《多基因遗传》课件.ppt

第三章 多基因遗传病Polygenic Inheritance,一、多基因性状的遗传二、多基因病三、多基因病发病风险的估计 四、多基因病的研究趋势五、常见多基因病,一、多基因性状的遗传,质量性状(qualitative trait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为23群，23群个体间差异显著。,一、多基因性状的遗传,数量性状(quantitative trait)：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。,数 量 性 状,亲代 极高个体 极矮个体 AABBCC AABBCC,子1代 中等身高,AABBCC,柱状图表示,二项式展开法,微效基因（minor gene）：人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的.多基因遗传（polygenic inheritance）：性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状也称为复杂性状或复杂疾病（complex disease）。,多基因性状遗传的特点,1两个纯合亲本杂交，F1往往表现为中间类型；2F1和F2的平均表现接近，但F2的变异程度大于F1(解释)；3数量性状的表型特征体现在群体而不是个体；4表型变化服从于正态分布(图)。5.有时出现超亲遗传现象(解释)。,AAaa Aa，从基因型上（遗传学角度，每个个体平均含有有效基因的数量），亲本为2A，F1为1A，介于两亲本之间；F2平均下来也为Aa（1/4AA+1/2Aa+1/4aa=Aa）F2的变异程度大于F1的原因F1群体为不分离世代，个体间的变异是由环境引起的；F2群体为分离世代，个体间的变异包含遗传因素引起的遗传变异和环境因素引起的环境变异。,F1和F2平均表现接近的原因,超亲遗传(transgressive inheritance),超亲遗传现象：植物杂交时，杂种后代的性状表现可能超出双亲表型的范围。例如：小麦籽粒颜色遗传,二、多基因病,易患性与发病阈值遗传率多基因病的特征,1.易患性与发病阈值,易患性(liability)：在多基因遗传病中，遗传因素与环境因素共同作用，决定了一个个体患病的可能性大小。易患性高，患病的可能性大；易患性小，患病的可能性小。在一定环境条件下，易患性代表个体所积累的致病基因数量的多少。,阈值(threshold)：当个体的致病基因积累到一定程度时，在一定的环境条件下将患病，即易患性达到一定限度时，个体将患病，这个限度即为阈值。阈值代表患病所需的致病基因的最低数量。,群体中易患性变异与阈值,易患性变异与群体发病率,平均值为,在1范围内的面积占正态分布曲线范围内面积的68.28%，此范围以外的面积占31.72%，左右两侧各占16%.,在2范围内的面积占正态分布曲线范围内面积的95.46%,此范围以外的面积占4.54%,左右两侧各占2.3%.,在3范围内的面积占正态分布曲线范围内面积的99.74%,此范围以外的面积占0.26%,左右两侧各占0.13%.,易患性的平均值与阈值距离越近,患病率越高,一个个体的易患性是无法测量的,一个群体的易患性平均值可以从该群体的发病率作出估计。当一种多基因病的群体发病率为2.3%时,阈值与平均值的距离为2,冠心病即如此。当群体发病率为0.13%时,阈值与平均值的距离为3,先天性畸形即如此。,2.遗传率,遗传率(h2)：多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)。一般用百分率(%)来表示。,遗传率的估算Holzinger公式,例：对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对同卵双生子中，共同患病的有10对；在40对异卵双生子中，共同患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67，双卵双生子的同病率为5。代入上式：,h2=65%,1.