CB720700 中国语言相关脑功能区与语言障碍的关键科学问题研究.doc

项目名称：中国语言相关脑功能区与语言障碍的关键科学问题研究首席科学家：谭力海 香港大学深圳研究院起止年限：2012.1-2016.8依托部门：深圳市科技工贸和信息华委员会一、关键科学问题及研究内容1. 拟解决的关键科学问题已有文献和临床应用已经提出亟待我们解决的问题，对大脑的中国语言区科学研究提出了重要挑战，据此我们分析凝练出问题的核心是：依靠先进科学技术手段对中国语言的大脑功能区与语言障碍的神经和基因基础进行系统研究。围绕这一核心，本项目拟研究解决三个关键科学问题：1）大脑中国语言功能区发育形成的动态过程。对各年龄段中国人的大脑中国语言区进行精确定位，解析其结构、功能和动态发展特性，并应用计算理论和方法，发现各功能区之间的连接关系，对大脑的中国语言区和西方语言区进行精细的比较、分析，找出人脑语言中枢的共性和个性，以便制定提高我国儿童语言能力和学习能力的战略。2）中国语言障碍的神经和基因基础。系统探讨中国语言障碍的脑结构、脑功能和遗传机理。以中国语言障碍患者如口吃和失读症为研究对象，揭示脑激活异常与脑结构缺陷之间的关系，并对语言障碍患者进行行为矫正训练，观察在行为干预下大脑语言功能脑区激活的改变以及大脑组织结构的动态变化。同时，研究导致这些语言障碍的可能基因，为从基因水平筛选语言障碍易感人群，为早期诊断和早期干预奠定基础。3）脑疾病患者语言区的术前定位和语言康复训练。这一关键科学问题的内涵是：设计一套系统的诊断不同年龄段脑疾病患者中国语言脑功能区的临床测试，以便对患者进行手术前的语言区定位，设定我国神经外科医生的“手术禁区”；此外，设计系统的、基于脑科学基础发现的行为干预任务，对脑疾病造成的语言障碍患者进行有效的训练，促进和加快语言技能的有效康复。对上述关键科学问题的研究, 不仅为建立和完善我们所提出的“语言中枢多样性”这一原创性理论提供更为系统的科学证据，还可以为大脑语言功能的开发以及大脑中国语言区相关疾病的临床诊治提供系统的、扎实可靠的科学依据。 2主要研究内容针对以上关键科学问题和项目组成员的工作基础, 本项目将从语言科学、神经影像科学、信息科学、分子生物学、神经疾病学、电生理学等角度, 采用行为测试、脑功能成像、计算模型、基因测试、脑疾病患者（如失语、癫痫）脑病灶解剖学定位等最新实验技术，从基因-大脑-行为的不同层面入手, 主要研究以下内容：1）获取正常人群语言功能区的功能活动及结构发育数据。以不同年龄段的正常汉语人群为研究对象，通过使用字、词及句子等不同类型的语言材料，应用听觉和视觉呈现方式，系统解析人脑的中国语言中枢,特别是口语中枢的发育、形成和衰退过程，并与西方语言中枢(如英语）的发展模式进行对比，揭示人脑语言区的共性和不同语言的特殊性。同时以在美国出生和长大、母语为中文和英文两种语言的华裔为研究对象，探讨大脑的中国语言区的发展是否受后天环境的影响。正常人群的神经影像研究，将为探讨语言障碍患者的脑活动不规则性乃至脑结构的发育异常提供重要的、不可或缺的常态参数。2）系统研究人脑的关键语言功能区之间的连接性。运用神经影像科学研究中脑区关联性分析技术以及计算模型，在现代贝叶斯统计推断理论的统一框架下，联合处理多模态大脑神经信息，对中国人的大脑语言功能区之间的关系进行系统的研究，揭示语言功能区的连接模式随年龄变化而变化的可能性。同时，通过比较以中国语言和西方语言（如英语）为母语的被试语言网络连接性的跨文化差异，为中国语言大脑中枢的临床诊断和术中保护奠定科学可靠的基础。3）深入探讨中国语言障碍患者如失读症、口吃和脑中风患者在使用语言时所出现的异常大脑活动，揭示脑激活异常与脑结构缺陷之间的关系，并对语言障碍患者进行行为矫正训练，观察在行为干预下大脑语言功能脑区激活的改变以及大脑组织结构的动态变化，从而有针对性的设计影响语言和学习能力的神经系统疾病的防治方法和治疗手段，制定提高正常人语言和学习能力的有效战略。4）系统探讨和揭示导致中国人大脑语言功能区障碍的基因基础，以及这些基因的表达调控机制和功能表现机制。近年来对西方语言的研究表明，不同类型的语言障碍均与某些类型的基因缺陷有关。西方口头语言表达缺陷如失语症、口吃的相关基因分别是FOXP2和GNPTG、GNPTAB、NAGPA，失读症的相关基因则包括DYX1C1、DCDC2、TTRAP、KIAA0319等。