免疫应答的分子机制.ppt

第11章免疫应答的分子机制,山东省分子免疫学重点实验室潍坊医学院免疫学教研室牟 东 珍,Email:Phone:,免疫应答(immune response,Ir)：是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。,免疫应答概述,一、免疫应答的概念及类型,据免疫应答识别的特点、获得形式及效应机制，分为：,固有性免疫Innate immunity,适应性免疫Adaptive immunity,适应性免疫应答：是机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能凋亡，进而发挥生物学效应的全过程。,免疫应答最基本的生物学意义 是识别“自己”和“异己（非己）”并清除“非己”成分，保护机体免受抗原性异物的侵袭。免疫功能异常：应答过强 过敏性疾病 应答过弱免疫逃逸（慢性感染和肿瘤）免疫紊乱 自身免疫性疾病如SLE,Sites where lymphocytes develop,Site where lymphocytes and accessory cells are localized,concentrated and respond to antigens;Sites where foreign antigens are transported and concentrated,二、免疫应答的一般规律,（一）免疫应答的物质基础-免疫细胞免疫应答的场所：,外周免疫器官是免疫应答的主要场所。,外周免疫器官（Peripheral immune organ）：脾脏、淋巴结和粘膜相关淋巴组织 免疫细胞定居和产生应答的部位,（二）免疫应答的基本过程,分为个阶段：识别、增殖分化和效应1.APC摄取、加工处理抗原，TB通过TCRBCR识别抗原肽2.T活化增殖和分化阶段3.效应性细胞的产生及效应阶段4.恢复阶段：,抗原识别阶段,T细胞活化、增殖和分化阶段,效应T细胞的产生及效应阶段,一、T细胞特异性识别抗原,第1节T细胞介导的细胞免疫应答,在与特异抗原相遇之前，成熟的T细胞被称为初始T细胞(naive T)。,初始T通过其TCR与APC表面的抗原肽MHC分子特异性结合后，在抗原与其他辅助因素作用下，T细胞活化、扩增，分化成为能清除病原生物的细胞，称效应T细胞，进而完成对抗原的清除。,致敏T细胞（primed T）：指初始T细胞初次受抗原刺激而增殖和分化的T细胞。效应T细胞（effector T）:指活化和分化后获得新的生物学功能并参与清除抗原的T细胞。记忆性T细胞（memory T）:免疫应答过程中所产生，可长期存活、可识别与其初始T相同抗原并迅速产生应答的T细胞。,APC向细胞提呈抗原的过程外源性抗原由APC处理后与MHC类分子相结合，提呈给CD4+T细胞内源性抗原由APC处理后与MHC类分子相结合，提呈给CD8+T细胞,APC与T细胞的相互作用,（一）T细胞与APC的非特异性结合,（二）T细胞与APC的特异性结合,（一）T细胞与APC的非特异性结合,T细胞与APC间的粘附分子配对；T细胞与APC的作用可逆而且短暂;未能与识别特异性抗原肽的T细胞与APC分离，并再次进入淋巴细胞循环；T细胞从抗原肽-MHC复合物中筛选相应的特异性抗原肽。,TCR识别相应的抗原肽-MHC复合物特异性结合，CD3向胞内传递识别信号，导致IFA-1构象改变LAF-1/ICAM-1亲和力增强，稳定并延长T细胞与APC的结合。,（二）T细胞与APC的特异性结合：,TCR与APC的特异性稳定结合可持续数日，有效地诱导抗原特异性T细胞激活和增殖。增殖的子代T细胞仍与APC黏附，直至分化为效应细胞。,（三）T细胞对抗原的识别CD4和CD8分子分别识别MHC和MHC分子，增强TCR与抗原肽MHC复合物的亲合力共刺激分子相互配对维持和加强APC与T的直接接触，并提供协同刺激信号,TCR活化信号胞内转导主要有两条途径：PLC-途径和MAP激酶途径,APC与 T相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了一个特殊结构超分子黏附复合物(super molecular adhesion complex,SMAC)或称免疫突触“免疫突触”来源于“神经突触”一词，意为两种免疫细胞的接触。