宁夏新型生物药项目可行性研究报告.docx

目录第一章 市场分析7一、 机遇和挑战7二、 机遇和挑战14第二章 背景、必要性分析21一、 行业特有的经营模式21二、 生物药行业发展概况23三、 行业壁垒30四、 项目实施的必要性33第三章 绪论34一、 项目名称及建设性质34二、 项目承办单位34三、 项目定位及建设理由35四、 报告编制说明36五、 项目建设选址39六、 项目生产规模39七、 建筑物建设规模39八、 环境影响39九、 原辅材料及设备40十、 项目总投资及资金构成40十一、 资金筹措方案41十二、 项目预期经济效益规划目标41十三、 项目建设进度规划41主要经济指标一览表42第四章 建设单位基本情况44一、 公司基本信息44二、 公司简介44三、 公司竞争优势45四、 公司主要财务数据46公司合并资产负债表主要数据46公司合并利润表主要数据47五、 核心人员介绍47六、 经营宗旨49七、 公司发展规划49第五章 产品方案56一、 建设规模及主要建设内容56二、 产品规划方案及生产纲领56产品规划方案一览表56第六章 建筑工程方案分析59一、 项目工程设计总体要求59二、 建设方案59三、 建筑工程建设指标60建筑工程投资一览表60第七章 选址方案62一、 项目选址原则62二、 建设区基本情况62三、 创新驱动发展64四、 社会经济发展目标65五、 产业发展方向67六、 项目选址综合评价69第八章 法人治理70一、 股东权利及义务70二、 董事73三、 高级管理人员77四、 监事79第九章 运营管理82一、 公司经营宗旨82二、 公司的目标、主要职责82三、 各部门职责及权限83四、 财务会计制度86第十章 发展规划94一、 公司发展规划94二、 保障措施100第十一章 工艺技术设计及设备选型方案102一、 企业技术研发分析102二、 项目技术工艺分析105三、 质量管理106四、 项目技术流程107五、 设备选型方案109主要设备购置一览表109第十二章 项目环境保护111一、 环境保护综述111二、 建设期大气环境影响分析112三、 建设期水环境影响分析112四、 建设期固体废弃物环境影响分析113五、 建设期声环境影响分析113六、 营运期环境影响114七、 环境影响综合评价115第十三章 安全生产116一、 编制依据116二、 防范措施118三、 预期效果评价124第十四章 组织机构、人力资源分析125一、 人力资源配置125劳动定员一览表125二、 员工技能培训125第十五章 投资估算127一、 编制说明127二、 建设投资127建筑工程投资一览表128主要设备购置一览表129建设投资估算表130三、 建设期利息131建设期利息估算表131固定资产投资估算表132四、 流动资金133流动资金估算表133五、 项目总投资134总投资及构成一览表135六、 资金筹措与投资计划135项目投资计划与资金筹措一览表136第十六章 项目招投标方案137一、 项目招标依据137二、 项目招标范围137三、 招标要求138四、 招标组织方式140五、 招标信息发布140第十七章 风险评估141一、 项目风险分析141二、 项目风险对策143本报告为模板参考范文，不作为投资建议，仅供参考。报告产业背景、市场分析、技术方案、风险评估等内容基于公开信息；项目建设方案、投资估算、经济效益分析等内容基于行业研究模型。本报告可用于学习交流或模板参考应用。第一章 市场分析一、 机遇和挑战1、行业面临的机遇（1）国家优化支持创新药物研发相关政策持续出台，利好创新药研发企业发展医药行业是保障我国国民健康的重要产业，因此行业发展一直受到国家产业政策鼓励与扶持。备受关注的临床试验备案制、药品试验数据保护制度、新药监测期制度等陆续出台，在深化医药政策改革及推动创新药物研发方面持续发力。中国制造2025将生物医药作为重点发展领域，重点产品方面重点开发新机制和新靶点抗体药物、重组蛋白药物和免疫细胞治疗制剂等；关键共性技术方面，重点发展基于新靶点/新结构/新功能的抗体、蛋白、多肽、核酸及免疫细胞治疗等创新生物技术药物研制新技术。“十二五”、“十三五”期间，国家把生物医药等战略性新兴产业作为国民经济支柱产业加快培育。在细分领域中，“十三五”医药工艺发展规划指南特别指出，重点推进抗体药物、重组蛋白药物、疫苗、核酸药物和细胞治疗产品，其中明确指出推动具有重大需求的基因重组凝血因子等产品的产业化。