神经影像研究已经发现，中国语言使用者的大脑结构和活动模式在左侧额中回、运动区和双侧颞上回等脑区显著不同于西方语言使用者的大脑结构和活动模式。由此所产生的一系列重要科学问题是：中国语言障碍是否与某些特定的基因有关？如果存在特定基因，哪些基因与中国人的语言缺陷有关？如果没有特殊基因的话，导致西方语言障碍的那些基因是如何影响中国语言表达的？本项目的核心研究内容之一就是对上述问题做出“大胆假设”，进而“小心求证”。5）与语言功能区临床保护和语言康复训练等人类健康相关的基础和转化医学研究。自上个世纪90年代，世界发达国家的神经外科学逐渐向微创神经外科学发展，中国神经外科医师为了推广规范的微创神经外科治疗理念，从搭建规范化微创神经外科技术平台、精确定位颅脑手术中神经功能与解剖结构之间相互关系等方面着手，以“最小创伤性操作处理病灶，最大限度保护或恢复神经功能”为基本原则，积极应用微创技术以改变传统的开颅手术模式。为了实现准确的病灶解剖和脑认知功能定位，特别是为了实现对影响十几亿中国人的脑特定语言功能区的定位，我国神经外科医师把转化医学理念充分应用到颅脑疾病的外科治疗中，将脑认知功能基础研究成果直接应用于颅脑手术，最大限度保护患者的肢体运动、语言和基本视觉功能。比如说，天坛医院的神经外科团队对病变位于或邻近语言功能区的成年脑疾病患者进行了系统测试，发现了手术切除病变至功能区的警示距离。全面设计诊断各年龄段脑损伤和脑发育不良患者语言功能区的临床行为测试，找出不同年龄段患者颅脑手术的警示距离，为搭建符合中国特色的微创神经外科技术平台提供最新的基础研究支撑,是本项目的主要研究内容之一。应用神经影像研究的成果，设计适于国人的语言康复训练方案，从而为改善颅脑手术患者的预后、降低治疗费用以及提高术后生活品质，为对脑疾病患者进行最有效的语言康复训练和干预，将起到不可替代的独特作用。二、预期目标总体目标本项目将从语言科学、神经影像科学、计算机科学、遗传学、神经疾病学等角度，从基因-大脑-行为三个层面、微观和宏观两个维度入手, 通过理、工、医紧密结合的多学科交叉研究，对各年龄段（学前儿童、学龄儿童、青少年和中老年）国人以及美国华裔成人进行测试，发现大脑的中国语言功能区随年龄变化而发展的动态特征，了解各语言区之间的相互关系；有针对性的设计影响语言和学习能力的神经系统疾病的预防方法和治疗手段，以便制定提高正常人的语言和学习能力的有效战略；研究与语言障碍相关基因的表达调控机制和功能表现机制，揭示与中国语言障碍如口吃和失读症相关的基因缺陷，从而加深对遗传与环境如何影响中国语言的起源这一重大基础科学问题的探讨，同时对行为干预和基因干预治疗提供实验数据；设计测试不同年龄段的脑损伤病人语言功能的方法，为神经外科颅脑手术的术前设计提供科学依据与技术支持；设计针对我国脑疾病患者的语言康复训练方案，从而更好的为人脑健康服务。同时，凝聚和培养一批引领语言神经科学基础和应用研究的高层次创新型科研人才，形成一支在国际语言科学和神经科学界有重要话语权的研究团队，推动语言科学、神经影像、信息、分子生物学和神经外科学、基础和临床医学等相关学科领域的发展。五年预期目标1）以4-75岁年龄段、母语为汉语的我国国民为研究对象，阐明大脑的中国语言区的发展和衰退过程,特别是口语相关脑区的发育过程；同时以美国出生和长大的华裔人群为研究对象，探讨大脑的中国语言区的发展是否受后天环境的影响，为全面了解中国人的语言中枢提供常态参数。2）系统研究语言障碍患者，如失读症和口吃患者的大脑结构异常和功能缺陷，为语言障碍患者的行为干预方法设计提供可靠的依据。3）系统分析实验所得多模态脑成像数据，获得静息态及语言任务下大脑各语言区域的功能及结构连接网络，进而建立语言加工脑机制的计算模型。4）对比分析全球多个脑科学研究中心所积累的英语受试者的脑成像数据，进行大脑语言中枢的跨文化比较研究，揭示中国人语言加工及语言障碍的特有脑机制以及语言功能区之间的连接性，从而在脑机制计算模型层面指导中国语言障碍的康复途径。5）揭示导致以汉语为母语的个体患语言障碍的遗传基础。通过结合高通量单核苷酸多态性的全基因组关联分析和外显子测序，发现语言障碍的易感基因和位点，从而进一步揭示该疾病的致病机理和寻找潜在治疗方案。