,40,恶性胸膜间皮瘤的分期系统国际间皮瘤研究组(IMIG)对恶性间皮瘤的分期标准(1),T 原发瘤及其程度Tla 肿瘤局限于壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜未受累及。Tlb 肿瘤累及壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜也散在肿瘤病灶。T2 肿瘤累及全部胸膜表面（壁层胸膜、纵膈胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜），横隔和/或脏层胸膜肿瘤互相融合，或者肿瘤从脏层胸膜侵犯下面的肺组织T3 肿瘤为局部晚期，但有可能切除，肿瘤累及所有胸膜表面并累及筋膜（覆盖、支持或连接肌肉或内脏器官的结缔组织薄膜）；肿瘤侵犯胸腔其他部位形 成单一可切除的肿块；累计及心包。T4 肿瘤为局部晚期、不可切除，累及所有胸膜表面，胸壁有肿瘤弥漫侵犯或形 成肿块，伴有或不伴有肋骨破坏；肿瘤直接穿破膈肌浸入腹膜；肿瘤直接蔓 延至对侧胸膜；肿瘤直接蔓延至一个或多个纵隔器官；肿瘤直接侵犯脊椎；肿瘤侵犯心包膜的内层并伴有或不伴有心包积液，或者累及心肌。,41,N 淋巴结 N0 无区域淋巴结转移 N1 转移至同侧气管肺或肺门淋巴结 N2 转移至纵隔或气管隆突（位于气管 分叉下方）淋巴结 N3 转移至原发瘤对侧淋巴结 M 转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移,IMIG 分期标准(2),42,临床分期,43,国际抗癌联盟(UICC)的恶性间皮瘤的分期标准,T 原发瘤及其程度T1 原发瘤局限于同侧壁层胸膜或脏层胸膜T2 肿瘤侵犯任何下述结构 同侧肺、皮下组织(筋膜)横膈、心包T3 肿瘤侵犯任何下述结构 同侧胸壁肌肉、肋骨、纵隔器官或组织T4 肿瘤播散到任何下述结构 对侧胸膜、对侧肺脏、腹腔内器官、脊椎、颈部组织,44,国际抗癌联盟(UICC)的恶性间皮瘤的分期标准,N 淋巴结N0 无区域淋巴结转移N1 转移至同侧气管肺或肺门淋巴结N2 转移至纵隔或气管隆突（位于气管分叉 下方）淋巴结N3 转移至原发瘤对侧淋巴结M 转移M0 无远处转移M1 有远处转移,45,分 期,46,恶性胸膜间皮瘤的Brigham分期系统,胸膜间皮瘤可切除，无淋巴结转移 胸膜间皮瘤可切除，有淋巴结转移 胸膜间皮瘤不可切除，侵入胸壁、心脏、横膈或腹膜腔，有或无淋巴结转移 远处转移,47,恶性胸膜间皮瘤Butchart分期系统,分期 具体描述 胸膜间皮瘤位于左侧或右侧胸膜 腔，也可能累及同侧横膈 间皮瘤侵犯胸壁或纵隔结构（如食管、心脏、胸膜等）间皮瘤穿透横膈进入腹膜腔或腹膜 胸壁的淋巴结也可能累及 有远处转移证据,48,综 合 治 疗,治 疗,49,MPM治疗模式,50,外科治疗,MPM中约1015%可手术肿物局限 外科手术切除术后5年生率15%手术方法 胸膜剥脱术、胸膜外肺切除术术后生存 6.7 21个月上皮型间皮瘤:手术+放疗+胸腔内化疗,中位生存15个月。2年生存率 41%,51,放射治疗,MPM进展期 因肿块引起的症状早期胸穿刺部位胸部手术疤痕,52,MPM化疗,只接受支持治疗：中位生存期 67个月单药化疗：有效率 039%中位生存期 6.8个月,53,治疗MPM的单药有效率超20%极少,药 物 病人 缓解(%)阿霉素 66 11表阿霉素 69 12米托蒽琨 62 5顺铂 59 14卡铂 88 11长春瑞宾 43 0紫杉醇 35 9环磷酰胺 16 0,54,药物治疗,55,治疗MPM联合药物有效率,联合方案%表柔比星+5氮杂胞苷 29表柔比星+异环 24表柔比星+顺铂 28表柔比星+环磷酰胺+达卡巴嗪 7表柔比星+环磷酰胺+达卡巴嗪+长春新碱 21顺铂+吡柔比星 15顺铂+丝裂霉素 31顺铂+丝裂霉素+VP16 385FU+Alimta+顺铂 41,56,化疗治疗MPM的突破,健择顺铂 Alimta顺铂,57,健择+顺铂期试验(n21),项 目 结果 PR 47.6%SD 42.9%PD 9.5%中位缓解期（周）25平均生存期（周）41显著症状改善 57.1%,58,Alimta的作用机制,独特的多靶点作用机制,胸苷酸合成酶,二氢叶酸还原酶,甘胺酰胺核苷酸转移酶,59,59,59,TS:thymidylate synthase 胸苷酸合成酶DHFR:dihydrofolate reductase，二氢叶酸还原酶GARFT:glycinamide ribonucleotide formyl transferase甘胺酰胺核苷酸转移酶,Alimta的作用机制,60,Alimta与其他抗叶酸药物比较,嘌呤合成,嘧啶合成,DNA,RNA 合成,与 5-氟/甲酰四氢叶酸相似 与雷替曲塞相似,与甲氨喋呤相似,与其他药物的不同之处,DNA合成,ALIMTA直接抑制嘧啶和嘌呤的合成。