2020年发布的产业结构调整指导目录明确指出，鼓励基因治疗药物、细胞治疗药物、重组蛋白质药物、核酸药物，大规模细胞培养和纯化技术的开展应用。近年来国家政策逐渐向生物医药行业倾斜，将生物药作为战略性新兴行业的重点产品，从药品研发、审批、流通、试验数据保护等环节予优惠和支持，对生物药的研发、生产、销售具有极大的推动作用。（2）临床需求的增加带来生物药、眼科药物广阔市场前景根据2019年中国统计年鉴，2018年我国65岁以上老年人多达1.7亿人，占人口比重11.9%；与2017年相比，2018年65岁以上老年人增加了827万人。随着人口老龄化的不断发展，与年龄相关的疾病发病人数不断增加，如心血管疾病，慢性代谢类疾病等。其中外周动脉疾病已成为危害较高的重要动脉粥样硬化病变类型，动脉粥样硬化疾病是我国居民死亡和致残的主要原因之一。根据中国卫生统计年鉴，2018年65岁以上死亡原因为急性心肌梗死的死亡率高达3,569.37/10万人；死亡原因为恶性肿瘤的死亡率更是达到了4,883.09/10万人。由此看来，随着社会老龄化的发展，加之国民经济快速增长、居民生活水平提高及生活方式改善、城市污染等因素，恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等慢性病患病率和患病人群数量迅速上升，带来用药需求提升。尤其是针对高龄患病人群慢性疾病，由于老年人预后远不及青中年人群，在改善治疗手段方面，需要更多的科学治疗手段及药物，因此，探索具有特异性强、毒性低、副作用小、生物功能明确等优势生物创新药物具有迫切临床意义及广阔的市场前景。随着我国居民受教育程度的逐步提高、工作方式的转变以及视频终端等设备的不断普及，人们患各种屈光不正、干眼症、青光眼和老年性相关眼科疾病的几率增大。同时，随着人们眼保健观念的逐步增强，治疗观念及用药习惯的改变，将更加注重诊疗过程中的品质、感受及便捷性。上述特点促使眼科药物的需求不断增加。（3）医疗体系改革深化、收入的增加改善居民用药条件改革开放后，我国医疗体系改革持续深化。一方面，随着医疗体系改革的推进，促使我国医疗保险覆盖人群不断扩大。根据卫计委披露的信息，2017年我国基本医疗保险参保人数已超过13.5亿，参保率稳定在95%以上，我国居民能够更多地使用医疗保险购买医药产品，从而有效减轻个人经济负担；另一方面，药品流通市场的规范也作为改革的重点，更多的药品进入医保目录，为我国居民提供更多的药品选择，促使居民能够购买低价、优质的医疗产品。此外，人均可支配收入增加调整提高了居民对重症医疗的支付能力，共同驱动生物药市场发展。（4）技术创新能力提升助推自主新药增长我国医药制造行业经过不断的发展，产品创新能力得到大幅提升，生物技术的创新为生物药的研发带来了一系列的突破，如重组人凝血因子，减少了同类血制品的使用，在使其使用成本降低、安全性提高的同时，增加了药物可及性，为更多的患者提供了可用药物；新一代重组蛋白技术在过去缺乏有效疗法的疾病领域取得了较大的进展。重组蛋白靶点明确，特异性高，能够有针对性地结合指定抗原，在治疗过去无有效治疗方法的多种疾病方面有良好的临床效果；随着研发的不断深入，将会有更多新型靶点或新作用机制的重组蛋白造福病患。科技的进步为整个生物医药行业带来了卓越的疗效，最终推动生物医药行业向前发展，生物药市场规模不断扩大。（5）生物企业资本市场融资渠道拓宽2018年，国家食品药品监管总局、科技部引发关于加强和促进食品药品科技创新工作的指导意见，要求以相关国家科技计划（专项、基金等）为依托，加大对群众急需的重点药品、创新药、先进医疗器械自主创新等支持力度。2018年9月，国务院发布了关于推动创新创业高质量发展打造“双创”升级版的意见，支持发展潜力好但尚未盈利的创新型企业上市或在新三板、区域性股权市场挂牌。推动科技型中小企业和创业投资企业发债融资，稳步扩大创新创业债试点规模，支持符合条件的企业发行“双创”专项债务融资工具。盈利不再是创新企业上市的硬指标，这对于资金需求大、回报周期长、投入风险高的生物医药企业来说，具有重要意义。2、行业面临的挑战（1）行业集中度有待提升我国医药制造企业数量众多，行业集中度较低。根据国家统计局数据显示，截止2017年，我国共有7,532家规模以上医药制造企业，其中大型企业在总量中占比仍然较小，不利于行业的长期稳定发展。