抗精神失常药物.ppt
第八章 抗精神失常药物,Paychotherapeutic Drugs,绪论,抗精神失常药物主要包括抗精神分裂药，抗抑郁药，抗焦虑药和抗燥狂药现代社会精神疾病发病率逐年上升药物治疗是精神疾病治疗中最有效的手段之一,8.1 抗精神分裂症药Antischizophrenic Drugs,精神分裂症（Schizophrenia）是一种病因未明的严重精神疾病，主要症状为幻觉、妄想和思维障碍精神分裂症患者脑内多巴胺神经系统功能亢进，治疗药物多与阻断多巴胺受体有关抗精神分裂药物分为经典的抗精分药物和非经典抗精分药物两大类,8.1 抗精神分裂症药,按照药物结构分类吩噻嗪类硫杂蒽类丁酰苯类苯酰胺类二苯并二氮类和苯并氮氧类其他,8.1.1 吩噻嗪类Phenothiazines,吩噻嗪类药物是最早的抗精神分裂药物。1940年代在发展抗组胺药物异丙嗪的过程中发现延长侧链分子产生安定活性,异丙嗪 Promethazine P191 左,氯丙嗪 Chlorpromazine P191 右,吩噻嗪类抗精分药,乙酰丙嗪AcetylpromazineP192表二以氯丙嗪活性为1，其活性1乙酰化降低毒性,三氟丙嗪TriflupromazineP192表三其活性4引入吸电子的三氟甲基提高了活性三氟甲基是常用的一元生物电子等排体，常有较好的活性,吩噻嗪类抗精分药,奋乃静PrephenazineP192表四活性10引入哌嗪基明显提高了活性,氟奋乃静FluprephenazineP192表五活性50引入哌嗪基和三氟甲基t1/2=1天,吩噻嗪类抗精分药,氟奋乃静庚酸酯fluprephenazine enanthateP192表六半衰期2周,癸氟奋乃静Fluprephenazine decanoateP192表七半衰期4周,吩噻嗪类的构效关系,吩噻嗪类结构母核可以分为三个部分其中linker部分特异性要求最高，三环区特异性其次，碱取代区域特异性要求最低,碱取代,Linker,三环区,吩噻嗪类的构效关系,三环区10N取代是活性必须的此外只有2位可以有取代基，2取代可增强活性，活性与取代基拉电子性成正比2位取代含S用于止吐N和S用生物电子等排体替换得到其他药物,吩噻嗪类三环区衍生药物,10NN-C硫杂蒽类抗精分药（噻吨类）5SS-O;S-CH=CH-;S-CH2-CH2-抗抑郁药同时替换N，S-C，C抗焦虑药,吩噻嗪类的构效关系,linker区吩噻嗪母核与碱取代的N之间必须相隔3个C原子若链缩短则抗精分活性下降抗组胺活性提高linker区必须是直链结构，若引入支链，则产生抗组胺活性,吩噻嗪类的构效关系,碱取代部分窄的碱性取代对活性有利哌嗪环替代脂肪胺活性提高羟乙基哌嗪环上可引入脂肪酸酯，得到超长效药物,吩噻嗪类的构效关系,结构专属性要求：linker区最高，3个C构成的直链结构不能动，三环区其次，碱取代区专属性最低，可以做很多结构改造,氯丙嗪Chlorpromazine,吩噻嗪母核容易发生氧化反应在金属粒子催化下可氧化成12种产物，溶液变成棕红色安瓿中充氮气保护溶液中加入抗氧化剂光毒性锥体外系反应,P194 下,锥体外系反应Extrapyramidal Symptoms,EPS,锥体外系是调控与躯体运动相关信号的中枢传导通路锥体外系主要的神经递质是多巴胺和乙酰胆碱抗精分药物普遍具有锥体外系反应的副作用急性肌张力障碍：局部肌肉群不自主持续强直静坐不能：无法静坐，反复走动原地踏步帕金森样症状：肌张力高，震颤，运动失调迟发运动障碍：不自主的有节律的刻板行为是否有显著的锥体外系反应是区分经典抗精分药和非经典抗精分药的判据,氯丙嗪的光毒化反应,8.1.2 