从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率,b：患者亲属对患者的回归系数,r：亲缘系数,遗传率(h2)Falconer公式,Xg:一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数；Xr:先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数;ag:一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数,2.从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算遗传率,Xc:对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数;Xr:先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数;qc:对照亲属发病率，pc=1-qc；ac:对照组亲属易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值之间的标准差数,从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率,0.372,0.744,按群体患病率查得Xg和ag，再根据亲属发病率查得 Xr 和ar，,0.233,0.466,在某些疾病中，遗传率70-80%，表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小。如哮喘、精神分裂症、早发型糖尿病、先天性幽门狭窄、先天性巨结肠、唇裂、腭裂等疾病.这些疾病往往有较明显的遗传性和家族聚集性，受环境因素影响小。,在某些疾病中，遗传率30-40%，表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小。如：消化性溃疡、先天性心脏病等，总是受各种环境因素的影响和制约。,3.多基因病的特征,包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。发病有家族倾向。近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。发病率有种族(或民族)差异。患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。,发病率有种族差异,疾病名称 群体发病率 中国人 美国人脊柱裂 0.003 0.0025无脑儿 0.005 0.002唇/腭裂 0.0017 0.001先天性畸形足 0.008 0.015 先天性髋关节脱臼 0.015 0.007,精神分裂症的各级亲属发病率,三、多基因病发病风险的估计,1.发病风险与遗传率和群体发病率的关系,当多基因病的群体发病率为0.1%1%，遗传率为7080时，可用Edward公式估计发病风险，即f P，f 为患者一级亲属发病率，P 为群体发病率。,若群体发病率和遗传率不在上述范围内，需查表计算。,斜线为遗传率,2.发病风险与亲属级别的关系随着患者亲属级别的降低，发病风险会迅速降低。即一级亲属发病率二级亲属三级亲属，依次类推。,3.发病风险与患病人数的关系,一个家庭中患病人数越多,则发病风险越高。,4.发病风险与病情严重程度的关系一般来说，多基因病患者的病情越严重，则其亲属的发病风险越大。因为病情严重表明患者携带更多的易患性基因，其一级亲属的易患性也更接近阈值。,双侧唇裂并发腭裂患者,一级亲属发病风险为5.74%一侧唇裂并发腭裂的患者,一级亲属发病风险为4.21%一侧唇裂的患者，一级亲属发病风险为2.46%,5.发病风险与发病率的性别差异Carter效应：在发病率有性别差异的多基因遗传病中，发病率低的性别阈值高，患者一级亲属的发病风险高；相反，发病率高的性别阈值低，患者一级亲属的发病风险低。,Carter 效应先天性幽门狭窄,男性发病率为0.5%，女性的发病率为0.1%；女性患者的后代中，男性发病率为20%，女性为7%；男性患者的后代中，女性发病率为1.4%，男性为5.5%,Carter 效应先天性髋关节脱位,男性的发病率低于女性，男性发病阈值高于女性；女性患者所生的后代发病率低于男性患者所生后代。,四 多基因病研究策略,1 易感性主基因近年来的研究表明，在单基因性状和多基因性状之间存在着一类性状，它们受控于一种多基因背景上起作用的易感性主基因，有时受环境因素的影响。