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利培酮片调研报告1、利培酮基本信息本品为苯丙异嗯唑衍生物，是新一代的抗精神病药。与5-HT2受体和多巴 胺D2受体有很高的亲和力。本品也能与配受体结合，与H1受体和a2受体亲 和力较低，不与胆碱能受体结合。本品是强有力的D2受体措抗药，可以改善精 神分裂症的阳性症状；但它弓I起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的 抗精神病药少。对中枢系统的5-HT和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体 夕卜系副作用的可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。 本品口服吸收迅速、完全，其吸收不受食物影响，用药1小时后即达血药峰浓度， 消除半衰期约为3小时，大多数患者在1天达到稳态。在体部分代为9-羟利培 酮，具有药理活性，其消除半衰期为24小时。本品大部分从肾脏排泄。老年患 者和肾功能不全患者清除速度较慢。中文名：利培酮片英文名:Risperidone Tablets中文化学名:3-2-4- (6-氟-1, 2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基乙基-6 , 7 , 8 , 9-四氢-2-甲基-4H-毗啶并1, 2-a嘧啶-4-酮英文化学名:3-2-4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinylethyl-6,7,8,9-tetr ahydro-2-methyl-4H-pyrido1,2-apyrimidin-4-one别名：利哌利酮；利司环酮；瑞斯哌东商品名:RISPERDAL 剂型及规格：片剂，1mg储存条件：15-25°C;避光，防潮。2, 原料药的理化性质结构式：结构式分析：分子式：c23h27fn4o2分子量:410.49CAS : 106266-06-2性状：白色-浅米黄色粉末（原研说明书）；（白色结晶粉末-来源百度百科）熔点:170C溶解性:几乎不溶于水，易溶于二氯甲烷，可溶于甲醇及0.1N盐酸（0.1mol/L ）含量:98%102% （按干燥物计算）（USP35）储存条件：室温，保存于密闭容器中。3, 原料药的生物学性质3.1药理作用本品为苯丙异嗯唑衍生物，是新一代的抗精神病药。与5-HT2受体和多巴胺 D2受体有很高的亲和力。本品也能与al受体结合，与H1受体和a2受体亲和 力较低，不与胆碱能受体结合。本品是强有力的D2受体措抗药，可以改善精神 分裂症的阳性症状；但它弓I起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的抗 精神病药少。对中枢系统的5-HT和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外 系副作用的可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。3.2药代动力学利培酮经口月服后可被完全吸收，并在1-2小时达到血药浓度峰值，其吸收不 受食物影响。在体，利培酮部分代成9-羟基-利培酮，后者与利培酮有相似的药 理作用。本品在体可迅速分布，利培酮的血浆蛋白结合率为88% , 9-羟基-利培 酮的血浆蛋白结合率为77%。该药的消除半衰期为3小时左右，抗精神病有效 成份的消除半衰期为24小时。大多数病人在1天达到利培酮的稳态，经过4-5 天达到9-羟基-利培酮的稳态。用药一周后，70%的药物经尿液排泄，14%的药 物经粪便排泄，经尿排泄的部分中，35-45%为利培酮和9-羟基-利培酮，其余 为非活性代物。老年患者和肾功能不全患者的利培酮血浆浓度较高，清除速度较慢。4, 国外的研究,生产和应用情况（未开始）4.1上市制剂基本性质枸橼酸奥芬那君注射液为含枸橼酸奥芬那君的无菌水溶液，原研厂为IGILABS INC公司，于1960.10.2上市，目前已下市。