目前，出于竞争及产业链延伸考虑，行业内部分规模较大的企业开始通过并购等方式对小企业进行整合，随着产业并购的持续深化，我国医药制造行业将进一步向集中化发展。（2）医药产品同质化严重目前，行业内诸多规模较小的企业受制于资金限制，不能够在新药研发方面进行大规模投入，其只能够通过生产仿制药维持企业运转，部分疗效较好并受市场认可的医药产品被多个厂家进行生产，导致医药产品同质化严重，市场竞争更为激烈。随着我国医药产品创新能力的逐步增强，未来产品同质化的问题将会得到逐步改善。（3）国际大型制药企业垄断市场随着中国逐渐崛起成为全球第二大的药品消费市场，以辉瑞、罗氏、葛兰素史克、赛诺菲等为首的国际大型医药企业加大了在中国市场的投入。国际大型药企通过在国内建立生产基地以降低生产成本，继续垄断国内药品市场。同时，部分国际药企已开始研发针对中国患者的药物，我国医药制造企业将持续受到国际大型药企的冲击，竞争将越来越激烈。（4）药品价格呈下降趋势1997年以来，为规范市场价格秩序、降低虚高的药品价格，国家多次降低政府定价药品的零售价格。2015年10月，国家卫计委、国家发改委、财政部、人社部、国家中医药管理局联合下发关于控制公立医院医疗费用不合理增长的若干意见，要求降低药品耗材虚高价格以及费用占比，推进医保支付方式改革。目前，公立医院医疗费用控制监测和考核机制逐步建立健全并向全国推广，医保控费模式将影响药品价格稳定。随着带量采购模式的实施，医药生产企业的盈利能力将受到进一步压缩。（5）基因治疗面临基因导入的安全性、有效性问题以及与伦理道德的冲突问题基因治疗行业发展面临的挑战主要体现在安全性、有效性及伦理方面。第一，导入基因的安全性，即应确保不因导入外源目的基因而产生新的有害遗传变异，这主要是因为采用反转录病毒载体而引起的问题。至于引起插入突变可能失活一个重要基因，或更严重的激活一个原癌基因，这个问题的危险程度到底有多大目前仍不清楚。非病毒系统导入基因的效率相对较差，但生物安全性较好。特别是靶向性的裸质粒/DNA、脂质体、多聚物，以及脂质体/多聚物/DNA复合物等新产品的出现，结合电脉冲、超声等新技术，明显提高了导入效率和靶向性，是今后非病毒载体发展的重要方向。第二，导入基因是否能够保证稳定高效表达。如以腺病毒为载体的p53基因转移治疗恶性肿瘤的方案中，只能直接将腺病毒注射到肿瘤局部。若静脉注射，病毒颗粒将很快被清除，真正能够到达肿瘤组织的很少，难以达到治疗效果，且增加了副作用。第三，基因治疗与社会伦理道德的冲突。从历史上看，科学的发明创造对人类生存发展的影响极其深刻，遗传学发展到今天，部分基因治疗产品已经成功应用到临床。但未来各新类型的基因治疗产品仍需要符合伦理道德，并且获得社会的理解和配合。因此，宣传基因治疗的科学性与安全性以及人类健康的重要性，以提高人们的认识，同时建立并完善医疗法制与措施也是必要的。（6）生物药开发难度大、周期长、投资大，不确定性因素较大由于生物药行业属于知识密集型行业，具有较长的工艺开发流程，其中诸多因素均需要进行严格控制和调整，因此生物药的研发难度较大，开发周期较长，投入资金更多，对于结果有更多的不确定性，其开发具有更大的挑战性。二、 机遇和挑战1、行业面临的机遇（1）国家优化支持创新药物研发相关政策持续出台，利好创新药研发企业发展医药行业是保障我国国民健康的重要产业，因此行业发展一直受到国家产业政策鼓励与扶持。备受关注的临床试验备案制、药品试验数据保护制度、新药监测期制度等陆续出台，在深化医药政策改革及推动创新药物研发方面持续发力。中国制造2025将生物医药作为重点发展领域，重点产品方面重点开发新机制和新靶点抗体药物、重组蛋白药物和免疫细胞治疗制剂等；关键共性技术方面，重点发展基于新靶点/新结构/新功能的抗体、蛋白、多肽、核酸及免疫细胞治疗等创新生物技术药物研制新技术。“十二五”、“十三五”期间，国家把生物医药等战略性新兴产业作为国民经济支柱产业加快培育。在细分领域中，“十三五”医药工艺发展规划指南特别指出，重点推进抗体药物、重组蛋白药物、疫苗、核酸药物和细胞治疗产品，其中明确指出推动具有重大需求的基因重组凝血因子等产品的产业化。2020年发布的产业结构调整指导目录明确指出，鼓励基因治疗药物、细胞治疗药物、重组蛋白质药物、核酸药物，大规模细胞培养和纯化技术的开展应用。