确认这些易感主基因可从两方面进行探索：一方面是收集家系资料，用统计学方法进行复合分离分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等证实主基因的存在；另一方面，必须用候选基因检测法或用遗传标志来定位主基因并用定位克隆法来鉴定这些主基因。,复杂疾病中易感基因座位的举例,2 易感基因的价值,易感基因的真正价值是有助于对环境因素的研究.典型的环境风险因素的研究是对一群人的回顾性调查，看看发病者与无病者的环境有何差异。遗传易感性的确认对阐明疾病病理发生过程以及治疗可能也有所助益。在大多数情况下,一旦易感基因被确认了，改变环境因素以防止发病要容易的多。,如神经管缺陷(包括无脑儿和脊柱裂)为多基因遗传病，患者同胞的发病风险为4%。如果两个同胞同时受累，再发风险为10%.在阿拉伯半岛北部沙漠地区游牧生活的阿拉伯人中,无脑畸形的发生有家族聚集性。研究表明有一个AR主基因。在此基础上，受环境因素(叶酸缺乏,叶酸可促进神经管闭合)的触发即可发生无脑儿。,脊柱裂的发生，尤其是隐性脊柱裂的发生也有家族聚集性。经分析认为有一常染色体显性主基因与之连锁。此主基因的外显率为75%，受环境因素的缺乏(叶酸缺乏)即可发生脊柱裂.,神经管缺陷（NTD)在我国北方各省的发生率相当高，可达5-10。有研究表明，定位于1q36.3的四氢叶酸还原酶（NTHFR)基因与神经管缺陷的易感性有关。NTHFR的C667T突变的纯合子对NTD有易感性。除叶酸缺乏外，发芽的马铃薯的芽眼中含有较高的龙葵素，可抑制胚胎神经管的闭合。因此，有高风险的妇女从妊娠开始即补充叶酸,并且不吃发芽的马铃薯，可有效降低这种畸形的发生.,目前国际上对复杂疾病的探索热点主要集中在一些危险严重的病种,如高血压、动脉粥样硬化、型糖尿病、哮喘、精神分裂症、躁狂抑郁症等。我国则主要对如高血压、型糖尿病、哮喘的易感主基因进行分析和确认。,3 全基因组关联分析,全基因组关联研究(Genome-wide Association Study,GWAS)是人类基因组计划完成后，实施的一种对复杂性疾病，包括肿瘤、心血管病、糖尿病、肥胖症、精神疾病等的一种成套DNA和全基因组测序和扫描的计划，试图通过测定疾病的基因变异和单核苷酸多态性，建立资源共享的相关疾病的基因变异数据库-dbGAP，研究确定疾病易感区域和相关基因，寻找疾病的标记物，以进行早期诊断和最有效的个体化治疗，开发新药物和新的特异性防治措施。为此，美国NCI还联合组织了世界上十几个国家，组建了国际癌基因组研究团队(ICGC)，制定了“癌基因组计划”，计划对肺癌、卵巢癌、脑癌等十几种常见肿瘤，25000个样本实施全基因组序列和SNP分析。希望用十几年时间能寻找到致癌元凶，战胜绝症。,关联与连锁,关联与连锁是完全不同的两个概念。连锁指的是不同基因座位之间的关系；关联则指疾病与不同等位基因之间的关系。疾病和遗传标志的关联是在比较特定的标志等位基因频率在一系列患者与无病对照者间的差异而发现的。,连锁不平衡,连锁不平衡：是对不同座位上等位基因连锁状态的描述，指这些等位基因在同一条染色体上出现的频率大于随机组合的预期值，称连锁不平衡(linkage disequilibrium)，又称等位基因关联。由于不同基因座位的某些等位基因经常连锁在一起遗传，而连锁的基因并非完全随机地组成单体型，有些基因总是较多地在一起出现，致使某些单体型在群体中呈现较高的频率，从而引起连锁不平衡。连锁不平衡是关联研究的基础。,肝癌易感区域,从2003年起，军事医学科学院联合南京医科大学、中国医学科学院肿瘤研究所、第二军医大学等10多家单位的100余位科研人员，在国内5个肝癌高发区收集了4500多名肝癌病例和对照个体，运用全基因组关联分析方法，在全基因组范围内进行了系统的肝癌易感基因的筛选和实验验证，最终在第1号染色体的一个特殊位置找到了导致肝癌的易感区域。这一区域由三个基因组成，如果该区域的基因发生了变异，人类患肝癌的风险系数就会大大增加。2010年08月25日,食管癌易感基因,国际著名学术期刊“NatureGenetics”今天在线发表了由我国河南省新乡医学院癌症研究中心主任、特聘教授王立东博士领衔的一项重大研究成果：利用全基因组关联分析（GWAS）方法，在人类第10号和20号染色体上首次发现两个食管癌易感基因，这是目前国际上规模最大的食管癌GWAS研究。