,胸苷酸合成酶,甘氨酰胺核糖核苷酸转酰基酶,二氢叶酸还原酶,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA抑制,61,ALIMTA 单药 II期临床试验-患者情况,Shin et al.Proc Amer Soc Clin Oncol 2002,(abstr.1175),62,结果,Shin et al.Proc Amer Soc Clin Oncol 2002,(abstr.1175),63,生存曲线,(mos.),Shin et al.Proc Amer Soc Clin Oncol 2002,(abstr.1175),64,肺功能改善,Shin et al.Proc Amer Soc Clin Oncol 2002,(abstr.1175),FEV1%Predicted,65,血液学和非血液学毒性,Shin et al.Proc Amer Soc Clin Oncol 2002,(abstr.1175),66,ALIMTA联合顺铂的III期临床试验-设计,主要研究目标：生存期80%power to detect hazard ratio of.67 in vitamin supplemented group92%power to detect hazard ratio of.67 in combined group,Final Analysis,58 pts,59 pts,顺铂 75 mg/m2,140 pts,140 pts,未补充叶酸和B12,补充叶酸和B12,每组接受治疗的患者总数,198 pts,199 pts,Pemetrexed 500 mg/m2 顺铂 75 mg/m2,RANDOMIZE,Vogelzang et al.J Clin Oncol.2003 Jul 15;21(14):2636-44,67,治疗方案,A组 ALIMTA 500mg/m2 q 21d Cisplatin 75mg/m2 q 21dB组 Placebo q 21d Cisplatin 75mg/m2 q 21d 地塞米松 4mg p.o.bid 3d 补充叶酸、B12,68,维生素补充方法,在进行治疗前，中性粒细胞绝对数(ANC)须1500/mm3，血小板计数须100,000/mm3，肌酐清除率须45mL/min.。,用药前须进行血液和生化检查,69,结 果,Alimta+cisplatin cisplatin P病人(例)226 222RR(%)41 17 0.001生存时间(月)12.1 9.3 0.020TTP(月)5.7 3.9 0.001 Vogelzang,J clin Oncol2003,70,/毒性反应,cisplatin vitamin 补充治疗 毒性 单药cisplatin pemetrexed 无 有 例数(n)222 22632168血液毒性 粒细胞低下 2.3 27.9 37.5*23.2 贫血 0 4.8 9.4 4.2 血小板低下 0 5.8 9.4 5.4非血液毒性 恶心 6.3 14.6 31.3 0.9 呕吐 3.6 13.3 31.3 10.7 腹泻 0 4.4 9.4 3.6 疲劳 8.6 10.2 15.6 10.1,71,药物相关死亡 中性粒细胞下降血小板下降中性减少性发热呕吐胃炎腹泻,各组3/4级毒性反应(%),所有患者,Pem/CisCis n=226 n=2224228260211344040,Vogelzang et al.J Clin Oncol 21(14)2636-2644,2003,72,客观有效率,50 40 30 20 10 0,%,(CI 