硫杂蒽类抗精分药Thioxanthenes,应用生物电子等排体替换引入双键后有几何异构体问题顺式异构体活性更好顺式异构体与多巴胺受体结合更有效,氯普噻吨 ChlorprothixeneP197 上,8.1.3 丁酰苯类抗精分药Butyrophenones,1958年在研究哌替啶类镇痛药过程中发现N引入丁酰苯基取代后，产生抗精分活性氟哌啶醇最早用于临床，目前为处方量最大的抗精分药还具有抗燥狂活性作用迅速，但锥体外系反应强,氟哌啶醇 Haloperidol P198 中,丁酰苯类抗精分药,长效丁酰苯类抗精分药,五氟利多 PenfluridolP198 上二半衰期两周,氟司必林 FluspirileneP198 上三半衰期一周,以对氟苯甲基替换掉酮羰基之后，药物的作用时间显著延长,丁酰苯类构效关系,活性必须结构,以对氟苯甲基取代延长作用时间,三个C的linker,环状叔胺结构对活性有利,4位F取代,8.1.4 苯酰胺类抗精分药Benzamides,对局麻药普鲁卡因酰胺结构改造，发现止吐药甲氧普鲁胺；对甲氧普鲁胺药理研究发现其对多巴胺受体的抑制作用；进一步结构改造得到苯酰胺类抗精分药,普鲁卡因酰胺 Procainamide,甲氧普鲁胺 Metoclopramide,舒必利 Sulpiride P199 下有止吐效果锥体外系统发应发生率低手性分子，左旋体有活性，拆分后称左舒必利,8.1.5 二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines,为非经典抗精分药物作用机制包括对5-HT受体和多巴胺受体的双重作用5-HT受体可分为7个亚型，其中5-HT1受体又可分为AE5个亚型多巴胺受体可分为5个亚型5-HT2A/D2比值高是非经典抗精分药的特征锥体外系反应轻,氯氮平Clozapine,基于三环类抗抑郁药改造得到的非经典抗精分药物几乎没有锥体外系反应主要不良反应为粒细胞减少，1%的患者出现致命性的减少用于难治性和有自杀倾向的精分患者,P201 上,奥氮平Olanzapine,氯氮平的生物电子等排体与5-HT，多巴胺，组胺，肾上腺素，毒蕈碱、GABA受体均有不同程度的拮抗作用“脏药”锥体外系反应发生率极低FDA批准的治疗双极障碍患者抑郁相的唯一药物“重磅炸弹药物”主要不良反应包括口干，嗜睡，体位性低血压等,P200下三,利培酮Risperidone,应用拼合原理设计的药物拼合了多巴胺拮抗剂和5-HT拮抗剂,P200 下二,8.1.6 其他抗精分药物,作用于5-HT和多巴胺系统的新型药物作用于神经肽系统的药物,奥沙奈坦作用于神经激肽NK-3受体作用与氟哌啶醇相当,阿塞那平 Asenapine从四环类抗抑郁药结构出发得到的5-HT2和D2双重拮抗剂,抗精分药的小总结,抗精分药的作用机制,药物母核中普遍包含类多巴胺结构与多巴胺竞争中枢多巴胺受体,8.2 抗抑郁药Antidepressant Drugs,抑郁症是第四大疾病，全球约有3.2亿患者，到2020年可能成为第二大疾病；自杀行为中有70%与抑郁症有关巨大而稳定的市场抑郁症机制不明，目前理论认为中枢单胺类神经递质水平不足与抑郁症有关5-HT去甲肾上腺素抗抑郁药均试图提高中枢单胺类神经递质的水平神经递质重摄取拮抗机制单胺类神经递质代谢抑制机制,抗抑郁药的分类,去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂,去甲肾上腺素重摄取抑制剂Norepinephrine-reuptake