免疫突触（immunological synapse）又称T细胞突触（T cell synapse）指T细胞和APC识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。中心是TCR与抗原肽-MHC复合物，以及T的辅助分子（CD4分子和CD28）和相应配体，周边是黏附分子。,Different molecular couples-the T cell receptor(TCR)and peptide-MHC,LFA-1 and ICAM-1,CD2 and CD48,CD28 and CD80-contribute to the formation of an immunological synapse between a T cell and an antigen presenting cell.,免疫突触的结构：1.外周SMAC，免疫突触的外环-黏附分子。2.中心SMAC，密封圈的内环：信号区和分泌区,免疫突触形成意义,增强TCR-pMHC复合物亲和力聚集放大TCR信号，T细胞激活细胞骨架系统和细胞器结构及功能变化，参与激活和效应功能的发挥,1+2=Full activation,T细胞识别抗原，特异性信号,协同刺激分子，协同刺激信号,促进IL-2基因转录(3倍)和稳定IL-2 mRNA从而使蛋白合成增加20-30倍，导致IL-2表达量增加100倍。,T细胞活化的双信号1.第一信号；2.第二信号,CD28,B7,二、T细胞活化、增殖和分化,（一）T细胞活化,第二信号的调控：活化T表达的CD40L-CD40（APC）-双向传递活化信号,活化的T细胞表达CTLA-4，与B7配对，抑制T细胞活化。,只有几种特定类型的细胞才表达协同刺激分子，最强有力的协同刺激分子只高表达于专职的APC上如DC、单核巨噬细胞、活化的B细胞。,临床意义：1.维持自身耐受自身反应性T2.肿瘤细胞转基因，高表达B7抗肿瘤3.移植排斥B7或C28mAb,活化的T细胞表达CTLA-4，发挥免疫负调的作用。,3.细胞因子促进T细胞充分活化。除了上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于许多细胞因子的参与活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等多种细胞因子，在T细胞激活中发挥重要作用。,多种细胞因子参与了T细胞的活化，其中最重要的是IL-2。临床：环孢霉素A和FK506的作用机制就是抑制IL-2基因的转录。IL-2受体由链组成，静止的T细胞表达中等亲和力的IL-2R（），激活的T细胞表达高亲和力受体（）并分泌IL-2，T细胞接受IL-2刺激增殖分化。,（二）T细胞增殖和分化,IL-2 受 体,IL-2选择性作用于活化T细胞,除了IL-2外，IL-4，6，10，15，18等也在T细胞增殖和分化中发挥重要作用。,1.CD4+T的增殖、分化,iTreg,TGF-,IL-10,TGF-,2.CD8+T细胞的增殖分化Th细胞依赖性的：需要APC和CD4+T细胞的辅助。CD8+T作用的靶细胞一般低表达或不表达协同刺激分子，不能有效激活初始CD8+T。此种情况下，CD4+T和CD8+T需识别同一APC所提呈的特异性抗原。（1）CD40L-CD40刺激APC上调协同共刺激分子；（2）分泌IL-2,IL-2,Th细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染的DC，无需Th细胞的辅助直接刺激CD8+T细胞分化为CTL。,CD8+T细胞的增殖分化,三、效应性T细胞介导的效应,（一）效应T细胞的生物学特征（1）分泌的产物：效应T细胞可合成、分泌多种效应分子，如细胞毒素、各种蛋白酶、细胞因子等。（2）表面抗原：表达FASL 缺乏L-选择素，但表达整合素（VLA-4）高表达CD2和LFA-1 不表达CD45RA，表达CD45RO 表达CD40L B细胞、巨噬细胞,功能：出淋巴结/脾，迁移并停留在外周炎症组织，清除抗原。不参与淋巴细胞再循环。,效应：杀伤胞内寄生病原体（病毒、某些胞内寄生菌等）的细胞、肿瘤细胞等，可识别MHC I类分子提呈的抗原。,（二）CTL细胞的细胞毒效应,CD4+T细胞中也有部分的CTL细胞，可识别MHC II类分子提呈的抗原。,CTL细胞可以高效、特异性的杀伤靶细胞，而不损伤正常组织。,1.