临床上首次被确诊的食管癌患者中，95%以上均为中晚期，而中晚期患者5年生存率仅为10%。“只需要化验一滴血，就可以准确判定一个人是不是食管癌高危人群。”人民网郑州2010年8月22日,五.常见多基因疾病,常见病种：如先天性心脏病、精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、先天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睾丸下降不全、脑积水等。,我国出生缺陷发生的前五位：1.无脑儿2.脑积水3.开放性脊柱裂4.唇腭裂5.脑脊膜膨出,无脑儿(anencephalus),是畸形胎儿最常见的一种,女婴占多数,由于胎头缺少头盖骨,脑髓暴露,脑部发育极为原始,不能存活,无脑儿面部尚正常，但双眼常突出。如伴有羊水过多，常致早产；如不伴有羊水过多，则常发展为过期产。,检测：无脑儿的垂体及肾上腺发育不良，故孕妇尿中雌三醇常呈低值；无脑儿脑膜直接暴露于羊水中，故羊水中甲胎蛋白常呈高值。,无脑儿,脑积水,我国平均发生率1/20001/3000主要特征：婴儿出生后数周或数月后头颅快速、进行性增大。正常婴儿在最早六个月头围每月增加，本症则为其2-3倍，头颅呈圆形，额部前突，头穹窿部异常增大，前囟扩大隆起，颅缝分离，颅骨变薄，甚至透明，叩诊可出现“破壶声”（Maceen）。颞额部静脉扩张，眼球下旋，上巩膜时常暴露（日落征）。,病婴精神萎靡，头部不能抬起，严重者可伴有大脑功能障碍，表现为癫痫、呕吐、抽搐、斜视，眼球震颤，语言障碍，肢体瘫痪，共济失调，行走困难，及智力发育不全等。,脑积水,脊柱裂,脊柱裂为脊椎轴线上的先天畸形，主要是在胚胎期的神经管闭合时，中胚叶发育障碍所致。最常见的形式为棘突及椎板缺如，椎管向背侧开放，以骶尾部多见，颈段次之，其他部位较少。病变可涉及一个或多个椎骨，有的同时发生脊柱弯曲和足部畸形。脊柱裂常与脊髓和脊神经发育异常或其他畸形伴发，少数伴发颅裂。,根据病变的程度不同，大体上可将有椎管内容物膨出者称显性或囊性脊柱裂，反之则称隐性脊柱裂。囊性脊柱裂多发生于脊柱背面中线部位，少数病变偏于一侧。,隐性脊柱裂最常见于腰骶部。病变区域皮肤大多正常，少数显示色素沉着、毛细血管扩张、成肤凹陷、局部多毛现象。婴幼儿多不出现明显症状，在成长过程中，如果发现排尿有异于同龄小儿，或到学龄时依然经常遗尿，则应考虑到可能为脊髓受到终丝牵拉紧张所致。成年人的隐性脊柱裂，多数无症状，仅在X线平片检查时偶然发现。少数病例有遗尿、腰腿痛病史。由于脊柱裂部位椎管内可能存在着各种病理改变，如瘢痕、粘连或合并脂肪瘤等，使脊髓和神经根受压或牵扯，伴有神经系统症状，多表现为不同程度的腰痛、肌萎缩，马蹄足畸形及大小便功能障碍等。,囊性脊柱裂,脊髓脊膜膨出,隐性脊柱裂,唇腭裂（cleft lip、cleft palate),唇裂为多基因遗传病。环境因素也可造成唇裂发生：如孕早期服用巴比妥、安定、水杨酸盐、鸦片剂等可增加发病2-10倍；病毒感染、弓形体病、糖尿病亦可引起唇裂发病增加，甚至孕妇的情绪波动(惊吓)也可造成唇裂机会增加。,唇裂,常见多基因病,糖尿病精神分裂症高血压,糖尿病是现代疾病中的第二杀手，其对人体的危害仅次于癌症。糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症，糖尿病带来的危害，几乎都来自它的并发症。,糖尿病（diabetes mellitus，DM）,据估计，目前我国糖尿病病人已达3000万人，每年增加120万，每天增加3000人。在我国糖尿病患者中，合并高血压者多达1200万，脑卒中者500万，冠心病者600万，双目失明者45万，尿毒症者50万。,一、糖尿病的临床特征,DM的临床表现为以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱的综合征。DM分为1型和2型DM.1型DM属于自身免疫性疾病。这类患者由于胰岛细胞膜上HLA-类基因异常表达，使得细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症，演变而成为DM。2型DM的发病多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。