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第一讲,第六章 氧化技术,制药工程教研室,河北化工医药职业技术学院,工作任务,完成经过气液相催化氧化产品的生产,学习目标,理解氧化技术的概念、分类及其在药物合成中的重要性。掌握液相催化氧化的基本原理、影响因素，了解其应用实例；熟悉气相催化氧化方法。掌握常用的化学氧化剂的应用范围与使用方法。化学氧化剂众多，学会举一反三。,主要内容,概述催化氧化与催化脱氢化学氧化法生物氧化法,概述,定义：狭义：加氧去氢。广义：电子转移，使C上电子云降低。分类：催化氧化、化学氧化、生物氧化应用：将烯烃、醇、醛、酮、活性亚甲基化合物、芳烃 等氧化成相应的醇、环氧化物、醛、酮、酸等化 合物。,第一节 催化氧化与催化脱氢,液相催化氧化气相催化氧化催化脱氢,催化氧化,定义：在催化剂存在下，用空气或氧气对有机化合物进行氧化的方法。分类：液相催化氧化、气相催化氧化 液相催化氧化方法：将空气或氧气通入作用物与催化剂的溶液或悬浮液中进行反应。气相催化氧化方法：将作用物在300500气化，与空气或氧气混合后，通过灼热的催化剂进行反应。,催化氧化,生产中注意事项：有机物与氧混合通常具有较宽的爆炸极限，必须严格按照操作规程，防止事故发生。,一、液相催化氧化,液相催化氧化反应温度较气相催化氧化低，一般在100200之间，反应压力也不太高。可用于高温下不稳定的化合物。液相催化氧化具有较高的选择性，反应可停留在中间阶段，常用于制备有机过氧化物、有机酸，控制合适的条件可以制备醇、醛、酮等重要有机合成中间体。,反应机理（自由基历程）,链引发,链增长,链终止,一、液相催化氧化,烃类催化氧化的最初产物是有机过氧化氢物。如果它在反应条件下是稳定的，则可以成为催化氧化的最终产物。但大多数情况下，它不稳定，将进一步分解而转化为醇、醛、酮或被继续氧化为羧酸。这一阶段属于过氧化物分解阶段。,一、液相催化氧化,液相催化氧化属于气液非均相反应，氧化过程既可采用间歇方法又可采用连续方法。由于空气中的氧在液相中的溶解度很小，为了有利于气液接触传质，氧化反应器可采用釜式和塔式两种。,影响液相催化氧化的主要因素,催化剂：过渡金属离子常用的金属是Co和Mn，此外还有Cr、Mo、Fe、Ni、V等。最常用的钴盐是水溶性的乙酸钴、油溶性的油酸钴、环烷酸钴等。其用量一般是被氧化物的百分之几到万分之几。被氧化物结构：活性规律是：叔CH仲CH伯CH 链终止剂：酚类、胺类、醌类和烯烃等,应用实例：对硝基苯乙酮的合成（氯霉素中间体）,工艺过程原料加入氧化塔，通压缩空气。升温激发反应。反应激发并放热。通水降温，分水，稍冷，将物料放出。加碱中和，冷却析晶。过滤，水洗，干燥，得产品。对硝基苯甲酸钠溶液经酸化处理后，得副产物。,反应条件及影响因素,催化剂：采用乙酸锰和硬脂酸钴，要防止苯胺、酚类、铁盐造成催化剂中毒。反应温度：反应激发时需供给热能产生游离基。激发后，适当降低反应温度。反应压力：用空气氧化法时，适当增加压力可提高反应速率，增加反应收率。,2，6-二叔丁基对苯醌的合成,工艺过程：反应釜中加入原料，升温，加催化剂，鼓入氧气。氧气不再吸收时，停止反应。降温，倒入碎冰和盐酸混合物中，搅拌，沉淀，抽滤。滤饼用盐酸和水冲洗，直至颜色呈黄色，抽滤，干燥。产品水蒸气蒸馏，接收产品。蒸馏完毕，抽滤，乙醇重结晶，抽滤，干燥，即得产品。,二、气相催化氧化,连续化生产 优点：反应速度快，生产能力大，工艺简单；采用空气或氧气作氧化剂，成本低，来源广；无需溶剂，对设备无腐蚀。