inhibitors,NERI,又称为三环类抗抑郁药（Tricyclic antidepressants,TCA）按照结构可分为二苯并氮杂卓类和二苯并庚二烯类三环类药物系由吩噻嗪母核出发，引入生物电子等排体替换得到；因其治疗指数低，引入氧氮杂卓环降低毒性，得到“新三环类抗抑郁药”，引入桥环得到“四环类抗抑郁药”,去甲肾上腺素重摄取抑制剂,丙米嗪Imipramine P203 左一第一个三环类抗抑郁药,地昔帕明desimipramine P203 左二丙米嗪N去甲基代谢产物保持活性,去甲肾上腺素重摄取抑制剂,氯米帕明Clomipramine P203 右二,曲米帕明trimipramine P203 右一,阿米替林Amitriptyline,侧链取代结构类似氯丙嗪三环类药物中镇静作用最强脂肪族叔胺结构稳定性差，对光照敏感体内代谢N去甲，单去甲阿米替林活性保持，双去甲阿米替林没有活性作用时间长一些有代表性的药代动力学性质首过效应高表观分布容积消除半衰期长,P204中,8.2.2 5-HT重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors,SSRI,5-HT重摄取抑制剂普遍具有较高的选择性，对其他位点如神经递质受体、离子通道等作用弱，因此也称为选择性5-HT重摄取抑制剂Selective Serotonin-reuptake Inhibitors 抗抑郁作用与三环类药物相当，但安全性高于三环类药物临床上还用于强迫症、焦虑症、恐惧症等的治疗,5-HT重摄取抑制剂,氟西汀 Fluoxetine P206 上左第一个SSRI,去甲氟西汀 Demethyl Fluoxetine P206 上左氟西汀N去甲基后的产物表明此类药物N去甲基后仍能保持活性,帕罗西汀Paroxetine,哌啶为其核心结构，哌啶4位对F苯基取代，3位苯并二惡唑氧甲基取代3，4位手性中心3S反式为活性构像高选择性5HT重摄取抑制剂有显著的首过效应,P206 下,8.2.3 5-HT和NE双重重摄取抑制剂,SSRI相对于三环类抗抑郁药，改善了安全性，但活性没有提升双重抑制5-HT和NE两种递质的重摄取，对活性有改善,度洛西汀 Duloxetine2004年在美国和瑞士上市强效选择性5-HT及NE重摄取抑制剂安全性高起效快,8.2.4 单胺氧化酶抑制剂Monoamine Oxidase Inhibitors,单胺氧化酶Monoamine Oxidase,MAO可催化脱氨基的氧化反应灭活单胺类神经递质抑制其活性可提高中枢5-HT和NE水平MAO可分为MAO-A和MAO-B，无选择性的抑制可调高外周肾上腺素能神经递质水平,不可逆单胺氧化酶抑制剂,异烟肼 Isoniazid,异丙烟肼 Iproniazid,异卡波肼 Isocarboxazid P207 上三,反苯环丙胺 Tranylcypromine,当不可逆单胺氧化酶抑制剂与拟交感药物或奶酪合用时，可引起高血压危相奶酪反应（cheese reaction）,先导物,选择性MAO-A可逆抑制剂,吗氯贝胺 Moclobemide P207 下选择性抑制 MAO-A，保留了MAO-B活性可逆抑制剂安全剂量范围宽，在安全剂量范围内没有奶酪反应,8.2.5 新型抗抑郁药,作用于神经肽系统的药物促皮质激素释放因子拮抗剂神经激肽拮抗剂加压素受体拮抗剂三重再摄取抑制剂5-HT，NE和多巴胺褪黑素激动剂谷氨酸受体拮抗剂,本章重点,吩噻嗪类药物的基本结构，构效关系，代表药物抗抑郁药物的作用靶点和代表药物重点药：氯丙嗪，氟哌啶醇，阿米替林,
