《药物合成反应》第3章酰化反应.ppt
Chapter Third,Acylation Reaction,第三章 酰化反应,2,概 述,1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 意义：药物本身有酰基；合成手段,3,常用的酰化试剂,4,酰化机理：加成-消除机理 L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。,5,在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CI-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。RCOCI(RCO)2ORCOOH、RCOOR RCONH2 RCONR2 R:R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行,6,酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂（被酰化物）H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：,7,第一节 氧原子的酰化反应,是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应,8,1)羧酸为酰化剂 提高收率:加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能),(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）,一 醇的氧酰化,9,醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇仲醇叔醇,10,催化剂(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等,11,(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法,12,例,13,(4)DCC 二环己基碳二亚胺,14,15,例：,16,（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）,17,例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,18,2)羧酸酯为酰化剂 酸催化机理：碱催化机理：,19,例：,酯交换完成某些特殊的合成,20,例：局麻药丁卡因,21,例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成,22,例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成,23,活性酯的应用 羧酸硫醇酯,24,25,(2)羧酸吡啶酯,26,(3)羧酸三硝基苯酯,27,(4)羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）书上例子,28,3）酸酐为酰化剂 H+催化,29,Lewis酸催化,30,碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂 有机碱：吡啶，Et3N,31,混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）,32,例,33,羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐,34,其它,35,例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成,36,4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化,37,4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例,38,5)酰胺为酰化剂(活性酰胺),39,40,6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法,制备方法：,41,6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化),42,43,二.酚的氧酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,44,45,例,46,例,47,第二节 氮原子上的酰化反应,比醇的反应更容易，应用更广,一、脂肪氨的N-酰化,48,1.羧酸为酰化剂,49,2.羧酸酯为酰化剂例,50,例,51,3.酸酐为酰化剂,52,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺,53,4.酰氯为酰化剂,例,54,二、芳胺N-酰化,55,56,第三节 碳原子上的酰化反应,碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应,1.Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,57,F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯,58,59,60,(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应,61,芳杂环,立体效应,62,（3）催化剂的影响（4）溶剂的影响 CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.,63,在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排,用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的,64,2 Hoesch反应（间接酰化)酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚,65,影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）,66,最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）该反应与Gattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。,3.Gattermann反应(Hoesch反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。,67,68,机理,4.Vilsmelier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应,69,影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）例,70,5.Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。,71,例,72,脂 肪 族 碳,73,二、烯烃的C-酰化,74,75,76,1.活性亚甲基化合物的C-酰化,三.羰基位C-酰化,77,78,例：的制备,79,2.酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）a.Claisen反应,80,81,影响因素：i）ii),82,iii)酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含-H的酯是：HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5,83,84,例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成,85,（1）b.Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）,86,（2）酯与有-C位氢的酮、腈的酰化,87,88,89,3.烯胺的C-酰化,烯胺的生成,90,91,92,End of Chapter 3,93,引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应（请记下）例1扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应,