6）通过与西方人群中语言障碍患者的易感位点做比对，鉴定中国语言障碍的突变基因，发现中国人群中特有的语言障碍分子诊断参数及探索中国语言障碍的基因型与表型的关系。7）阐明中国语言障碍相关疾病的脑机制特点，深化目前临床对相关疾病的认识与理解，提高临床对相关疾病的诊断与治疗水平，为神经外科颅脑手术的术前计划、术中保护和术后康复等重要临床应用提供依据，改进语言障碍相关疾病的防治手段，以便在临床及康复实践中更好地认识脑、保护脑，避免医源性脑损伤。8）预期该项目完成时将发表高水平国际学术刊物原创性研究论文70篇以上。其中在国际一流学术刊物上（PNAS或以上）发表文章15篇，在其它高水平的国际学术刊物上（IF值大于5） 发表SCI文章55篇以上，申请专利5项。因本项目与我国国民的生命健康息息相关，为了尽快在我国普及相关的研究成果，我们还将在国内统计源核心期刊上发表学术论文10-15篇。9）培养博士后6-8人，博士研究生30-40名。培养一支在国际上有竞争力的从事人脑语言中枢的成像、基因和计算模型研究的队伍。在此基础之上，将香港大学脑与认知科学国家重点实验室和香港大学深圳研究院相关实验平台建成具有世界一流水平、在语言科学和人脑健康研究领域有较大影响力的实验室。10）组织主办5次以上国际性学术研讨会。三、研究方案1、总体学术思路、技术途径和可行性分析中国语言的加工与英语等其他印欧语言的加工既涉及相同的脑区，又具有不同的大脑功能网络。这一复杂的大脑网络可能和西方语言一样随年龄变化而有所改变。如果这一网络的某一区域出现器质性病变或功能性异常，就会导致语言障碍。遗传变量可能是大脑发育和功能缺陷的分子生物学根源。因此，本课题的总体研究思路是：以中国语言为研究材料,以语言能力发展正常和功能异常的不同年龄段国人为研究对象,以中国人的大脑语言功能区发育和功能异常为主线,开展语言科学、神经影像科学、信息科学、分子生物学、医学等领域的深度综合交叉基础研究。对这些关键科学问题的研究, 不仅能对建立“语言中枢多样性”原创性基础理论作出重大贡献，而且能加速促进基础研究成果向临床医学的转化，从而为神经外科颅脑手术方案设计直接提供理论基础和科学依据，最终实现对中国语言障碍这一脑疾病研究的重大突破。围绕上述学术思路，本项目针对三个关键科学问题（图1），开展对各年龄段中国人的大脑语言区的研究、对中国语言障碍患者的研究、对语言区临床保护和康复相关的基础理论问题及转化医学的研究，建设中国语言脑功能区与语言障碍研究的方法体系和技术平台。我们将应用神经影像科学技术（如MRI,fMRI, MEG，颅内电生理学）记录4-75岁国人在完成不同语言任务时的大脑活动，完成对个体语言区的精确定位，揭示国人的大脑语言区的功能及其随年龄变化而发展的规律；利用计算模型系统探讨语言区之间的关系、对比分析全球多个神经影像数据库所积累的英语被试者的数据进行大脑语言中枢的跨文化研究、在系统水平上对脑的语言功能进行模拟；应用分子遗传学方法研究与口吃、失读症等语言障碍相关的基因，为早期诊断和早期干预奠定基础；通过对癫痫和脑卒中病患的研究，设计颅脑神经外科诊治时中国语言区功能保护及康复治疗的个体化有效方案，为微创神经外科平台建设提供支持。因此，本项目针对跨年龄段（学前儿童、学龄儿童、青少年、中年和老年）的正常人群和不同类型语言障碍患者，通过基础与临床应用的有机结合，运用多学科实验方法（心理科学的行为实验方法、各种脑功能成像方法、神经心理学方法、分子遗传学方法、颅内电生理学等），从而实现多学科、大交叉、递进性和综合性地研究大脑中的中国语言区功能及临床保护。可行性分析本项目依据语言认知功能研究中的最新研究动态和发展前景，立足于已有的工作基础和技术平台，围绕大脑的中国语言功能区研究中的关键科学问题，经过充分科学论证，展开系统、深入和综合性的研究，从而保证该项目的立项和实施的可行性。1) 研究思路明确本项目设定的研究目标源于国家发展规划部署：语言科学与生命科学及人体健康相交叉的前瞻性研究，紧扣国际科技发展前沿，面向重大疾病早期诊断和防治的战略需求，研究中国人大脑语言区的功能及其结构连接性，揭示中国语言加工障碍的遗传基础，探索针对影响语言和学习能力的神经系统疾病的行为干预和基因干预治疗手段，建立神经外科手术中的中国语言区功能保护的有效方案。