14-27),补充治疗组,n=167,n=163,p 0.001,(CI 38-53),46,20,无补充或部分补充治疗组,n=58,n=59,p=0.005,(CI 18-43),(CI 3-19),29,8,Vogelzang et al.J Clin Oncol 21(14)2636-2644,2003,73,中位生存期 12.1 月,HR0.77Logrank p-value0.020,中位生存期9.3 月,0,5,10,15,20,25,30,100,Months,75,50,25,0,Method:Kaplan-Meier,所有患者的生存曲线,%Alive,Pemetrexed+Cisplatin(n=226),Cisplatin(n=222),Vogelzang et al.J Clin Oncol 21(14)2636-2644,2003,1年生存率 50.3%,1年生存率 38.0%,74,完全补充叶酸和B12的患者,%Alive,0,5,10,15,20,25,30,100,75,50,25,0,Months,中位生存期 13.3 mos,中位生存期 10.0 mos,HR0.75Logrank p-value0.051,Pemetrexed+Cisplatin(n=168),Cisplatin(n=163),Vogelzang et al.J Clin Oncol 21(14)2636-2644,2003,75,所有患者的疾病进展时间,Method:Kaplan-Meier,%Progression,0,5,10,15,20,25,30,100,75,50,25,0,Months,中位疾病进展时间 5.7月,中位疾病进展时间 3.9月,HR0.68Logrank p-value0.001,Pemetrexed+Cisplatin(n=226),Cisplatin(n=222),Vogelzang et al.J Clin Oncol 21(14)2636-2644,2003,76,完全补充叶酸和B12的患者,%Progression,0,5,10,15,20,25,100,75,50,25,0,Months,中位疾病进展时间 6.1月,中位疾病进展时间 3.9月,HR0.64Logrank p-value0.008,Pemetrexed+Cisplatin(n=168),Cisplatin(n=163),Vogelzang et al.J Clin Oncol 21(14)2636-2644,2003,77,肺活量变化情况,Cycle,VC(L),0,2,4,6,2.702.652.602.552.502.452.40,p=0.324,p=0.034,p=0.002,Paoletti et al.Proc Am Soc Clin Oncol 22:659 2003 abstr 2651,78,呼吸困难的改善情况,Better,Worse,p=0.004,p=0.153,Cycle,Boyer et al.Lung Cancer 41(2):S19 2003,79,疼痛的改善情况,Better,Worse,p=0.017,p=0.064,p=0.017,p=0.009,p=0.020,Cycle,Boyer et al.Lung Cancer 41(2):S19 2003,80,同型半胱氨酸 Homocysteine（HCYS)甲基丙二酸 L-methylmalony l-COA(MMA)水平增高是3/4级毒性反应的可靠指标 因此需补充叶酸和维生素,81,Alimta/Cisplatin可显著改善,-生存期-疾病进展时间-肿瘤缓解率-肺功能-生活质量,82,补充 FA和维生素B12-提高各组的治疗疗效-减少毒副反应(包括药物相关死亡)补充维生素可以增加给予化疗的周期数,不会降低化疗疗效 Alimta/Cis 应作为目前恶性间皮细胞瘤的 标准治疗方案,83,研究进展,化疗药物免疫治疗光动力治疗基因治疗抗血管形成或治疗,Alimta、健择、雷替曲塞(Tomudex)P-30(onconase)细胞因子克服间皮瘤内的免疫抵抗性光敏剂聚集于肿瘤、用特定波长的光 激法杀死肿瘤效果尚待确定MPM有毛细血管和大血管网的组织肿 瘤血管形成，将有益于MPM的治疗,谢谢各位！,