近年来国家政策逐渐向生物医药行业倾斜，将生物药作为战略性新兴行业的重点产品，从药品研发、审批、流通、试验数据保护等环节予优惠和支持，对生物药的研发、生产、销售具有极大的推动作用。（2）临床需求的增加带来生物药、眼科药物广阔市场前景根据2019年中国统计年鉴，2018年我国65岁以上老年人多达1.7亿人，占人口比重11.9%；与2017年相比，2018年65岁以上老年人增加了827万人。随着人口老龄化的不断发展，与年龄相关的疾病发病人数不断增加，如心血管疾病，慢性代谢类疾病等。其中外周动脉疾病已成为危害较高的重要动脉粥样硬化病变类型，动脉粥样硬化疾病是我国居民死亡和致残的主要原因之一。根据中国卫生统计年鉴，2018年65岁以上死亡原因为急性心肌梗死的死亡率高达3,569.37/10万人；死亡原因为恶性肿瘤的死亡率更是达到了4,883.09/10万人。由此看来，随着社会老龄化的发展，加之国民经济快速增长、居民生活水平提高及生活方式改善、城市污染等因素，恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等慢性病患病率和患病人群数量迅速上升，带来用药需求提升。尤其是针对高龄患病人群慢性疾病，由于老年人预后远不及青中年人群，在改善治疗手段方面，需要更多的科学治疗手段及药物，因此，探索具有特异性强、毒性低、副作用小、生物功能明确等优势生物创新药物具有迫切临床意义及广阔的市场前景。随着我国居民受教育程度的逐步提高、工作方式的转变以及视频终端等设备的不断普及，人们患各种屈光不正、干眼症、青光眼和老年性相关眼科疾病的几率增大。同时，随着人们眼保健观念的逐步增强，治疗观念及用药习惯的改变，将更加注重诊疗过程中的品质、感受及便捷性。上述特点促使眼科药物的需求不断增加。（3）医疗体系改革深化、收入的增加改善居民用药条件改革开放后，我国医疗体系改革持续深化。一方面，随着医疗体系改革的推进，促使我国医疗保险覆盖人群不断扩大。根据卫计委披露的信息，2017年我国基本医疗保险参保人数已超过13.5亿，参保率稳定在95%以上，我国居民能够更多地使用医疗保险购买医药产品，从而有效减轻个人经济负担；另一方面，药品流通市场的规范也作为改革的重点，更多的药品进入医保目录，为我国居民提供更多的药品选择，促使居民能够购买低价、优质的医疗产品。此外，人均可支配收入增加调整提高了居民对重症医疗的支付能力，共同驱动生物药市场发展。（4）技术创新能力提升助推自主新药增长我国医药制造行业经过不断的发展，产品创新能力得到大幅提升，生物技术的创新为生物药的研发带来了一系列的突破，如重组人凝血因子，减少了同类血制品的使用，在使其使用成本降低、安全性提高的同时，增加了药物可及性，为更多的患者提供了可用药物；新一代重组蛋白技术在过去缺乏有效疗法的疾病领域取得了较大的进展。重组蛋白靶点明确，特异性高，能够有针对性地结合指定抗原，在治疗过去无有效治疗方法的多种疾病方面有良好的临床效果；随着研发的不断深入，将会有更多新型靶点或新作用机制的重组蛋白造福病患。科技的进步为整个生物医药行业带来了卓越的疗效，最终推动生物医药行业向前发展，生物药市场规模不断扩大。（5）生物企业资本市场融资渠道拓宽2018年，国家食品药品监管总局、科技部引发关于加强和促进食品药品科技创新工作的指导意见，要求以相关国家科技计划（专项、基金等）为依托，加大对群众急需的重点药品、创新药、先进医疗器械自主创新等支持力度。2018年9月，国务院发布了关于推动创新创业高质量发展打造“双创”升级版的意见，支持发展潜力好但尚未盈利的创新型企业上市或在新三板、区域性股权市场挂牌。推动科技型中小企业和创业投资企业发债融资，稳步扩大创新创业债试点规模，支持符合条件的企业发行“双创”专项债务融资工具。盈利不再是创新企业上市的硬指标，这对于资金需求大、回报周期长、投入风险高的生物医药企业来说，具有重要意义。2、行业面临的挑战（1）行业集中度有待提升我国医药制造企业数量众多，行业集中度较低。根据国家统计局数据显示，截止2017年，我国共有7,532家规模以上医药制造企业，其中大型企业在总量中占比仍然较小，不利于行业的长期稳定发展。目前，出于竞争及产业链延伸考虑，行业内部分规模较大的企业开始通过并购等方式对小企业进行整合，随着产业并购的持续深化，我国医药制造行业将进一步向集中化发展。