生物技术制药绪论.ppt

生 物 技 术 制 药Biotechnological Pharmaceutics,马丽苹食品与生物工程学院生物工程系,课 程 简 介,本课程讲授生物技术药物的基础知识和常见的几类生物制药技术，并介绍生物制药技术的一些新进展及生物制药行业的发展趋势 课程性质 应用性很强的专业选修课 32 学时（24学时理论，8学时实验），2 学分 先修课程 生物化学、微生物学、基因工程、细胞工程、免疫学、生物分离工程、仪器分析、文献检索等,教 学 参 考 书,教材夏焕章，熊宗贵主编，生物技术制药（第二版），高等教育出版社，2006,教 学 参 考 书,其他参考书目姚文兵主编，生物技术制药概论(第二版)，中国医药科技出版社，2010科学技术部社会发展科技司编，生物医药发展战略报告技术篇，科学出版社，2009Walsh G.著，宋海峰等译，生物制药学(原著第二版)，化学工业出版社，2006何华，焦庆才编，生物药物分析，化学工业出版社，2003,生 物 技 术 制 药Biotechnological Pharmaceutics,第一课绪论,课 程 简 介,开篇：什么是“药”,药物：对疾病具有预防、治疗和诊断作用，或用于调节机体生理功能的化学物质。,A drug may be defined as an agent intended for use in the diagnosis,mitigation,treatment,cure or prevention of disease.,生物技术制药概论,主要内容 生物技术概况 生物技术药物：概念、类型、特点生物技术制药的概念、特征及应用 世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状 要求 掌握生物制药的基本概念 掌握生物技术药物的特点、生物技术制药的特征 对世界及中国生物技术行业及制药产业的发展现状有一个大致的了解,一、生物技术概况,1、生物技术概念生物技术/生物工程：生物技术是以生命科学为基础，利用生物体(或生物组织、细胞及其组分)的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程相结合，利用这样新物种(或品系)进行加工生产，为社会提供商品和服务的一个综合性的技术体系。,一、生物技术概况,衍生的手段等,基础研究与应用研究的范畴,上游工程:是生物技术的实验室研究阶段,应用基础研究,产生新产品的源泉。下游工程:是生物技术的扩大生产,加工应用阶段,使新产品能达到三化:商品化、工程化、企业化,是效益阶段。,2、生物技术发展简史,）传统生物技术阶段（1）公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒公元前4000年埃及人发酵面包我国殷朝 制酱周朝 制醋特点:自然发酵、全凭经验,一、生物技术概况,）传统生物技术阶段（2）1857年利用实验证明了酒精发酵是活酵母所引起。1860年荷兰微生物学家安东.列文虎克发明显微镜，才知道自然界有微生物存在。1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理。从19世纪末到20世纪30年代，出现了许多发酵产品：乳酸、酒精、丙酮-丁醇、柠檬酸、淀粉酶等（微生物的初级代谢产物）。,一、生物技术概况,）近代生物技术阶段（1）1928年英国 Fleming发现青霉素。1940年英国Florey、Chain分离出青霉素,又临床证明了具有卓越疗效且毒性低的青霉素。以后，链霉素、金霉素、红霉素等抗生素相继问世，兴起了抗生素工业，使工业微生物生产进入了一个新的阶段。,一、生物技术概况,）近代生物技术阶段（2）抗生素的生产促进其它发酵产品的发展：20世纪50年代：氨基酸发酵工业20世纪60年代：酶制剂工业培养方法的改善：表面培养法-沉没培养法,一、生物技术概况,近代生物时期的特点：（）产品种类多（）生产技术要求高（）生产设备规模巨大（）技术发展速度快,一、生物技术概况,现代生物技术发展大事记,一、生物技术概况,3）现代生物技术阶段,现代生物技术发展大事记,一、生物技术概况,二、生物技术药物,1、生物药物概念：生物药物是指利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法制得的一大类药物。2、生物药物种类：天然生化药物微生物药物海洋药物生物制品生物技术药物（狭义）:一般来说，采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，称为生物技术药物。,动物源药物,二、生物技术药物,植物源药物,二、生物技术药物,3、生物技术药物的四大类型 基因重组药物 多肽、蛋白质、抗体 利用 DNA 重组技术制取 基因药物 核酸类药物，主要用于基因治疗 天然产物 来源于陆生或海洋的动物、植物和微生物 合成的、半合成的生物技术药物 以天然产物为母体经过化学修饰或全合成而得,二、生物技术药物,4、生物技术药物的主要特点 剂量小，活性高 分子结构复杂，分子量一般较大 稳定性较差，易失活或分解，体内半衰期短 具有种属特异性 具有免疫原性 分析检验的特殊性,二、生物技术药物,5、生物技术药物与化学药物的区别,二、生物技术药物,6、生物技术药物的功能用途 治疗疾病 疑难病例如免疫系统异常 遗传病例基因治疗 疾病预防 疫苗、基因工程疫苗 类毒素 疾病诊断 诊断试剂盒 诊断试纸 膜生物传感器,二、生物技术药物,美国已上市销售的常用生物技术药物,二、生物技术药物,美国已上市销售的常用生物技术药物,二、生物技术药物,我国已批准上市的基因工程药物,二、生物技术药物,我国已批准上市的基因工程药物,二、生物技术药物,我国已批准上市的基因工程药物,二、生物技术药物,三、生物技术制药,1、生物技术制药概念 采用现代生物技术,借助某些微生物、植物、动物生产医药品，叫作生物技术制药。