2型DM患者随年龄增长，出现胰岛细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终末器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。老化过程中胰岛素原合成减少16%39%。2型DM的发病率占DM的90%95%。,糖尿病的遗传性,如父或母患II型糖尿病，子女发病的危险率约为5-10；如父母均患II型糖尿病，则子女的发病危险率更高；如一兄弟发生II型糖尿病，则其他兄弟的发病危险率为10-15。但I型糖尿病人的子女中II型糖尿病的发病率并不高于一般人群。,糖尿病事实,全球每30秒就有一人因糖尿病而截肢。每年死于糖尿病的人远高于死于艾滋病的人。每10秒中，就有人死于糖尿病相关性疾病和2例新病例在发达国家，糖尿病是成年人失明和视力障碍的主要原因。患II型糖尿病而无心脏病病史的患者与心脏病病人具有同样的发生心力衰竭的危险。肥胖是II型糖尿病的主要危险因素。许多II型糖尿病患者可以通过健康饮食和经常锻炼得到控制或预防如步行！,糖尿病足,糖尿病足指的是糖尿病患者由于下肢缺血和/或周围神经病变导致的足畸形、溃疡或坏疽，严重者需要截肢。原因：周围神经病变、下肢血管病变和感染,二、糖尿病发生的遗传因素,（一）1型DM1型DM的遗传因素尚不清楚。流行病学调查显示，1型DM的发病率具有种族或民族和地区的差异，在丹麦、芬兰和瑞典等北欧国家发病率较高，而在我国、日本和韩国等亚洲国家则较为少见，可解释为不同遗传因素与环境因素相互作用的结果。在同卵双生中，1型DM的发病一致率为30%50%，提示本病为多基因遗传病。,考虑到1型DM的自身免疫起因，最初的遗传学研究主要集中于1型DM与HLA基因的关联分析。HLA是1型DM最重要的易感基因，并且主要为HLA-D区的HLA-DQ、-DR基因。1型DM可能的HLA易感单体型为：HLA-DQA1*0301-DQB1*0302、HLA-DQA1*0501-DQB1*0201，可能的保护单体型为：MICA5.1等位基因结合HLA-DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201和/或HLA-DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302。截止2007年2月26日，怀疑的1型DM染色体易感基因位点区域包括：6p21.3、12q24.2、12q24.2和1p13等。,（二）2型DM2型DM是糖尿病的最主要类型。与1型DM不同，2型DM多在血糖常规普查中或有轻度高血糖症状如多尿时被发现。染色体11p12基因间区域，IGF2BP2（胰岛素样生长因子-2结合蛋白-2）、CDKAL1（CDK5调控亚基相关蛋白-1类似物-1）和CDKN2A/CDKN2B（依赖周期蛋白的激酶抑制剂2A/2B）基因突变型，TCF7L2（转录因子-7-类似物-2）、SLC30A8（溶质载体蛋白家族30-成员8）、HHEX（造血细胞表达同源框）、FTO（小鼠FASTO同源蛋白）、PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体）和KCNJ11（钾通道内校正物亚家族J-成员11）基因突变型，均能增高2型DM的发病风险。,截止2007年2月19日，怀疑的2型DM染色体易感基因位点区域包括：20q12-q13.1、20q12-q13.1、19p13.2、17q25、17cen-q21.3、13q34、13q12.1、12q24.2、11p12-p11.2、11p15.1、10q25.3、7p15-p13、6q22-q23、6p12、5q34-q35.2、2q36、2q32和2q24.1等。,三 糖尿病的发病原因,（一）、遗传因素 在型糖尿病的病因中遗传因素为30-50%，而在型糖尿病中达90%以上，因此引起型糖尿病的遗传因素明显高于糖尿病型。（二）、精神因素 精神紧张、情绪激动及各种应激状态，应激包括紧张、劳累、精神刺激、外伤、手术、分娩、其他重大疾病，以及使用升高血糖的激素等，会引起升高血糖激素的大量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素，都是发生II型糖尿病的诱因。