高美华《医学免疫学》第二章免疫学发展史.ppt
第二章 免疫学发展史 History And Prospects of Immunology,免疫学是人类与传染病斗争中发展起来的。从中国人接种“人痘”预防天花的正式记载（17世纪70年代开始）算起，免疫学的发展已有三个半世纪。前后经过五个时期即：经验免疫学时期、科学免疫学时期、转变期、革命期及现代免疫学时期。当今，免疫学正进入迅速发展阶段后基因组时代：重点进行功能基因到功能蛋白研究称为反向免疫学时期,一、经验免疫学时期:17-19中 Experienced Phase of Immunology 二、科学免疫学时期:19中-20中 Scientific Phase of Immunology 三、现代免疫学时期:20世纪中-至今 Development of Modern Immunology 免疫学是新兴学科，发展十分迅速，有许多尚待开发的领域。希望同学们通过了解免疫学家科学探索轨迹，为未来免疫学的发展做贡献。,第一节 经验免疫学时期 Experienced Phase of Immunology,Smallpox（天花）,以毒攻毒人痘接种、牛痘接种预防天花,自古以来，人类对温疫流行怀有莫大恐惧，把温疫视为一种来自上帝或神灵对人类触犯“天条”禁忌的惩罚。尽管古代社会缺乏对温疫的科学认识但积累了预防传染病的经验。我们祖先采用“以毒攻毒”方法用人痘预防天花，开创了免疫学新纪元。英国乡村医生Jenner发明牛痘苗预防天花，1979年消灭天花疾病,Jennercowpox vaccine-smallpox,第二节 科学免疫学时期Scientific Phase of Immunology,（一）病原体的发现及疫苗研制成功（discovery of phathogens and application of vaccines）19世纪中叶，显微镜的改进，Pasteur观察到炭疽杆菌、发明液体培养基 Koch发明了固体培养基，分离培养结核杆菌成功，提出病原菌致病的概念。1905年获诺贝尔奖。Pasteur制备人工减毒活疫苗（炭疽杆菌、鸡霍乱、狂犬病病毒）赋予“以毒攻毒”传统思想的科学内涵。Pasteur开创了科学免疫学的新纪元。,（二）发现体液免疫-抗体（discovery of antibody and antigen）,1、抗体的发现：1890年德国学者Behring发现抗毒素抗体（Antibody)。Behring于1901年获得首枚医学诺贝尔奖。2、Edelman and Porter明确了抗体的结构-四肽链结构-r球蛋白，科学家把能刺激机体产生抗体的物质称为抗原(Antigen)如外源性蛋白质及多糖 1972年获诺贝尔奖。,3、阐明抗体生成的克隆选择学说（clonal selection theory）Burnet,4、单克隆抗体的研制成功:生物医学的重大革命，具有重要应用价值。检出首例AIDS患者。1984年获诺贝尔奖 Kohler Milstein,（三）发现细胞免疫（development of cellular immunology）年Metchnicoff发现吞噬细胞理论（物种间生死之战-自卫战，巨噬细胞是自卫战的健康卫士）。Burnet学说提出后，T、B淋巴细胞迅速被发现。1957年发现鸡腔上囊（bursa）是B细胞发育成熟的场所，1961年发现胸腺（thymus）是T细胞发育成熟的场所。1967年证明了T细胞辅助B细胞产生抗体。1975年mAb技术建立，T细胞亚群得以鉴定。1976年发现T细胞生长因子（T cell growth factor，TCGF，即IL-2）。巨噬细胞的发现。提出了抗原提呈细胞（antigen-presenting cells，APC）、适应性免疫、记忆细胞等概念。细胞免疫创史人-Metchnicoff细胞免疫学派与体液免疫学派的争论推动免疫学发展,（四）发现免疫耐受及超敏反应现象（discovery of immune tolerance）,（五）主要组织相容性复合体(MHC)基因 的发现：人类MHC基因位于六号染色体,MHC与移植排斥反应,（六）免疫应答基因（Ir）的发现,Baruj Benacerraf 发现不同品系动物含有不同免疫应答基因，目前30种Ir基因被发现。故不同个体对不同抗原免疫应答能力差异。2品系小鼠赖氨酸残基多肽而13品系小鼠对谷氨酸残基多肽产生免疫应答。Ir基因只对需要Th与B细胞协同的免疫反应起作用。1980年获诺贝尔奖。,Jenner-发明牛痘苗Pasteur-制备活疫苗Behring和北里-发现抗体Metchnicoff-细胞免疫Burnet-克隆选择学说Kohler and Milstein-研制单克隆抗体,第三节 现代免疫学时期:分子免疫学时代 Development of Modern Immunology一.