剂型：注射液规格：2mL : 60mgBOTaMm*NDC bOl -b9£-6OrisperiDONETablets1mgEach 也blet contains:Risperidon© 1 rngVi PatriotjF FH ARMACEUTlCALSiu:HlOilflf、卜Dfisagt： S# accHian/int）伊 odudt I。部atniR am Ht rnitnlad mtirt tSTfietatufl lEiFstisaJTfl.roiac: n mt 用 k aid iitifiur, 鞅p cut tf i 理 di dMckHi. Pmdud QilrokirdVIH. & JOLLC, &j 也i,RwrtoRiCTOOT?®Wd ti: Ptrt侦 PtBmKELlBfc, LLC Mcrduir, PA 190441.魅.；注LQ-| NEXP.图1利培酮片原研制剂适应症：主要用作解除局部肌肉痉挛性疼痛的辅助用药用法用量:成人一次用量为静脉或肌肉注射2mL（60mg）；如有必要，每12h重复给药一次性状：有效期：储存条件：原研制剂：避光，室温(15°C-30°C);包装：Type I glass;棕色安瓿瓶；每 6 瓶/箱(NDC 0089-0540-06 )4.2国外研究上市情况枸橼酸奥芬那君注射液原研厂为GI LABS INC公司，于1960.10.2上市， 目前已下市。目前，国外上市的仿制药主要包括：美国Sagent Pharmaceuticals 公司于2011.8.30批准上市，EUROHLTH INTL SARL公司于2003.3.4批准上 市，AKORN公司于2006.5.4批准上市，WATSON LABS公司于1982.5.15批 准上市。4.3国研究上市情况4.3.1国申报情况检索CDE国注册申请情况，国无该药物的注册申报。4.3.2 防制药物上市情况检索SFDA国产药品数据库，目前国无该仿制药上市。4.3.3 .进口药物上市情况检索SFDA国产药品数据库，无注册进口上市。4.3.4销售市场情况无。5. 可供参考的处方和制备工艺及其制剂5.1目标制剂参考处方及其分析5.1.1原研厂及国外仿制厂制剂说明书提供的原辅料组成JANSSEN PHARMS 公司（原研）：组分中文名用途用量利培酮羟丙甲纤维素乳糖硬脂酸镁微晶纤维素丙二醇月桂硫酸钠淀粉（玉米）胶态二氧化硅（微粉硅胶）5.1.2辅料性质及用途简述亚硫酸氢钠（CAS : 7631-90-5）本品在药剂中主要用作抗氧剂，用于液体制剂，最常用于注射制剂，常用浓度围0.1%-0.2%1。本品应密闭，阴凉、干燥处保存，不可与氧化剂、强酸类 药物共贮运。FDA规定其肌注射最大用量应不超过0.66%，静脉注射最大用量 应不超过1.6%。焦亚硫酸钠(CAS : 7681-57-4 )本品在口服、注射和局部用制剂中作抗氧剂，常用浓度围0. 1%0.2%1。 焦亚硫酸钠主要用于酸性制剂中，但在碱性制剂中亚硫酸钠作用效果更好。焦亚 硫酸钠也有一定的抗菌活性，在酸性条件下活性最强。本品应存放在密闭容器中， 并于避光、阴凉干燥处贮存。FDA规定其静脉注射最大用量不超过0.32%。氯化钠(CAS : 7647-14-5 )本品在药剂中常用作等渗调节剂、盐析剂及片剂、胶囊剂的稀释剂。FDA 规定其静脉注射最大用量应不超过0.9%，肌注射最大用量应不超过0.86%。氢氧化钠(CAS : 1310-73-2 )本品广泛应用于药物制剂以调节溶液的pH，也用来与弱酸反应生成盐。本 品应在气密、非金属容器中贮藏，且置于阴凉、干燥处。暴露于空气时，氢氧化 钠很快吸潮和液化，但随后又吸收二氧化碳生成碳酸钠固体。5.1.3枸橼酸奥芬那君注射液初定处方根据枸橼酸奥芬那君注射液的国外曾上市规格及本公司生产可行性，研发目 标规格：2mL:60mg。根据枸橼酸奥芬那君注射液说明书处方中组分，设计2mL : 60mg规格注射液初定处方（100支）如下表:组分2mL:60mg枸橼酸奥芬那君6g亚硫酸氢钠200mg氯化钠580mg氢氧化钠适量注射用水加至200mL5.2工艺及其分析初定制备工艺:1）按处方量称取好原料药。