效-靶细胞结合,初始CD8+T细胞,抗原,效应性 CTL,趋化性细胞因子,感染部位,非特异性结合,特异性结合,2.CTL的极化,辅助受体向效靶接触部位聚集，CTL内细胞骨架结构、高尔基体及胞浆颗粒等均向效-靶接触部位聚集并重新排列和分布，从而保证CTL分泌的非特异性效应分子只作用于所接触的靶细胞而不会附近正常的细胞产生影响。,3.致死性攻击,1.细胞毒素：穿孔素颗粒酶途径 穿孔素（perforin），在靶细胞膜上穿孔，导致靶细胞裂解；颗粒酶（granzyme），属丝氨酸蛋白酶，通过激活凋亡相关的酶系统介导靶细胞凋亡。2.细胞因子和膜分子：CTL表达FasL-FAS，介导靶细胞凋亡 CTL可分泌TNF-、TNF-TNFRI-凋亡 CTL分泌IFN-,抑制病毒复制；激活巨噬细胞；诱导表达MHC分子，提高靶细胞对CTL攻击的敏感性。,三、Th细胞介导的效应,（一）Th1细胞的生物学活性,1、对巨噬细胞的作用,激活巨噬细胞：IFN,CD40L等,诱生并募集巨噬细胞：,T细胞与巨噬细胞提呈的抗原作用诱导巨噬细胞活化,活化的巨噬细胞杀伤病原体通过：诱导NO和超氧离子产生促进溶酶体和内体融合合成和释放各种抗菌肽和蛋白酶,Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位：-二种方式-分泌IL-3和GM-CSF 刺激骨髓内新单核细胞的产生；-分泌TNF、TNF 和MCP-1 改变血管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达,吸引聚集巨噬细胞,2、对淋巴细胞的作用,分泌IL-2等促进Th1和CTL细胞增殖,辅助B细胞产生抗体，增强巨噬细胞的吞噬作用,IL-2,3.Th细胞对中性粒细胞的作用淋巴毒素和TNF-活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤功能。,TH cells play a central role in the immune system,（二）Th2细胞的生物学活性,1.辅助体液免疫应答通过IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子2.参与超敏反应性和抗寄生虫感染。,Selection of effector mechanisms by Th1 and Th2 cells.In addition to determining various effector pathways by virtue of their lymphokine production,Th1 cells switch off Th2 cells and vice versa,四、效应T细胞的转归-,效应T被清除记忆性T细胞,四、效应T细胞的转归-,1.活化增殖的效应T细胞被清除活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death，AICD）活化后的T细胞高表达死亡受体配体（FasL），膜型和可溶型FasL与表达Fas的T细胞结合后可启动caspase途径的级联反应，导致细胞凋亡。,有助于控制免疫应答的强度；适时终止免疫应答和维持自身耐受。,活化淋巴细胞凋亡的途径,活化诱导的凋亡（AICD）,被动细胞死亡免疫应答后期，淋巴细胞接受的抗原刺激和生存信号减少，导致线粒体释放细胞色素C，通过caspase级联反应，导致细胞凋亡。,2.记忆性T细胞的形成,Tm细胞是CD45RA-、CD45RO+，初始T细胞是CD45RA+、CD45RO-免疫记忆可产生更快、更强、更有效的再次免疫应答-相对低浓度的抗原即可激活Tm细胞；对协同刺激信号的依赖性低，分泌更多的细胞因子，对细胞因子的敏感性高。,免疫应答第5天，由效应性T细胞转化成的抗原特异性的记忆性T细胞达到高峰。记忆性CD8+T细胞的产生机制：无需抗原持续刺激和B细胞的参与，需Th 细胞的辅助（提供CD40L和IL-2）。记忆性T细胞分为：中枢性记忆性T：辅助记忆性B细胞激活 效应性记忆性T：接受抗原刺激后迅速成为效应T，并分泌IL-4、IL-5、IFN-,五、T细胞介导的细胞免疫应答的生物学意义,1.抗感染：主要是胞内寄生的病原体，包括细菌、病毒、真菌及寄生虫。2.抗肿瘤：CTL特异性杀伤 巨噬细胞及NK；细胞因子直接或间接的胞毒效应3.免疫损伤作用：IV型超敏反应；移植排斥、某些自身免疫病。,thank you,