科学问题高度凝练，研究思路明确清晰。2) 工作基础雄厚本项目组成员在语言科学、神经影像科学、计算模型、生物医学工程、学习科学、分子生物学、心理学、磁物理学等领域有扎实深厚的工作基础，取得了一系列在国际上有重大影响的科研成果，熟练掌握了开展本项目所需要的理论知识和研究技术，为本项目的顺利完成奠定了坚实的基础。项目参加人员的前期研究成果已经发现了大脑的中文阅读区的特异性以及中文阅读障碍的脑结构异常，据此项目组成员推断这种中英文失读症脑结构方面的巨大差异可能源于特定的基因。这一研究和相关发现将是国际脑科学界的标志性研究成果。3) 人员配置合理本项目依托香港大学深圳研究院，整合了本领域香港和内地最优秀的研究团队，集中了语言科学、神经影像科学、计算科学、分子生物学、磁物理学和神经外科等学科从事本领域基础研究和应用研究的骨干科研人员，形成了一支基础研究与临床应用研究紧密结合的、瞄准世界重大科学前沿、大跨度交叉学科的国际化优秀人才攻坚队伍。每个课题均由优秀科学家做课题负责人、学术骨干或国际合作人，其中以中青年学者为主，包括中国科学院院士、台湾中研院院士、美国科学院院士各一名，“千人计划”人才一名，“长江学者”特聘教授一名、中国科学院“百人计划”入选者两名。同时，本项目团队成员承担和完成了973项目课题、中科院重大科研装备研制项目、香港研究资助局中央研究项目等一批重要研究项目，取得了丰硕的研究结果，成果分别发表在Nature, Science，Cell, PNAS, Nature Cell Biol等国际一流学术期刊上。本项目成员完全具备完成本项目研究的基础和能力。4) 技术手段完备项目的各课题负责人和主要学术骨干所在的研究组大多依托国家级重点实验室、省部级重点实验室、国家工程中心和国家重大科学基础设施。其中包括（1）香港大学脑与认知科学国家重点实验室，（2）北京理工大学多元信息处理系统国防重点学科实验室，（3）解放军第306医院暨北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室脑成像中心，（4）生物芯片北京国家工程研究中心，和（5）中国科学院强磁场科学中心。各重点实验室及研究中心经过多年的积累和发展，营造了良好的科研环境、配备了较完善的大型专业仪器设备，建立了完善的实验技术和研究系统，为本项目的顺利开展奠定了基础。此外，麻省理工学院麦戈文脑科学研究所是全球最有影响力的神经科学研究机构之一，拥有国际最先进的设备，将为本项目的实施提供国际平台。基于上述因素综合考量，我们认为，本项目具备了取得重大突破的可行性。2、创新点与特色1) 在研究领域的理论方面，创立具有中国特色的有关中国语言加工生理基础的原创性系统理论，即语言中枢多样性理论，发现大脑中国语言区的神经生物学约束，阐释影响语言功能区发展的年龄、基因、环境等因素。2) 在研究领域的应用方面，针对人脑中国语言加工中枢的特异性及其发展特性，设计与中国语言障碍相关的神经系统疾病的行为干预和基因干预治疗手段。同时建立有效的神经外科手术中语言区功能的保护方案和设计我国脑疾病患者的语言康复方案。3) 在研究方法方面，开展从语言科学、心理学、脑功能成像学、计算机科学、电生理学、神经外科学直至分子遗传学等多层次、大跨度综合性交叉研究。4) 在研究团队方面，来自内地、香港和美国的25位学者组成了一个国际化的高素质科研队伍，我们将倾力合作，共同攻克关于中国语言的脑功能区和语言障碍的关键科学问题。3、课题设置围绕项目所要解决的关键科学问题、主要研究内容和预期目标，本项目设置以下4个课题：课题一：大脑中国语言区的发育形成过程与语言中枢的结构和功能异常 研究内容：设计适用于不同年龄段被试、不同层次的语言任务，应用脑结构和脑功能成像技术，揭示母语为汉语的我国国民大脑如何支配听说读写等基本语言功能，系统研究人脑的中国语言区发展的常态参数。在此基础上，通过与美国麻省理工学院麦戈文脑科学研究所Robert Desimone教授的合作，以在美国出生和长大、母语为汉语和英文两种语言的华裔为研究对象，探讨大脑的中国语言区的发展是否及如何受后天环境影响。以语言障碍患者，特别是口吃（脑发育不良造成的口语方面的障碍）、阅读障碍（脑发育不良造成的阅读方面的障碍）和失语症（脑外伤造成的语言障碍）患者，为特殊研究对象，探讨哪些脑区的解剖结构异常和相应的功能缺陷是产生这些语言障碍的原因。