2、生物技术制药特征：典型的高新技术产业“四高一长”的特点高技术高投入高风险高利润长周期,高技术,主要表现在其高知识层次的人才和高新的技术手段,生物制药是一种知识密集、技术含量高、多学科高度综合互相渗透的新兴产业。以基因工程药物为例，上游技术(即工程菌的构建)涉及到目的基因的合成、纯化、测序；基因的克隆、导入；工程菌的培养及筛选；下游技术涉及到目标蛋白的纯化及工艺放大，产品质量的检测及保证。生物医药的应用扩大了疑难病症的研究领域，使原先威胁人类生命健康的重大疾病得以有效控制。,三、生物技术制药,高投入,生物制药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发及医药厂房的建造和设备仪器的配置方面。,目前国外研究开发一个新的生物医药的平均费用在1-3亿美元左右，并随新药开发难度的增加而增加(目前有的已接近10亿美元)。一些大型生物制药公司的研究开发费用占销售额的比率超过了40%。显然，雄厚的资金是生物药品开发成功的必要保障。,三、生物技术制药,长周期,生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节：试验室研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段(I、II、III期)、规模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场开发较难；所以开发一种新药周期较长，一般需要8-10年、甚至10年以上的时间。,三、生物技术制药,新药开发的一般流程,新药发现,体外试验,专利申请,临床试验,审批和认证,三、生物技术制药,High Risk Process10-15 Years$800-1000Million,临床前药理学,临床前毒理学,生物筛选,Idea,Drug,10-15 Years,5-10 产品,Phase I,Phase II,Phase III,0,15,5,10,临床药理学和毒理学,设计方案,Pre-clinical,surveillance,临床试验人体试验 临床试验指任何在人体（病人或健康志愿者）中进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性 临床试验三阶段（I 期、II 期、III 期）,三、生物技术制药,高风险,生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险,新药的投资从生物筛选、药理、毒理等临床前实验、制剂处方及稳定性实验、生物利用度测试直到用于人体的临床实验以及注册上市和售后监督一系列步骤，可谓是耗资巨大的系统工程。任何一个环节失败将前功尽弃，并且某些药物具有“两重性”，可能会在使用过程中出现不良反应而需要重新评价。一般来讲，一个生物工程药品的成功率仅有5-10%。时间却需要8-10年，投资1-3亿美元。另外，市场竞争的风险也日益加剧，“抢注新药证书、抢占市场占有率”是开发技术转化为产品时的关键，也是不同开发商激烈竞争的目标，若被别人优先拿到药证或抢占市场，也会前功尽弃。,三、生物技术制药,高收益,生物工程药物的利润回报率很高,一种新生物药品一般上市后2-3年即可收回所有投资，尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便会形成技术垄断优势，利润回报能高达10倍以上。美国Amgen公司1989年推出的促红细胞生成素(EPO)和1991年推出的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在1997年的销售额已分别超过和接近20亿美元。可以说，生物药品一旦开发成功投放市场，将获暴利。,三、生物技术制药,碱性成纤维细胞生长因子 231元/ug红细胞生成素 1072元/ug白细胞介素-2 410元/ug巨细胞粒细胞集落刺激因子 1960元/ug胰岛素 10.2元/mg,三、生物技术制药,一些生物技术药物的年产值,三、生物技术制药,全球著名的生物制药公司 Genentech（基因泰克）公司 世界上第一家生物技术制药公司 1976 年由 Boyer 和 Swanson 共同创建，总部设在美国旧金山 1977 年公司通过 E.coli.表达出重组生长激素抑制素 1982 年，该公司生产的重组人胰岛素正式获批上市，成为第一种用 DNA 重组技术生产的药品 上市的生物药品涉及激素类、重组蛋白类、抗体、溶栓药物等多个种类的数十种药物 2008 年销售总额达 134.18 亿美元 2009 年 Genentech 被 Roche（罗氏）公司完全收购,三、生物技术制药,全球著名的生物制药公司 Amgen（安进）公司 目前全球最大的生物技术制药公司，创立于 1980 年，总部位于美国加州 Thousand Oaks 1988 年，第一个产品重组人促红细胞生成素 EPO 获美国 FDA 批准，用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血和 HIV 感染治疗的贫血 1991 年，第二个产品重组粒细胞集落刺激因子 G-CSF 获美国 FDA 批准，其适应症为肿瘤化疗引起的嗜中性白细胞减少症 2001 年，收购了 Immunex 制药公司 2009 年，Amgen 公司销售总额达 147 亿美元，其中约 投入研发,三、生物技术制药,全球著名的生物制药公司 Biogen（生物基因）公司 1978 年成立于瑞士日内瓦，是欧洲第一家生物制药企业 主要产品有干扰素系列产品 Avonex、肿瘤单抗药 Rituxan、乙肝疫苗 Engerix、凝血酶抑制剂 Angiomax 等 2003 年，Biogen 公司与 Idec 制药公司合并，成为世界第三大生物制药公司 2006 年净收入 26.9 亿美元 2007 年 Biogen 公司被美国最大的生物技术公司之一 ImClone 的董事会主席 Carl Icahn 收购,三、生物技术制药,3、生物技术在制药中的应用,1）基因工程制药基因工程药物品种的开发 生长激素抑制素 1 mg 传统法：10万只羊的下丘脑，现：10 L大肠杆菌培养液，0.3美元/mg基因工程疫苗基因工程抗体基因诊断与基因治疗,三、生物技术制药,应用基因工程技术建立新药的筛选模型应用基因工程技术改良菌种，产生新的微生物药物基因工程技术在改进药物生产工艺中的应用 将血红蛋白基因克隆进菌种后可提高菌种对缺氧环境的耐受力。