（2）医药产品同质化严重目前，行业内诸多规模较小的企业受制于资金限制，不能够在新药研发方面进行大规模投入，其只能够通过生产仿制药维持企业运转，部分疗效较好并受市场认可的医药产品被多个厂家进行生产，导致医药产品同质化严重，市场竞争更为激烈。随着我国医药产品创新能力的逐步增强，未来产品同质化的问题将会得到逐步改善。（3）国际大型制药企业垄断市场随着中国逐渐崛起成为全球第二大的药品消费市场，以辉瑞、罗氏、葛兰素史克、赛诺菲等为首的国际大型医药企业加大了在中国市场的投入。国际大型药企通过在国内建立生产基地以降低生产成本，继续垄断国内药品市场。同时，部分国际药企已开始研发针对中国患者的药物，我国医药制造企业将持续受到国际大型药企的冲击，竞争将越来越激烈。（4）药品价格呈下降趋势1997年以来，为规范市场价格秩序、降低虚高的药品价格，国家多次降低政府定价药品的零售价格。2015年10月，国家卫计委、国家发改委、财政部、人社部、国家中医药管理局联合下发关于控制公立医院医疗费用不合理增长的若干意见，要求降低药品耗材虚高价格以及费用占比，推进医保支付方式改革。目前，公立医院医疗费用控制监测和考核机制逐步建立健全并向全国推广，医保控费模式将影响药品价格稳定。随着带量采购模式的实施，医药生产企业的盈利能力将受到进一步压缩。（5）基因治疗面临基因导入的安全性、有效性问题以及与伦理道德的冲突问题基因治疗行业发展面临的挑战主要体现在安全性、有效性及伦理方面。第一，导入基因的安全性，即应确保不因导入外源目的基因而产生新的有害遗传变异，这主要是因为采用反转录病毒载体而引起的问题。至于引起插入突变可能失活一个重要基因，或更严重的激活一个原癌基因，这个问题的危险程度到底有多大目前仍不清楚。非病毒系统导入基因的效率相对较差，但生物安全性较好。特别是靶向性的裸质粒/DNA、脂质体、多聚物，以及脂质体/多聚物/DNA复合物等新产品的出现，结合电脉冲、超声等新技术，明显提高了导入效率和靶向性，是今后非病毒载体发展的重要方向。第二，导入基因是否能够保证稳定高效表达。如以腺病毒为载体的p53基因转移治疗恶性肿瘤的方案中，只能直接将腺病毒注射到肿瘤局部。若静脉注射，病毒颗粒将很快被清除，真正能够到达肿瘤组织的很少，难以达到治疗效果，且增加了副作用。第三，基因治疗与社会伦理道德的冲突。从历史上看，科学的发明创造对人类生存发展的影响极其深刻，遗传学发展到今天，部分基因治疗产品已经成功应用到临床。但未来各新类型的基因治疗产品仍需要符合伦理道德，并且获得社会的理解和配合。因此，宣传基因治疗的科学性与安全性以及人类健康的重要性，以提高人们的认识，同时建立并完善医疗法制与措施也是必要的。（6）生物药开发难度大、周期长、投资大，不确定性因素较大由于生物药行业属于知识密集型行业，具有较长的工艺开发流程，其中诸多因素均需要进行严格控制和调整，因此生物药的研发难度较大，开发周期较长，投入资金更多，对于结果有更多的不确定性，其开发具有更大的挑战性。第二章 背景、必要性分析一、 行业特有的经营模式1、严格的生产和经营模式由于药品涉及到公众的生命安全，其生产受到药品管理部门的严格监管。根据中华人民共和国药品管理法，药品生产企业须经药品监督管理部门批准并发给药品生产许可证。在企业进行药品生产前，需经药品监督管理部门批准进行临床试验，临床试验完成后提交药品注册申请并经审批通过发给药品注册批件；符合国家新药证书核发许可条件的药品，发给新药证书。同时，药品生产企业必须严格按照药品生产质量管理规范等组织实施生产。药品的流通与销售也受到严格的监管，需严格按照药品流通监督管理办法组织实施。2、MAH模式药品上市许可持有人（MAH）制度是国际较为通行的药品上市、审批制度，是一项与世界接轨的制度，在一定程度上可以缓解“捆绑”管理模式下出现的问题，从源头上抑制药企低水平重复建设，提高新药研发的积极性，促进委托生产的发展，推进我国医药产业快速发展。MAH制度的核心是将药品上市许可与药品生产许可分离，让医药市场各要素灵活流动，对医药研发外包的影响尤为显著。3、研发外包模式随着技术革命和经济全球化的发展，医药企业的研发活动正在从研发全球化阶段向研发外包转变，医药外包组织已经贯穿到药品生命周期的全流程。从产业链上来看，CMO上游为精细化工行业或生物试剂行业，主要将化学原料等生产成中间体或制剂及生物药原料，服务于下游制药公司。CRO的工作可以覆盖新药研发及试验的各个环节，按照覆盖的药物研发环节的不同，CRO又可以分为临床前CRO和临床CRO。