2）取处方量亚硫酸氢钠、氯化钠溶于适量的注射用水中，待搅拌混匀后，再加 入原料药，搅拌混匀，待药物完全溶解后，加入剩余处方量的注射用水。取适量 氢氧化钠将溶液pH调节至5.0-6.0，即得中间体溶液，待用。3）测量中间体溶液的相关参数。4）过滤。5）灌装，熔封。6）灭菌。6可供参考的质标准和分析检验方法及其分析制剂质量标准主要指标及检测方法参照美国药典枸橼酸奥芬那君注射液，如下表所示：检测项目含量限度 标示量的93.0%-107.0% （枸橼酸奥芬那君计）色谱条件：色谱柱：15cm*4.6mm,5um 检测波长：220nm 流速：1.5mL/min柱温：40°C进样体积：20微升 柱效：不低于4500理论塔板数拖尾因子：不超过2.0 RSD :不超过2.0%系统灵敏度溶液，信噪比（S/N）:不低于10八耳、门I 流动相：甲醇+0.05M磷酸铵缓冲液（将5.8 g磷酸铵溶于1000mL的水 含量测定中，使用氢氧化铵（氨水）或磷酸调节pH至7.9±0.05）+乙腈（9:8:3 ）标准溶液：枸橼酸奥芬那君USP标准品溶于水，浓度为0.9mg/mL系统灵敏度溶液：将标准溶液采用水稀释至浓度为0.00045mg/mL样品溶液：取相当于90mg枸橼酸奥芬那君的注射溶液于100mL容量瓶中，用水稀释至刻度，并混匀。计算公式如下：(100C/V) (ru/rs)其中，C:标准溶液中API的浓度（mg/mL ）;V :用于配制样品溶液的 注射液体积（mL）；ru：供试液中API的峰面积；rs :标准溶液API的峰 面积。进样时间：枸橼酸奥芬那君出峰时间的2.5倍。总杂不大于4.0%。计算公式如下：有关物质（10000F）（C/V）（1/D）（r ./r S ）其中，F:相对响应因子；C :标准溶液中API的浓度（mg/mL ）;V :用 于配制样品溶液的注射液体积（mL）;D:注射剂的剂量（mg）;r.: 供试液中杂质的峰面积；rS:标准溶液API的峰面积。有关物质如下:相对相对杂质英文名中文名保留响应编号时间因子Ethyldimethy2-(2-methylbenzhydryAloxy) ethyl ammonium chloride0.250.752-甲基苯基B2-Methyl benzhydrol甲醇0.510.41Orphenadrine Citrate枸橼酸奥芬那君1.0N,N-Dimethyl-2-(o-tolyl-o-xylyloxy)Cethylamine1.540.52Others-1.0c4hydmelhyJ22-rEctbylscrjdydryloM.>)hyluzrin：jm ddsidc2-methyl benzhydrol杂质结构式如下:7知识产权情况（包括专利,行政保护等）无专利保护。8拟开发剂型的特点及可能存在的问题8.1原料药杂质合成进度（杂质A、C不在原料药杂质围）。原料药的关键参数：晶型？粒度？pH值？油水分配系数？原料药固态和溶液中的化学稳定性（热稳定性+光稳定性）？8.2灭菌条件本品在15°C-30°C下保存，热稳定性未知，高压灭菌方式能否可行？8.3 安全性考察小试结束后，对成品进行安全性考察（溶血性试验、刺激性试验）。8.4车间中试本品光照稳定性差，在日光灯下操作时间限度需试验考察待定，为车间生产提供依据。8.4 包装材料棕色玻璃安瓿，确定可以使用后联系采购，小试加中试至少10万支。8.5参比制剂的购买目前，原研制剂已经下市，能否买到原研产品？枸橼酸奥芬那君注射液所 有上市产品均采用棕色玻璃安瓿瓶，光照稳定性差。为了更好地考察自研制剂的 稳定性，参比制剂的测定应当随行。pH值测定：需5mL，使用参比制剂3支含量测定、有关物质：需90mg枸橼酸奥芬那君，使用参比制剂2支制剂所需参比制剂如下：试验计划检测项目数量（支）0天样品测定pH、含量测定、有关物质2 + 3 = 5影响因素试验pH、含量测定、有关物质5*6=3035（5、15、30天高温、光照）共计9开发该项目需要的原辅料和设备9.1原辅料来源所需原料药，由合成室提供。所需辅料较为常规，制剂室已具备。9.2小试设备2mL棕色中硼硅玻璃安瓿瓶、水浴锅、磁力搅拌器、安瓿封口机、高压湿 热灭菌锅、pH测试仪、冰点渗透压测试仪、澄明度检测仪、高效液相色谱、高 温、光照设备和加速试验箱。