对语言障碍患者进行行为干预，观测干预前后大脑结构和功能方面可能出现的变化，从而发现脑的语言中枢的可塑性机制，为开发大脑的语言功能提供科学依据。在此基础上，设计针对影响语言和学习能力的脑疾病的防治和诊断治疗手段，制定提高正常人的语言发展和学习潜能的战略。研究目标：本课题主要研究目标是以4岁-75岁年龄段、母语为汉语的中国国民为研究对象，阐明大脑的中国语言区特别是口语区的发展和衰退过程，为全面了解中国人的语言中枢提供常态参数。此外，还将以在美国出生和长大、母语为汉语和英文两种语言的华裔为研究对象，探讨大脑的中国语言区的发展是否和如何受后天环境影响。本课题另一中心目标是研究语言障碍患者，如失读症、口吃、失语症患者的大脑结构异常和功能缺陷，为设计对语言障碍患者的行为干预方案提供可靠的依据。具体工作目标是在国际一流学术刊物上（PNAS或以上）发表文章5篇，在其它高水平的国际学术刊物上（影响因子大于5分） 发表SCI文章15篇以上；培养博士后2-3人，博士研究生6-8名，培养和壮大我国包括香港和内地中国人脑语言中枢的研究队伍。课题负责人：谭力海，教授、研究员，47岁，香港大学脑与认知科学国家重点实验室，香港大学深圳研究院学术骨干：John Spinks，教授，61岁，香港大学深圳研究院陆静妍，研究员，39岁，香港大学深圳研究院王士元，教授，台湾中研院院士，76岁，香港中文大学语言工 程实验室，中科院深圳先进技术研究院张磊，副主任医师，45岁，北京解放军第306医院医学影像科吴玮，主任医师，47岁，解放军第306医院耳鼻咽喉头颈外科美国合作人：Robert Desimone, 教授，美国科学院院士，59岁，麻省理工学院 麦戈文脑科学研究所所长经费比例：30%课题二： 中国语言加工脑机制的计算模型研究内容：1）大脑语言加工的结构网络与功能连接。功能连接可以反映不同位置脑区间的时间相关性。基于fMRI等功能脑成像数据的功能连接性分析可以揭示大脑语言系统内基线水平及语言任务下的连接模式，而DTI脑成像技术则可用于检测人类语言功能相关脑区间的结构连接。然而功能连接和结构连接之间的关系是一个尚待深入探索的领域，有研究发现与语言功能相关的脑区在功能连接上与结构连接上具有高度相关性，大量没有直接结构连接的脑区间也可能存在很强的功能连接。联合多模态大脑成像信息推断功能及结构网络建立统一的语言加工脑机制的计算模型，是一个极其重要、极富挑战性的科学问题。本课题拟在现代贝叶斯统计推断理论的统一框架下，联合处理多模态大脑神经信息，以求系统解决此重要科学问题。2）语言网络的跨文化研究。以往语言加工脑机制的研究大都针对英语等西方语言，对汉语语言加工脑机制计算模型的研究基本上还是空白。然而，本项目推荐的首席科学家等人的研究已经发现，中国人大脑对汉语的处理与西方人大脑对西方语言的处理既有诸多相似之处，同时也具有其固有的特异性，比如左侧额中回BA9区显示对中文加工的特异性激活。本研究旨在比较以汉语和英语为母语的被试的语言网络连接性的跨文化差异，利用本课题所发展的数据处理与建模的理论和方法，处理全球多个脑科学研究中心所积累的英语受试者的公开的脑成像数据，获得英语语言加工的计算模型，进行跨文化比较。其中挑战性的问题是这些数据来自不同的实验室，使用不同的设备，实验参数不尽相同，所得数据的信噪比有很大的差异性，因此，在这种情况下的比较殊为不易。针对这一挑战, 本研究拟对各种来源的数据首先进行统一的质量评估, 然后按数据质量水平分别处理。对那些已进行过多中心校准测量(使用准模型或者标准被试)的数据, 可靠性重复性高的可在校准后简单合并在一起处理,可靠性重复性不太高的则另外发展充分考虑这些不确定的可靠性及重复性参数的贝叶斯方差分量模型作融合分析。对那些未经校准的数据，则对每个中心所做实验作单独处理后进行统计荟萃分析(meta analysis)，从而充分利用世界各研究中心的脑成像数据信息，得到可靠的语言跨文华比较结果.研究目标：本课题的研究目标是系统分析多模态脑成像数据，获得静息态及语言任务下大脑相关语言区域的功能及结构连接网络，进而建立语言加工脑机制的计算模型，并通过对比分析全球多个脑科学研究中心所积累的英语受试者的脑成像数据，进行大脑语言中枢的跨文化比较研究，以揭示中国人语言加工及语言障碍脑机制的特殊性，从而建立脑机制计算模型层面指导下的中国语言障碍康复途径。