CRO和CMO相对于企业内部完成研发生产等环节来说，其主要的优势在于可以节省研发成本，缩短研发周期，并充分利用资源，从而提高研发效率。4、“两票制”下流通模式我国“两票制”制度下，形成了药品生产企业到流通企业开一次发票，流通企业到医疗机构开一次发票的药品流通模式。该种模式能有效减少药品流通环节，提高流通效率，降低药品虚高价格；加强药品监管，实现质量、价格可追溯；减少药品流通环节，净化流通环境，打击非法挂靠、商业贿赂、偷逃税款等行为；并且促使相关企业转型升级，做大做强，提高行业集中度，促进产业发展。5、“带量采购”模式医院采购药品时，通常采用集中采购的方式，近几年更是采用了“带量采购”的采购模式。带量采购的核心是以量换价。在试点地区公立医疗机构报送的采购量基础上，按照试点地区所有公立医疗机构年度药品总用量的60%-70%估算采购总量，进行带量采购，量价挂钩、以量换价，形成药品集中采购价格，试点城市公立医疗机构或其代表根据上述采购价格与生产企业签订带量购销合同。剩余用量，各公立医疗机构仍可采购省级药品集中采购的其他价格适宜的挂网品种。从宏观来说，一致性评价叠加带量采购政策，整个医药行业高定价、高毛利、高费用、高回扣，大量代表密集覆盖的推广模式即将终结。二、 生物药行业发展概况不同于全球医药市场，我国医药市场主要由三个板块构成，即化学药、生物药以及中药。相较于化学药，生物药的发展较晚，直到近40年才进入大规模产业化阶段。虽然生物药起步晚，但由于其安全性、有效性和依从性能达到化学药和中药未满足的临床需求，该市场发展迅速，该行业已经成为全球医药行业中最容易出现年收入10亿美元以上重磅产品的细分领域。根据各药企年报统计，2018年全球最畅销的10个药物中，有9个药物是生物药，仅有1个为化学药。根据弗若斯特沙利文报告，2014年全球生物药市场规模达1,944亿美元，并于2018年达到2,618亿美元。生物制药领域内医药研发技术不断取得突破是生物药行业市场的主要增长动力。我国的生物药行业发展滞后于全球市场，因此中国生物药市场具有更加广阔的增长空间。中国生物药市场在过去的几年中以数倍于全球生物药市场的增长率快速增长。根据弗若斯特沙利文报告，受到技术创新、居民保健意识增强、生物药疗效卓越等因素驱动，未来中国生物药市场规模将快速扩增，市场规模将于2030年达到1.3万亿元。1、基因治疗行业概览基因治疗（Genetherapy）是指将外源（正常或野生型）基因导入靶细胞，以纠正或补充因基因缺陷和异常所引起的疾病，从而达到治疗疾病目的的技术方法。基因治疗的概念存在狭义和广义，狭义上来说，是指采用具有正常功能的基因置换或增补患者体内具有缺陷的基因，从而实现疾病治疗的目的；广义上来说，是指将某些遗传物质转移至患者体内，使其在体内表达，从而达到疾病治疗的目的的新技术方法；此外，基因治疗还包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措施和新技术。1963年，美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者JoshuaLederberg第一次提出了基因交换和基因优化的理念，为基因治疗的发展奠定了基础。1990年，被后人称为“基因治疗之父”的WilliamFrenchAnderson医生领衔采用了基因疗法治疗腺苷脱氨酶缺乏性重症联合免疫缺陷症患者，并取得了一定疗效。自此，患者、医生和科学家的热情迅速被点燃，行业进入狂热发展的阶段，10年间开展了上千例临床试验。在这个时期基因治疗取得了初步的成功，但技术上仍存在很大的安全风险，行业进入了短暂的非理性发展阶段。1999年，美国男孩JesseGelsinger参与了宾夕法尼亚大学的基因治疗项目，接受治疗4天后因病毒引起的强烈免疫反应导致多器官衰竭而死亡。该事件是基因治疗发展的转折点。此外，FDA曾于2003年暂时中止了所有用逆转录病毒来改造血液干细胞基因的临床试验，但经过3个月严格审核权衡后，又允许基因治疗临床试验继续进行。这个时期的基因治疗相比20世纪90年在技术上有所发展，但仍存在较大的安全隐患，行业整体上理性发展。2012年，荷兰UniQure公司的Glybera在欧盟审批上市，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病。