,（三）、肥胖因素 随着年龄增长和体力活动减少，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自25岁至75岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47%减少到36%，而脂肪由20%增加到36%，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的主要原因之一。（四）、长期摄食过多饮食过多，营养过剩，使潜在有功能低下的胰岛素细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。,（五）、感染I型糖尿病与病毒感染有显著关系，感染本身不会诱发糖尿病，仅可以使隐形糖尿病得以外显。如风疹病毒、流行性腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、腺病毒等，可能与病毒性胰岛炎有关。（六）、基因因素,项坤三院士说，内脏型肥胖是导致II型糖尿病的最主要原因之一。一般说来，肥胖体重指数在25以上的成年人才容易患内脏型肥胖。但调查发现，有14%左右的非肥胖中国成年人，也患有内脏型肥胖。,精神分裂症（schizophrenia，SZ，）,精神分裂症（OMIM 181500）是一种较为常见的病因不明的精神障碍性疾病。其终生发生率为1%，社会负担居各类疾病的前列。城乡之间发病率有差异，城市居民发病率（7.11）明显高于农村（4.26）。经济收入高低不同有差异，收入水平低的发生率（10.16）高于经济收入水平高的居民（4.75）。女性发生率高于男性（比例为1.6:1）。,精神分裂症的临床特征,（）联想障碍（二）情感淡漠、情感不协调（三）意志活动减退或缺乏（四）幻觉、妄想和紧张症症候群（五）缺乏自知力,精神分裂症（schizophrenia,SP）,卡米尔,二、精神分裂症发生的遗传因素,精神分裂症是多基因遗传病，遗传度约为70%85%。有一定的环境因素诱导，如妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息以及社会环境等。20世纪60年代开始，已报道的精神分裂症患者染色体异常类型包括：脆性染色体畸变，已发现的脆性位点有8q24和19p13；相互易位t：（1;7）（p22;q22）；部分三体：异常片段在5q11q13、5p14.1以及8号三体；倒位异常：9p119q13、4p15.2q21；缺失异常22q11.1、5q21q23.1；非整倍体等。这些染色体畸变只出现在个别精神分裂症患者中，因而并非是该病的特异性变异。,精神分裂症的易感基因或候选区域,（一）DRD3基因多巴胺是一种非常重要的神经递质，对调节人体的精神-神经活动具有重要作用。多巴胺过量一直被为认是导致精神分裂症的主要原因，故多巴胺受体基因亦被认为是精神分裂症的重要候选基因。鉴于临床上的许多精神分裂症的治疗药物均为多巴胺D2受体（dopamine D2 receptor，DRD2）的阻断剂，DRD2受体基因也因此成为精神分裂症易感基因的候选对象。DRD2基因位于，多数资料显示DRD2与精神分裂症的易感性无关，但日本患者的DRD2基因第141位C缺失频率显著降低，而英国白人患者的第141位C缺失显著升高；DRD3基因位于3q13.3，在第1外显子的第9个密码子存在由Ser/Gly替代形成的Bal限制性片段长度多态性位点。DRD3主要在端脑、伏隔核、Callegia岛以及其他边缘系统（如嗅体、海马和乳头体）进行特异表达。与思维、情感等功能有关。研究表明DRD3的Ser/Gly Bal限制性片段多态性与精神分裂症的发生存在相关。因此，DRD3基因成为精神分裂症重要的候选基因；DRD4基因位于11p15.5，与DRD2和DRD3都有明显的同源性，DRD4第521位CT多态性以及第3外显子48bp重要片段的多态性显示与精神分裂症的微弱关联；迄今为止，尚无证据证明DRD1和DRD5两个基因与精神分裂症相关。,（二）5-HTR2A基因神经递质中另一种重要成分是5-羟色胺。它是通过受体介导来调节人的神经活动。在人体中5-HTR由多种类型蛋白质组成一个蛋白家族。其中5-HTR2A基因定位于13q14，其基因产物是G蛋白偶联受体，特异的分布在带状核、嗅结体、新皮质和层、梨状皮质和嗅前体。研究发现5-HTR2A基因的第102位TC的限制性片段长度多态性位点是理想的遗传标记。