具体工作目标是在高水平国际学术刊物发表SCI文章18篇以上，其中影响因子大于10的3篇以上，影响因子大于5的15篇；申请专利2项以上；培养博士后2名，博士生10-15名。培养和壮大国内从事神经信息处理与建模方面的研究队伍。课题负责人：牛振东，教授，42岁，北京理工大学学术骨干： 常春起，研究员，38岁，香港大学深圳研究院盛新庆，教授，“百人计划”人才并长江学者特聘教授，42岁， 北京理工大学张春霞，副教授，36岁，北京理工大学樊孝忠，教授，63岁， 北京理工大学高家红, 教授，“千人计划”人才，49岁，北京大学彭刚，副研究员，39岁，中科院深圳先进技术研究院经费比例：20%课题三：中国语言障碍的遗传基础研究研究内容: 定位中国语言障碍患者，特别是阅读障碍患者的易感基因位点; 拟定搜集1000-1500例阅读障碍患者（汉族人群），分两组进行实验。第一组为初筛样本组（500例患者，1000例正常对照）；第二组为验证样本组（1000例患者，2000例正常对照）。利用Affymetrix 提供的Axiom基因组数据库 （Axiom Genomic Database genotyping data set），定制针对中国汉族人群的 Axiom myDesign Genotyping Array Plates进行SNP分析（中国人群common SNP覆盖率>95%，SNP数量>600K）。通过全基因组关联分析（GWAS），并与西方人群语言障碍患者的易感位点做比对，从而精确定位和锁定语言障碍在中国人群中的易感位点。搜集有遗传性语言障碍的家族病例（30-50例），并以没有语言障碍的家族成员作为对照（50-80例），进行外显子测序（采用Illumina Hiseq 2000测序系统），精确定位语言障碍致病基因的突变位点；鉴定中国语言障碍的突变基因，并将建立相关遗传信息数据库。开发中国人群特有的语言障碍分子诊断参数，探讨中国语言障碍的基因型与表型的关系以及致病的分子机理。研究目标：本课题的研究目标及要解决的关键科学问题是：揭示导致个体患有中国语言障碍的遗传基础。通过结合高通量单核苷酸多态性的全基因组关联分析和外显子测序，发现语言障碍的易感基因和位点，从而进一步揭示该疾病的致病机理和寻找潜在治疗方案，同时，也为临床诊断和疾病风险评估提供理论依据，具有重要的实践应用价值和临床意义。具体工作目标是在国际一流学术刊物上（PNAS或以上）发表文章5篇，在其它高水平的国际学术刊物上（影响因子大于5分） 发表SCI文章15篇以上；申请专利2项以上，培养博士后2-3名，博士研究生8-10名，培养和壮大我国包括香港和内地相关遗传学和信息学研究队伍。课题负责人： 禤承恩,研究员，33岁，香港大学深圳研究院、香港大学脑与认知科学国家重点实验室学术骨干：萧慧婷, 助理教授，41岁，香港大学深圳研究院苏国辉，讲座教授，中科院院士，61岁，香港大学沈伯松，讲座教授，52岁，港大脑与认知科学国家重点实验室Maria-Mercedes Garcia-Barcelo，52岁，研究员，香港大学深 圳研究院赵建晴，研究科学家，38岁，生物芯片北京国家工程研究中心经费比例：30%课题四： 语言区临床保护、康复相关的基础理论问题和转化医学研究研究内容：1）中国语言区的定位与保护研究。对临床初步判断致痫灶在中国语言区附近经药物治疗无效的癫痫患者，在拟进行手术治疗的前进行MRI和BOLD fMRI语言区定位，根据定位结果埋藏颅内电极，进行皮层脑电图监测。辅以术前神经心理检查和近红外脑成像、皮层电刺激和皮层高频脑电图分析，对致痫灶在中国语言区附近的癫痫患者进行术前精确定位，明确癫痫病人中国语言区有无变异，病灶特征与语言障碍的关系，以制定最佳手术方案。手术后观察患者中文语言区功能情况并进行中长期随访。同时根据大脑中国语言功能区随年龄变化而发展的研究成果，设计一套用于评估各年龄段脑损伤和脑发育不良患者语言功能区的临床行为测试方法。研究对象还包括因其它脑部疾病需要开颅手术治疗，病灶在语言相关脑区附近的患者。2）中国语言区的损伤和康复临床研究。