同年，JenniferDoudna以及美籍华人科学家张峰发明了CRISPR/CAS9基因编辑技术。自此，基因治疗技术上的一些瓶颈得到突破，有效性和安全性都有所提高，基因治疗已从实验室研究阶段进入到临床应用阶段，被用于多种难治性疾病，行业迎来新一轮的发展高潮。经过几十年的发展，基因治疗已由最初用于治疗单基因遗传性疾病扩展到多种疾病，如肿瘤、镰刀贫血症、血友病、艾滋病、乙肝、遗传性精神病、自身免疫性疾病以及代谢性疾病等。在目前3,02517个临床基因治疗试验中，临床开发适应症领域包括肿瘤、单基因疾病、心血管疾病、感染性疾病、神经系统疾病、视觉疾病等。其中，针对心血管疾病的项目占总数的6.1%，针对眼科疾病的项目占总数的1.2%。基因治疗的关键是获得有效进行基因转染的载体。病毒载体系统和非病毒载体系统均在深入研究，其目的是制备一个低免疫原性、有靶向性、无毒高效的基因治疗载体。然而，1999年出现首例因使用腺病毒载体而致病人死亡的事件发生后，美国许多科研机构已停止使用病毒类载体，重点转向非病毒类载体研究。非病毒载体具有低免疫原性、低成本、易规模化等病毒载体所没有的显著优点。目前全球基因治疗使用非病毒载体的比例约为25%，其中裸质治疗形式。同病毒载体相比，裸质粒载体具有免疫原性和毒性更低的优势，不存在基因整合的风险，而且在生产、运输和储存过程中更方便，更有利于大规模生产。基因治疗转染的目的基因类型包括抗原、血管生长因子、细胞因子和酶等。其中抗原主要为DNA疫苗，主要用于肿瘤及感染性疾病的治疗；细胞因子包括白介素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等增强免疫作用的因子，主要用于治疗肿瘤；血管生长因子包括成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）等，具有促进血管新生的作用，主要用于治疗缺血性疾病。其中以抗原为目的基因的临床项目数量最多，为538个，占比17.8%；以生长因子和细胞因子为目的基因的临床项目分别有191和387个，占比分别为6.3%和12.8%。我国基因治疗研究工作开展的也相对较早，早在1991年就开展了B型血友病的基因治疗，并取得了一定的成果。在我国“九五”期间，有关基因导入和基因治疗的临床试验取得了较大的进展，如恶性脑胶质瘤，恶性肿瘤，外周动脉缺血性疾病等6个基因治疗已进入临床研究阶段，并建立了靶向性高效非病毒性载体，通用性病毒载体（腺相关病毒，AAV），HSV-载体，干细胞扩增，定向分化及基因导入等技术。2016-2018年，美国多个基因治疗产品获批上市，且大部分被FDA授予上市申请优先审评与突变性疗法资格、孤儿药资格，享有罕见病药物开发激励措施。美国FDA为继续推进基因疗法开发，于2018年7月发布了6大新指南，其中包括3个特定疾病基因治疗指南和3个基因疗法生产相关指南。同时，FDA的生物药品评价研究中心还发布了RMAT（再生医学先进疗法认定）计划。计划称，一旦开发项目被认定为RMAT，可获优先审评审批资格。近两年国家相关监管机构频繁发布针对基因治疗的法律法规，显现了国家层面对医学新技术基因治疗的重视。近年来，我国积极鼓励基因治疗药物的发展，陆续出台了相关法律法规和行业政策。2020年1月，国家发展和改革委员会在产业结构调整指导目录鼓励类第十三条医药项目中，明确指出，鼓励基因治疗药物、细胞治疗药物、重组蛋白质类药物、核酸药物，大规模细胞培养和纯化技术的开展应用。其中基因治疗、细胞治疗药物均为首次被增加进入鼓励类目录的药物类型。与此同时，2020年，全球性新型冠状病毒大流行，严重威胁世界人民的健康和社会正常秩序，我国陈薇院士的研究团队全球率先研究成功重组腺病毒疫苗，并完成II期临床试验，开始用于特殊人群的新冠病预防，该重组腺病毒疫苗即为基因治疗药物。从不断获批上市的基因治疗药物和国内外政策支持及全球基因治疗发展趋势可以看出，基因治疗缓解甚至治愈许多难治性疾病，为患者提供了更多更好的治疗选择。随着技术的发展与研究的深入，基因治疗的安全性在提高，治疗范围与效果也在逐步提升，从一定程度上证实了基因治疗药物的安全性和有效性。2、重组蛋白行业概览重组蛋白质类药物指应用基因重组技术，获得连接有可以翻译成目的蛋白的基因片段的重组载体，之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主，从而表达特定的重组蛋白分子，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功能蛋白的缺失。