缺点：选择适宜的性能优良的催化剂比较困难；反应温度高，要求原料和氧化产物在反应条件下热稳定性好；传热效率低，反应热不易及时移出，需要强化传热。,二、气相催化氧化,反应过程：反应物在催化剂表面扩散；反应物在催化剂表面吸附；被吸附的反应物发生氧化反应，并释放出热量；氧化产物自催化剂表面脱附；脱附的产物由催化剂表面扩散到流动相并带走热量。,二、气相催化氧化,常用的金属催化剂有：Ag、Pt、Pd等；常用的金属氧物催化剂有：V2O5、MoO3、Fe2O3、WO3、Sb2O3、SeO2、Cu2O等。单独使用一种氧化物或几种氧化物复合均可。V2O5是常用的催化剂。,二、气相催化氧化,气相催化氧化由于反应热效应巨大，对反应器的传热要求严格，所以采用的反应器必需能够及时移走反应热，并控制适宜的反应温度，避免局部过热。工业上常用列管式固定床反应器和流化床反应器。,应用实例,邻苯二甲酸酐的合成 由邻二甲苯为原料经气相催化氧化法生产。采用V2O5为催化剂，反应温度为375460，邻二甲苯浓度为4060g/m3，进料空速20003000h-1，苯酐选择性以邻二甲苯计为78%。,生产工艺流程图,糠酸的合成,工业生产中，鉴于氧化银价格贵，采用含有氧化铜的氧化银作催化剂，通入空气进行。反应中，氧化银起氧化作用后被还原成银，银接着被氧化铜氧化再生成氧化银，而被还原生成的氧化亚铜由空气氧化再生成氧化铜。这样氧化银可重复使用，节省了银。,三、催化脱氢,脱氢催化剂：过渡金属，如铂、钯、铑等。催化脱氢常在高温中进行，可用被脱氢物的蒸气通过300-350 的催化剂；也可在催化剂存在下于高沸点溶剂中回流加热。常用的高沸点溶剂有：对甲基异丙基苯、硝基苯、十氢萘等。,应用：乙苯脱氢制苯乙烯,将新鲜乙苯于回收循环乙苯混合后，与过热蒸汽一起进入两个串连的固定床脱氢反应器，控制反应温度550650。Fe2O3为主催化剂，CrO3、Cu2O等助催化剂涂于氧化铁、碳酸钾等载体上，投料比水蒸气：乙苯=23：1（质量）。反应所得气体混合物经冷凝、油水分离、单塔分离和精制，得苯乙烯。,第二讲,学习目标,掌握常用的化学氧化剂的应用范围与使用方法。化学氧化剂众多，学会举一反三。,第二节 化学氧化法,锰化合物氧化剂 铬化合物氧化剂 过氧化物氧化剂 含卤氧化剂 其他氧化剂,一、锰化合物氧化剂,1高锰酸钾氧化反应通常在水中进行，若被氧化物难溶于水，可用丙酮、吡啶、冰乙酸等有机溶剂。,1高锰酸钾,（1）氧化烯烃适合于不饱和酸的全羟基化，得顺式1，2-二醇，收率高。,1高锰酸钾,（2）氧化醇在碱性条件下，高锰酸钾氧化伯醇成酸，产品单一。当氧化所生成酮的羰基-碳原子上没有氢时，用高锰酸盐氧化，可得较高收率的酮。,1高锰酸钾,（3）氧化芳烃侧链,应用实例：邻氯苯甲酸的合成,反应釜中加入原料，升温，回流状态搅拌反应。蒸馏，剩余液抽滤热水洗涤滤饼，合并，加热蒸去部分水，加活性炭脱色，过滤滤液酸化，冷却，过滤，少量水洗涤固体，甩干，干燥即得产品。,邻氯苯甲酸的生产流程,2活性二氧化锰,新鲜制备的MnO2该反应条件温和，常在室温下进行；若反应缓慢，可加热回流，收率均较高。常用的溶剂有水、苯、石油醚、氯仿、二氯甲烷、乙醚、丙酮等。反应时，将活性MnO2悬浮于溶液中，加入要氧化的醇，室温下搅拌，过滤，浓缩即可。活性MnO2氧化不饱和醇成不饱和醛、酮，氧化时双键构型不受影响。,2活性二氧化锰,2活性二氧化锰,二、铬化合物氧化剂,1铬酸 2CrO3-呲啶配合物及Collins试剂 3CrO3-Ac2O(乙铬混酐)4.