临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的，这些研究提示，故5-HTR2A基因可能与精神分裂症的病理变化有关。,（三）HLA基因位于6p21.3的HLA基因是人类基因组中多态性最丰富的基因群，直接决定免疫排斥反应。某些精神分裂症亚型患者存在自身免疫现象，从而推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程。大量研究证明HLA-A1、-A2、-A9、-B5、-CW4、-DR8等与精神分裂症呈正相关，HLA-DR4、-DQB1 与精神分裂症呈负相关。,（四）KCNN3基因人脑和小鼠脑中存在编码一种较小的钙激活钾离子通道蛋白的cDNA家族，分别为KCNN1、KCNN2和KCNN3。人KCNN3基因（1q21.3）编码731个氨基酸长度的多肽链，在基因内靠近5端的区域含有两个CAG三核苷酸重复序列，第2个CAG重复序列的多态性最常见。研究发现，精神分裂症患者中较长CAG重复等位片段的频率显著高于正常人，KCNN3基因较长的CAG重复片段与精神分裂症之间可能存在中等强度的相关。,为最常见的心血管疾病，病因迄今未明。临床主要表现：体循环动脉血压持续升高并伴有心、脑、肾及血管壁的结构与功能的进行性损害，起病及经过缓慢，最终死亡原因为心衰、肾衰及脑血管意外。,高血压,血压判别标准,世界卫生组织建议的血压判别标准：正常血压：收缩压18.64Kpa(140mmHg)，舒张压12.1Kpa(90mmHg)。成年人高血压：收缩压21.3Kpa(160mmHg)，舒张压12.65Kpa(95mmHg)。临界高血压，指血压介于上述二者之间。,高血压患病率,WHO公布成人高血压患病率高达15。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数超过1.6亿。黑人、肥胖、吸烟、脑力劳动者等人群发病率较高。,高血压的危害,在威胁人们生命的急症中，最可怕的是脑卒中和急性冠心病。这种急症死亡率极高，高血压正是它们发病的最重要因素。高血压还会引起严重的中风、肾功能衰竭、左心室肥大、心率失常、动脉硬化、猝死等。是破坏心、脑、肾器官的“无形杀手”。,高血压分类,原发性高血压：发病原因不明，又称高血压病。约占高血压病人的95以上，大多数病人有家族遗传史。继发性高血压：是因全身性疾病引起的高血压，病因明确。最多见的是由肾脏疾病、内分泌疾病引起，其次是脑部炎症、肿瘤、外伤引起的高血压。某些药物也可升高血压，如激素、避孕药等。,高血压病因,高血压病因不明，与发病有关的因素有:年龄：发病率有随年龄增长而增高的趋势，40岁以上者发病率高。食盐：摄入食盐多者，高血压发病率高。食盐日摄入量2g，几乎不发生高血压;3-4g，发病率3;4-15g，发病率15,20g，发病率30。,体重：肥胖者发病率高。遗传：大约半数高血压患者有家族史。环境与职业：有噪音的工作环境，过度紧张的脑力劳动、生活无规律、长期熬夜、睡眠或休息不足，均可引起高血压的发生，城市中的高压发病率高于农村。,高血压病因,饮酒：北方天气寒冷，饮烈性白酒的人比南方人多，发生高血压的危险随之增大。天气：因天气变凉，皮肤和皮下组织血管发生收缩，致使周围血管阻力增大，从而导致血压升高。人体缺钙也是高血压病多发的主要原因之一。,高血压病因,中国人高血压遗传资源信息数据库和DNA样本库建成 2006-04-29,上海瑞金医院、上海市高血压研究所科研人员，经过5年时间的潜心研究，建成了一个规范化管理的中国人高血压遗传资源信息数据库和DNA样本库。科研人员利用本库资源已取得了创新性研究成果，首次在中国汉族人中将原发性高血压易感基因定位在2q14-23，目前正进一步搜寻、识别、克隆这一高血压病易感基因。,原发性高血压,是一种由遗传因素和环境因素共同作用的多基因遗传病，遗传度约为40%-60%。识别和克隆原发性高血压易感基因将从根本上阐明原发性高血压的遗传本质和发病机制，进而将对该病的临床治疗、预后判断、个体化治疗和易感受患者的早期检出及预防产生重大影响。,原发性高血压易感基因筛选 2003,三位最伟大的医生,水运动正确的饮食,本章重点,易患性、阈值、连锁不平衡多基因性状遗传特点多基因病的特征遗传率计算多基因病发病风险估计Edwards公式、Carter效应了解常见多基因病,