常用的表达体系包括大肠杆菌表达体系、酵母表达体系、哺乳动物细胞表达体系等。19世纪基因工程技术的发展开启了重组蛋白药物光辉璀璨的发展历史。20世纪90年代是重组蛋白类药物的黄金年代，1982年第一个重组蛋白类药物重组人胰岛素上市，随后又有重组人生长激素以及各种重组人细胞因子类等重要药物相继上市，这些重组蛋白药物的研发上市推动了生物药高速发展。重组蛋白行业技术较为成熟、品类较多，细分市场竞争激烈。以重组人胰岛素为例，该药物是全球第一个上市的重组蛋白药物，目前全球胰岛素巨头公司有礼来，诺和诺德以及赛诺菲。近年三巨头胰岛素药物销售额维持在200亿美元左右，保持了一个相对稳定的状态。在我国重组蛋白市场中最主要的产品为重组胰岛素，其在重组蛋白市场中占比达到了43.56%；其次为重组干扰素占比16.19%、重组凝血因子占比11.33%。2017年中国重组蛋白市场规模为398.77亿元，预计2021年市场规模将达到560.82亿元，年复合增长率8.9%。以此增速计算，2025年中国重组蛋白市场规模将达到788.72亿元。随着重组蛋白类药物的研发风向向单克隆抗体药物转变，一批重磅药物如曲妥珠单抗、阿达木单抗、PD-1/L1单抗相继上市，开启了重组蛋白类药物新的征程。近年，国内涌现出一批医药企业从事该类药物的研发，如君实生物、信达生物、百奥泰、复宏汉霖等，该领域竞争日趋激烈。三、 行业壁垒1、技术壁垒自主研发能力是现代医药企业最重要的竞争力之一。药物研发对企业技术要求非常高，而且需要长时间的经验积累。尽管目前已在生物药部分领域取得了一些进展，但仍有不少亟待解决的技术问题。相比于化学药和传统中药，生物药中，尤其是抗体、重组蛋白等大分子药物，生物大分子的分子量大、结构复杂，有活性结构、功能结构等区分，并且这些结构学特征经基因表达才能产生，增加了大分子生物药在合成过程中的不确定性，因此其研发和生产难度均高于传统化药；其对制造过程和储存环境的变化高度敏感，增加了对质量控制的挑战，规模化生产对工艺技术的要求较高。生物药生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入外源因子或毒性化学材料；制品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，制品的质量控制需对生产用原材料和辅料进行严格的质量控制，从而降低制品中外源因子或有毒杂质污染的风险，保证生物制品安全有效。建立符合GMP认证的生产设施投资大、建设周期长。随着市场需求的增加，能否保证产品及时的供应成为了商业化成功的挑战之一。在生物药生产方面，尤其是体外重组的蛋白，需要构建稳定高效的高表达工程细胞株/菌株来实现生产，工程细胞系/工程菌系已成为生物药，尤其是大分子药物生产中最重要的技术；而该技术涉及到生物化学、分子生物学、晶体物理学、基因工程、蛋白工程、细胞工程、免疫学等多个学科，属于知识密集型产业，需要整合来自多个学科的专业知识技能，以完成产品的研发及注册申报。在纯化方面，纯化工艺决定了重组蛋白质类药物最终的产量、纯度、以及生产成本，每增加一个纯化步骤，产品获得率都将下降10-15%38。因此如何在保证重组蛋白质类药物的纯度和产量的同时，尽量降低生产成本，是纯化过程中最关键的一步。纯化工艺的设计除相关生物学知识外，还需制剂学知识，以及对于生产工艺的经验积累。在规模化生产方面，生物制品将实验室的产能规模化，一般需要以下步骤：工程细胞库/工程菌库构建、小试工艺开发、中试放大、生产纯化、制剂等。上述过程不能线性放大，任意条件的改变均可能导致最终产品的产量降低或损失药效。眼科用药在无菌方面要求较高，因此在技术方面、质量控制方面都有较高的门槛。由于眼科疾病，尤其是干眼症，目前尚无可治愈的药物，多数药物仅能改善疾病症状。因此对于研发企业来说，眼科疾病尚存在较大的未知领域，候选药物的成药性难以确定，研发风险较大。2、资金壁垒与传统药物不同，基因治疗、重组蛋白质类治疗药物研发投入具有更多独特的影响因素，如较高的前期成本、缺乏长期疗效和安全性数据，以及与复杂的管理、给药剂量和患者监测要求相关的费用，企业需要投入大量的资金完成临床前研究、开展临床试验