以上设备制剂室均有配置。9.3中试设备车间中试。9.4生产设备车间生产。10制剂研发过程中所需的原料药数计算。小试用:根据实验设计的容来定，约300g。中试用:规格中试批量（支）中试用量（g）2mL/60mg1.5 万900g总计9万5400g11制剂研发进度时间表（一）辅料相容性考察根据原研制剂及最新上市产品处方制备2批注射液，进行影响因素试验考察 原料药与辅料的相容性。（二）包材的选择上市产品包材均采用棕色安瓿瓶，同时API需避光，分别采用棕色中硼硅 安瓿瓶、透明中硼硅安瓿瓶制备2批注射液，考察透明中硼硅安瓿瓶能否替代棕 色中硼硅安瓿瓶。11.2 d嗷处方工艺研究小试研究周期至少3个月。11.2.1处方筛选（一）抗氧剂种类的筛选（时间：30天；数量：50*5=250支）常用的酸性抗氧剂有亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠，NORFLEX处方中采用的是 亚硫酸氢钠，而在国外其他仿制药处方中均采用的是焦亚硫酸钠，故本项目要对 两者进行筛选。值得注意的是，焦亚硫酸钠在水中会转变为亚硫酸氢钠，亚硫酸 氢钠是酸性物质，在水中会电离出氢离子，当氢离子增大到一定浓度时，药液注 射会引起较强的刺激性，产生疼痛感，安全性差。因此，本研究中同时可以通过 充氮气保护的手段对药液进行抗氧保护，考察能否替代抗氧剂作用。本项目参考NORFLEX处方组成，设计如下不同处方，不同的抗氧剂及充氮气与否对药液中间体、成品注射液进行考察，并进行影响因素试验，具体处方设计如下:处方组成2mL : 60mg 规格处方1处方2处方3处方4处方5枸橼酸奥芬那60mg60mg60mg60mg60mg君业硫酸氢钠2.0mg2.0mg焦业硫酸钠2.0mg2.0mg氯化钠5.8mg5.8mg5.8mg5.8mg5.8mg氢氧化钠适量适量适量适量适量注射用水2mL2mL2mL2mL2mL充氮气与否与否与否与影响因素考察具体实施如下：样品:中间体溶液、高温（40°C、60C) 0、5、10、30 天、光照5、10、30天、冻融；检查项：性状、pH值、含量、有关物质。（二）抗氧剂用量的筛选（前提：充氮气保护未能替代抗氧剂。时间：30天;数量：50*3 = 150 支）考察抗氧剂不同用量对处方稳定性的影响，用量分别为1.8mg、2.0mg、（三）pH值的筛选（时间：30天；数量：50*5=250支）原研制剂规定的pH值围是5.0-6.0，采用氢氧化钠调节中间体药液pH值， 选取pH4.5、5.0、5.5、6.0、6.5,对灭菌后的成品注射液进行影响因素试验考 察。11.2.2工艺研究11.2.2.1配液中原辅料加入顺序（时间：30天；数量：50*2 = 100支）工艺方案一:匚艺方案二：11.2.2.2瓶液稳定性考察（时间：2天；数量：50*5=250支）考察溶液配制时温度、光照对稳定性的影响。将药液分别置于室温、401、60°C、光照等条件下放置8小时，考察药液在0、2、4、6和8小时的变化。设计如下：室温+避光、40C+避光、60C+避光、光照箱、自然光。11.2.2.3活性炭吸附考察（时间：2天；数量：50*7=350支）考察活性炭用量、吸附时间对主药含量的影响，具体设计如下:活性炭用量（w/v）考察项目0.05%0.1 %0.2%性状未加pH值活性炭含量（）性状吸附pH值15min含量（%）性状吸附pH值30min含量（）11.2.2.4过滤材料的相容性考察（时间：2天；数量：50*2 = 100支）考察过滤材料对主药是否有吸附（选用0.22pm PES微孔滤膜），具体设计 如下：项目药液药液+滤膜性状pH值含量（%）有关物质（%）11.2.2.5灭菌工艺考察（时间：2天；数量：50*2 = 100支）30min）。,进行安全性考察不同灭菌条件对成品的影响（121°C, 20min或115°C、11.3小试三批（时间：30天；数量：200*3=600 ）制备三批小试样品，进行加速稳定性考察1个月。取小试样品考察（溶血试验）。11.3中试三批（时间：7天；数量：1.5万*6=9万）制备三批中试样品。11.4资料的整理1.中国药典2015版，通则0102注射剂