基础理论方面新进展（一）抗原识别受体（BCR和TCR）的多样性产生机制（diversity of antigen recognizing receptors）：107-1091976年日本分子生物学家利根川进Tonegawa应用基因重排技术，发现了BCR和TCR多样性的产生是由其编码基因(V D J C)的多样性、重排连接的多样性、基因高频突变所致。1984年，证明T细胞抗原识别受体的编码基因与Ig基因相似（VDJC)。1987年获诺贝尔奖,（二）证实了MHC限制性：MHCII/CD4+Th MHCI/CD8+Tc双识别,自身特异性T细胞只对自身细胞（APC/靶细胞）提呈的MHC-Ag产生应答,即相互作用的双方细胞必需具有对应的MHC，否则免疫反应不能形成称为MHC限制性TCR既识别自身MHC（自我识别）又识别MHC结合的抗原肽（特异性抗原识别）,(三)分子免疫学的飞速发展,免疫分子如CK MHC AM Ab C CD1.胞内构成性蛋白：与信号转导、物质转运、蛋白合成有关。2.分泌型分子：Ab C CK:细胞因子是免疫细胞相互联络的短距离非接触性语言，细胞间功能协调有关。3.膜型分子：TCR BCR MHC CD AM:与配受体相互作用有关。1）识别抗原、2）信号转导、3）细胞黏附通过配受体相互作用与抗原识别、信号传导及细胞间粘附有关是接触性语言。实现细胞的社会学功能,（四）双信号转导通路的发现(Discovery of Double signal transduction pathways)Signal 1:Ag+TCR-CD4/CD8+MHCSignal 2:CD28+B7,（五）细胞凋亡信号转导(Apoptosis)discovery of programmed cell death,Fas+FasLcaspase 8 3-DNA part-apoptosis,（六）完善自我-非己识别（SNSD)理论与危险理论1、简版：单细胞单信号：Ag+T/B（抗原为核心）2、双细胞双信号模板:Th+T/B（Th为核心）3、三细胞双信号模板:MQ+Th+T/B（MQ PRR为核心）4、自身受损细胞的危险信号:正常细胞处于危险境地，向APC发出“求救”信号-内源性危险信号，从而导致Th T/B活化（组织为核心）,简版：单细胞单信号-细菌（抗原）TCR BCR,双细胞双信号模板-(TCR/BCR+AgCD4/CD8+MHC/1 CD28+B7/2)、TH辅助信号（T/B+Th/APC),三细胞双信号模板：病原相关分子模式（PAMP）+APC模式识别受体（PRR）,受损细胞发出危险及预警信号(细菌、病毒)APCThT/B-免疫应答,二.应用免疫学新进展(Study of Application Immunology),(1)新型疫苗（vaccine)-预防:subunit、DNA and Plant vaccine(2)新型免疫疗剂-治疗：基因重组细胞因子(genetic recombination cytokinesEPO IL2 TNF IFN)；免疫细胞疗法(therapy of immune cells):DC,HSC；完全人源化抗体(complete humanized antibody)transgenic and knockout mouse（3）新型免疫检测技术-诊断及科研：转基因技术、分子杂交、PCR技术、免疫磁珠、免疫组化、FACS、芯片技术,古代神灵主义医学模式4P医学模式 4B生物医学模式（生物治疗-Biotherapy、生物标记-Biomarker、生物材料-Biomaterial、生物系统-Biosystem）4P医学模式：预防性（Preventive）预测性（Predictive）个性化（Paticipatory）健康促性(Promotion)总之，21世纪医学将从治疗模式向预防模式转变，对疾病的认识从传统的关注疾病诊治向健康监测、疾病的预警、早期预防、早期治疗、个体化治疗及健康促进等生命全过程认识。为适应医学的快速发展，作为医学的龙头学科-免疫学21世纪的发展趋势？,21世纪免疫学的发展趋势：,1、利用基因组学、蛋白组学、生物信息学技术进一步阐明免疫应答各环节的分子机制2、探索新的研究方法为医学研究搭建良好技术平台。为重大疾病（AIDS,心脑血管病,肿瘤，内分泌代谢性疾病）防控提供技术支持、应用免疫学的研究重点围绕解决健康卫生问题,研制新型疫苗如AIDS疫苗,植物疫苗、研发新型药物为临床疾病治疗提供新幸免医疗剂。,医学正在从治疗模式向预防模式转变的历史性革命，在未来的医学发展中，免疫学可为医学和生命科学提供关键性技术研究平台。免疫系统及其绝妙的反应模式免疫应答将为机体全部蛋白功能解析提供一个理想的研究系统。人类的生老病死均与免疫有关，经典免疫学使传染病得到有效控制，100年前死亡谱传染病为首位死因，目前以肿瘤、心脑血管病为主要死因。现代免疫学将为攻克肿瘤,AIDS,老年痴呆等做出更大贡献我们相信免疫学在21世纪的生命科学和医学发展中，必将扮演更加重要的角色。,本章重点,为免疫学发展做出突出贡献的科学家现代免疫学时期的新进展,