对临床诊断出血性或缺血性卒中伴有语言障碍的患者进行评定分型和分组；设计易于完成的语言刺激任务对患者大脑进行BOLD fMRI扫描，分析不同类型卒中伴失读、失语及各种语言障碍患者的脑区激活图特点，将不同类型语言功能障碍的患者进行分组研究，以了解不同类型语言功能障碍的特殊相关脑区，与正常志愿者完成相同语言任务的脑激活状态进行对比，分析中国语言功能区在生理和病理状态下的变化规律，揭示语言功能的恢复机制与脑的重塑性。同时，将研究结果与国外相关结果进行对比，探讨中国语言区与拼音文字语言区的损伤和康复过程有无差异。根据不同类型病变，设计相应的有针对性的语言康复训练方法，最终形成一套以脑科学基础研究成果为基础的临床实用的中国语言康复训练方案。3）使用高场磁共振相位成像研究中国语言区髓鞘的损伤与康复。使用高场磁共振成像的最新技术手段 - 相位成像技术，研究如何在分子水平上区分脑组织中生物大分子与髓鞘对于相位对比的不同贡献，自行开发相位成像的扫描序列，探索最佳扫描参数，编写相位图像的后处理软件。在正常志愿者和语言功能障碍的患者中进行相位成像扫描，分组分析数据，争取找到一种新的研究人脑髓鞘发育、成熟、损伤和修复的潜在重要成像工具。研究目标：本课题要解决的关键科学问题是：中国语言障碍相关的术前定位、术中保护和语言康复。明确神经系统疾病开颅手术时语言区的保护要点和对语言障碍病人进行语言康复训练的有效方法。研究目标是：通过对不同年龄段的失语症和癫痫患者的临床电生理学和心理行为测试，阐明不同年龄段中国语言障碍相关疾病的脑机制特点；揭示脑外科保护语言中枢的最佳警示距离；深化目前临床对相关疾病的认识与理解，提高临床对相关疾病的诊断与治疗水平，为神经外科颅脑手术的术前计划、术中保护和术后语言区的定位、保护、康复等重要临床应用提供依据，以便在临床实践中更好地认识脑、保护脑，避免医源性脑损伤，改进防治和治疗手段。具体工作目标是在SCI杂志上发表论文15篇，其中影响因子大于5的810篇，影响因子大于10的23篇，另在国内统计源核心期刊发表学术论文10-15篇，申请专利1项。培养博士研究生5-10名，硕士研究生5-10名。课题负责人：金真，主任医师/教授，59岁，解放军第306医院暨北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室脑成像中心学术骨干：钟凯，研究员, 40岁, 中科院强磁场科学中心，“百人计划”人才 王硕，主任医师,教授，48岁，首都医科大学天坛医院神经外科 周文静，主治医师，40岁，清华大学玉泉医院癫痫中心主任莫雷，教授，60岁，广州华南师范大学经费比例：20%4、各课题间的相互关系，以及与项目总体目标和五年目标的关系 从总体的研究策略上强调课题内大的合作，课题设置既分工明确又相互依赖（见下图）。课题一的研究重点是以不同年龄段的母语为汉语、书面语言为中文的国民为对象，应用神经影像技术，系统探讨大脑的中国语言中枢随年龄变化而发展乃至功能衰退的规律，揭示脑结构和功能异常所产生的语言障碍的中枢机制，为课题二采用计算模型研究主管中国语言的几个关键脑区之间的关系、比较人脑的中国语言区和西方语言区在空间位置和连接性方面的共同点和不同点提供基础。具体地说，课题一侧重于脑语言区的定位，课题二利用更复杂的统计方法研究脑区之间的相互关系。课题三的研究将通过结合高通量单核苷酸多态性的全基因组关联分析和外显子测序，定位中国语言障碍患者的易感基因位点，鉴定中国语言障碍的突变基因。 课题四集中研究与语言区临床保护和语言康复相关的理论问题，设计特定的行为测试方法，为脑损伤病人语言区进行手术前的定位，找出颅脑外科手术伤及语言区的警示距离，为微创神经外科平台的建立和完善提供扎实可靠的基础。从内容设置看，第一、二课题的研究结果为第三课题选择候选基因提供重要信息，也为第四课题发现年龄与语言区警示距离之间的关系提供常态参数，加速基础研究成果向临床应用方面的转化。从另一方面看，课题三和课题四的研究发现将会从基因和脑外伤角度进一步促进课题一和课题二的研究，证实课题一和课题二的基础研究成果。由此，四个课题紧密围绕“中国语言的大脑功能区与语言障碍的神经和基因基础”这一核心科学问题有机的联系起来，既分工明确又互相依赖；通过凝练关键科学问题，设计新的研究方法和步骤，来达到项目的总体目标和五年目标。四、年度计划研究内容预期目标第一年1. 