利用转基因动、植物生产蛋白质类药物 人体蛋白AAT 10万美元/g，转基因羊羊奶中20 g/L,三、生物技术制药,2）细胞工程制药单克隆抗体技术动物细胞培养植物细胞培养生产次生代谢产物3）酶工程制药利用酶的特异性催化功能将相应前提物质转化成药物4）发酵工程制药工艺改进、新药研制和菌种改造,三、生物技术制药,如表所示：1995-2009年，全球生物技术制药研究不断发展。1998-2007年，生物技术药品市场逐年攀升，且呈现不断上升的趋势。,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,1、世界生物技术制药的研究和发展现状,如图所示：在全球生物技术药品市场中，北美、欧洲、日本三大药品市场的份额高达95%。中国市场虽小的，但发展迅猛。,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,近年来，全球生物技术药品品种主要分布于美国和欧洲，该图为近年来两地的药品品种的获批现状。,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,1、世界生物技术制药的研究和发展现状 2008 年，全球生物药品处方药销售达 750 亿美元，增长 12.5%22 种生物药品销售额超过 10 亿美元 抗肿瘤靶向药物、免疫制剂、抗糖尿病药和疫苗所占份额最大，销售额增速最快 市场份额：美国 56%，欧洲 24%，日本 5%，其他 15%预计到 2014 年，仅单克隆抗体就将产生 230 亿美元的市场,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,其他如艾滋病，老年性精神病等,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,2、目前国外生物制药几个主要方向,肿瘤,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。,神经退化性疾病,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入期临床。,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,自身免疫病：许多炎症由自身免疫缺陷引起，如风湿性关节炎、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如 Cetors公司研制一种TNF-抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。糖尿病：有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。,冠心病,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocors Reopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。,起步较晚,国家支持力度较大,发展速度较快,3、中国生物技术制药发展概况,近年与欧美的差距逐渐增大,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,3.1 行业现状,中国已批准生产的主要生物技术药物和疫苗,3.2,我国生物技术制药方面存在的问题,3.3,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,生物技术产业化水平低：“上游开发”仅比国际水平落后 35 年，而“下游工程”却至少相差 15 年以上 企业规模小，资金不足，难以有效开拓市场，缺乏行业领军企业和巨头 重复投资过多，行业无序发展,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,3.3 我国生物技术制药方面存在的问题,人体基因组的研究改造抗生素工艺技术开发活性蛋白与多肽类药物人源化的单克隆抗体的研究开发血液替代品的研究与开发大力开发疫苗与酶诊断试剂发展氨基酸工业和开发甾体激素开发靶向药物，以开发肿瘤药物为重点中草药及其有效生物活性成份的发酵生产,3.4 我国生物技术制药产业发展方向,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,如上海张江高科技园区药谷,广州医药集团迪拜生物制药公司广州达安基因有限公司广州抗体研究中心,国内外优势人才,3.5 我国生物技术制药的发展策略,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,我国生物制药产业与国外几乎是同时起步，差距较小。我国具有很多接受过现代生命科学基础训练并且从事过高层次研究的“海归”。据统计，改革开放以来的32万名留学生中，学习生命科学的接近60%。加入WTO后，跨国公司竞相在中国建立研发基地。国家出台了一系列政策，扶植生物制药产业，地方政府也纷纷将生物制药确立为支柱产业。目前国家推行的药品生产强制认证制度也有利于生物制药发展。,四、世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状,3.6 发展的有利条件,生物技术制药,早上八九点钟的太阳,生物技术制药,The End!,