《清洁验证》课件.ppt
清洁验证 主讲：,GMP 2010年版：,第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。,一、FDA对设备清洁“警告信”汇总二、清洁验证的关注点 1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？,FDA关于设备洁净“警告信”统计：,1、没有定期对设备和器具进行清洁与维护，有可能造成污染，并对药品的安全性、鉴 别特性、浓度/效价、质量和纯度造成影 响。,FDA关于设备洁净“警告信”统计：,2、生产中所用的设备（包括器具）的清洁维 护没有建立完善的规程。,FDA关于设备洁净“警告信”统计：,3、没有保存药品生产中所用设备的维护、清 洁、消毒和检查记录，无设备清洁、维护 使用的记录，包括日期及使用时间。,写好要做的做好所写的记好所做的,二、清洁验证的关注点 1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？,残留物分类：,活性成分残留辅料残留物（非水溶性）清洁剂和溶剂残留生物细胞及代谢物残留微生物润滑油,制剂残留关注点：,举例：产品一般信息描述,二、清洁验证的关注点 1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？,限度和可接受标准制定原则：,1、实际的2、可以被验证的3、可实现的4、能够经得起科学推敲的,PDA技术报告：1998增刊52卷 第6号,限度规格制定的三个层面：,1、目检（肉眼检测）2、化学检验3、微生物检验,1、肉眼检测限度：,原则：目检不得有可见残留。是直观、定性、简单评估清洁的方式经验数据：目见能发现最低的残留物 限度是14g/cm2这是换品种生产时设备清洁的最低标准！,该种方法不适用于高效、低剂量的产品。,2、化学检验残留物限度的确定,1)残留物浓度限度：10 X 10-6(百万分之十)2)生物活性度：正常治疗剂量的1/10003)残留溶剂限度标准,（1）残留物浓度限度,10 X 10-6/百万分之十/10ppm含义：上批产品残留在设备里的物质全 部溶解到下批产品中的浓度限度 10 X 10-6 检测：最终冲洗水中残留物的浓度限度 10 X 10-6,（2）生物活性度（安全系数）：,正常治疗剂量的1/1000含义：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000检测：MTDD=每次给药数X活性成分含量X每日最少给药次数允许残留物总量（g/cm2）=MTDD X 最小生产批量 X 1000 单个制剂质量X每日最多使用制剂数X设备内表面积,安全系数：,PDA技术报告：1998增刊52卷 第6号,（3）残留溶剂限度标准：,可用于清洗的化学溶剂(三级溶剂)在下批生产中允许的溶剂残留小于初始溶剂 浓度的0.5%。,特殊产品的限度：,特殊产品，如致敏性产品（青霉素、头孢类）或高活性产品在使用最好的检测手段的前提下，不应被检出。实际上意味着对于这类产品需要采用专用生产设施。,举例：残留限度的计算,设备信息汇总以及最安全API残留限度设定：清洁验证代表性产品分析与残留限度计算.xls,计算公式：,MAC=,其中：MAC：最大允许的残留量TD：单次给药剂量BS：该设备上要生产的下一品种生产批量SF：安全系数LDD：该设备上要生产的下一品种的最大日服用量,举例：A、B、C为三种口服制剂,A：MTDD 20mg 1/1000 0.02mgB：MTDD 200mg 1/1000 0.2mgC：MTDD 2mg 1/1000 0.002mg,举例：D药物的生产参数,MTDD：1000mg生产批量：100Kg设备内表面积：500000cm2计算结果：A D：4g/cm2 B D：40g/cm2 C D：0.4g/cm2,二、清洁验证的关注点 1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？,设备清洗的正确评价：,分析方法、取样方法、以及残留限度的关系取样方法、分析方法、残留限度、棉签回收率或其它取样工具的回收率。必须对以上因素的关联性的进行评价。,（1）专属性的分析方法,专属的方法只能检测到其关心的残留物，其他的残留物不会被检测到。活性成分专属的清洁效果检测方法，可能只能检测到单一的活性成分残留物。制剂生产的清洁验证都要用专属的测试方法进行检测。,（2）非专属性的分析方法,非专属的方法将能够检测到许多不同的残留物。非专属的方法可以用于原料药生产的早期阶段，或者作为日常监控的手段。非专属方法的主要优点是这类方法非常容易实施、具备高的灵敏度、不需要繁琐的样品制备。,方法学验证：,检验方法进行方法学验证。验证项目包括专属性、准确度、精密度、线性、范围、耐用性、检测限和定量限。,微生物样品的检测和分析：,取样：无菌棉签、无菌平板培养基或冲洗水。检测-定量检测，建立警戒线和行动线；-定性检测，染色、鉴别污染菌是否是控制菌。无菌制剂应当关注细菌内毒素的检测。,二、清洁验证的关注点 1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？,清洁效果日常确认,自动清洗程序半自动化清洁手工清洁,设备分组：按照设备使用的场所和物料进行划分，指导实施人员对整个项目进行框架划分，并在此基础上进行残留限度再评估。一级分组：按照制造区域分 抗生区制剂设备、包装设备，一般区制剂设备、包装设备。二级分组：同一制造区域内分 按是否使用到活性成分的处理上分带活性成分运 转的设备和辅料制备用设备。三级分组，带活性物料运转的设备按照产品分为 专有设备和共用设备。,谢 谢！,