对随机筛选的我国3万-4万名儿童逐个进行系统的行为和非语言智力测试，鉴定筛选出1000-1500名阅读障碍患者，并筛选出2000-3000名阅读成绩优异的儿童作为对照组。2. 测试阅读障碍组和阅读成绩优异组儿童，完成一系列行为实验。3. 对其中200名阅读障碍患者和200名正常读者进行脑结构扫描，通过和本项目课题3的基因数据结合，进行脑发育、基因与行为关系的初步分析。4. 通过与MIT的合作，筛选美国华裔被试，为相关脑成像实验作准备。Ø5. 对中文加工脑机制连接性分析的数学方法进行系统的研究,重点探讨多模态脑成像数据的联合建模方法及多中心脑成像数据融合和荟萃分析方法。6. 准备磁共振图像采集技术。7. 搜集多中心脑成像数据。8. 设计语言脑成像网络分析软件系统。9. 利用Affymetrix公司专门针对中国汉族人群定制的筛选型SNP芯片完成第一阶段500例阅读障碍患者及1000例对照样本的检测及数据分析工作。10. 对研究对象（癫痫患者）植入颅内电极，观察完成特定语言任务时中文语言功能区的脑电活动。11. 对语言障碍的颅脑疾病病人进行语言任务的fMRI实验。12. 自主设计与开发3T人体及9.4T大型哺乳动物高场磁共振成像系统下的相位成像序列。1. 发现一批患有阅读障碍的儿童，建立一个具有足够样本并且稳定的我国学龄期儿童阅读障碍研究队列，初步搜集影响我国学龄期儿童语言能力发展的各种因素。2. 获得一批阅读能力发展的行为数据。3. 获得一批脑结构像的数据，为深入进行基因与脑语言区发育的研究打下基础。4. 发现一批美国华裔被试，建立一个具有足够样本并且稳定的研究队列。Ø5. 构建大脑连接性分析的创新方法。6. 完成脑功能成像实验设计，落实实验手段。7. 获得一批公开的西方语言任务下的脑成像数据。8. 建立语言脑成像网络分析系统原型。9. 建立中国人群阅读障碍患者及正常对照血液样本库。10. 获得第一阶段中国人群阅读障碍易感的候选基因和SNP位点。11. 获得中文语言区相关疾病的基本电生理及磁共振影像数据。12. 了解中文语言区在病理状态下的可能变异。13. 发表高质量学术论文。第二年1. 应用脑成像技术和听觉、视觉呈现模式，扫描200余名4-75岁我国国民在完成不同语言任务时的大脑活动。2. 应用脑成像技术和听觉、视觉呈现模式，扫描美国华裔被试加工中国语言时的大脑活动。3. 在功能、白质和灰质几个层面，对比分析相同年龄段我国国民和美国华裔的脑解剖特点。4. 磁共振图像数据的采集和分析；继续对中文加工脑机制连接性分析的数学方法进行系统的研究。5. 继续搜集多中心脑成像数;建立脑成像数据库。6. 语言脑成像网络分析系统软件研发。7. 针对第一阶段的中国人群阅读障碍易感SNP位点，利用Sequenom飞行质谱及Taqman技术，在1000例患者及1500-2000例对照样本中进行独立验证。8. 整合分析筛选阶段及验证阶段的基因检测结果，针对易感基因进行功能分析及互作分析。9. 收集语言障碍的家系样本，在5-10个家系样本中，患者数量30-50例，正常对照数量50-80例。10. 对研究对象植入颅内电极，观察完成特定语言任务时中文语言功能区的脑电活动，探索手术的警示区。11. 对不同年龄组语言障碍的颅脑疾病病人进行语言任务的fMRI实验。12. 完成相位成像扫描参数的优化，自主设计与开发磁共振相位成像技术的处理软件。完成相关程序的编程与调试工作。完成相位成像射频序列的验证工作。1. 阐明大脑的中国语言区的发展和衰退过程，为了解中国人的语言中枢提供常态参数。2. 揭示环境对语言功能区发展的可能影响。3. 发展大脑连接性分析的创新方法。4. 获得一批中文语言任务下的多模态脑成像数据。5. 丰富西方语言任务下的脑成像数据。6. 建立脑成像数据库。7. 语言脑成像网络分析系统软件测试版。8. 获得中国人群阅读障碍的易感基因及SNP位点。9. 建立中国人群语言障碍家系样本库。10. 积累中文语言区相关疾病的电生理及磁共振影像数据。11. 了解中文语言区病变康复与年龄的关系。12. 相位成像技术的处理软件得到验证。13. 获得正常人的相位成像数据。14. 发表高质量学术论文。第三年1. 对阅读障碍患者进行行为干预，研究干预前后脑活动和脑结构的变化，并与正常组被试进行比较分析。2. 采集行为干预后阅读障碍患者语言和其它认知技