铬酰氯,1铬酸,（1）氧化醇铬酸氧化仲醇生成酮比由伯醇制备醛的收率好，尤其适用于一些水溶度较小的酮的制备；若加入Mn2+，则可以减少副反应，收率更好。醋酸可的松的合成。,1铬酸,仲醇被铬酸氧化（1）底物醇溶于水，则以水作溶剂，如乙醇、丙醇等；（2）反应温度宜低不宜高；（3）底物不溶于水，常以乙酸做溶剂；（4）如果容易发生差向异构反应，则以水-有机溶剂两相反应；（5）一般反应时间长时不采用乙醚作溶剂。,Jones试剂,制备：将26.72g CrO3溶于23mL浓硫酸中，加水稀释到100mL）在020C滴加到溶有醇的丙酮溶液中进行氧化。试剂特点：反应溶剂为丙酮，抑制产物酮的进一步氧化，反应时间短，反应温度低，氧化底物一般是仲醇。,1铬酸,（2）氧化芳烃侧链 重铬酸盐主要用于将芳环侧链的甲基氧化成羧基,应用：3，4-二硝基苯甲酸的合成,工艺过程：反应釜中加入原料，搅拌冷却，降至室温，加入浓硫酸，升温反应；冷却，过滤，冰水洗涤滤饼，抽干；滤饼投入釜中，加水，加入碳酸钠溶液，溶解。过滤；滤液酸化。冷冻，过滤，滤饼冰水洗涤，抽干，得粗品。,3，4-二硝基苯甲酸生产流程,2CrO3-呲啶配合物及Collins试剂,将CrO3加到过量吡啶（质量比CrO3：吡啶=1：10）中即形成CrO3-吡啶配合物的吡啶溶液。氧化伯、仲醇为醛、酮，效果好，对酸敏感的官能团没有影响。,应用：避孕药去氧孕烯的合成,工艺过程注意事项：反应器和原料无水；氮气保护下反应；滴加被氧化物的二氯甲烷溶液；室温反应；反应结束后用硅藻土过滤，滤液用饱和的亚硫酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。,Collins试剂,将 CrO3-吡啶配合物（CrO32py）从吡啶中分离出来，干燥后再溶于二氯甲烷。无水条件下使用，氧化伯、仲醇，可得收率较高的醛、酮，对双键、缩醛（酮）、环氧、硫醚等均无影响。,3CrO3-Ac2O(乙铬混酐),用于氧化具有甲基侧链的芳烃成为醛，多甲基苯中的甲基都可以氧化成相应的醛。在H2SO4或H2SO4/AcOH混合物中进行氧化,对硝基苯甲醛 的合成,工艺过程将原料冷却，搅拌，滴加乙铬混酐，不停搅拌，维持在低温下反应；反应物倒入碎冰中，冰水冲洗，过滤。滤饼用碳酸钠溶液洗涤，抽干得对硝基苯甲醛二乙酸酯；产品在硫酸溶液中回流，冷却析晶,，过滤得产品。,4.铬酰氯,（1）氧化苄位甲基,4.铬酰氯,（2）氧化烯烃,第三讲,学习目标,掌握常用的化学氧化剂的应用范围与使用方法。化学氧化剂众多，学会举一反三。,第二节 化学氧化法,锰化合物氧化剂 铬化合物氧化剂 过氧化物氧化剂 含卤氧化剂 其他氧化剂,三、过氧化物氧化剂,1过氧化氢2有机过氧酸 3有机过酸酯,1过氧化氢,（1）烯烃环氧化 碱性条件下，制备环氧化物,应用举例,氢化可的松中间体的合成,地塞米松中间体 的合成,1过氧化氢,（2）烯烃的二羟基化 酸性条件下，得反式二醇,2有机过氧酸,（1）烯烃环氧化过氧酸的环氧化有高度立体选择性，在反应过程中原烯烃的构型不变，即顺式加成（因过氧酸只能从双键平面任一侧进行亲电进攻），与烯烃分子构型无关。,2有机过氧酸,（2）烯烃邻二羟基化 常用的有过氧醋酸和过氧甲酸,应用：甘油的合成,甘油工业合成过程,工艺过程：原料混合后进入合成器中，环氧丙烷气体进入异构化塔，内填充磷酸锂，异构化反应；精馏，得到烯丙醇，精馏，塔顶蒸出乙酸乙酯和水，塔釜得到甘油水溶液，浓缩釜中闪蒸，得产品。,甘油工业生产流程图,2有机过氧酸,（3）氧化芳香醛、酮（Dakin反应）在芳香醛中，当羰基的邻、对位有羟基等供电子基团时，与有机过氧酸（或是碱性溶液的H2O2）反应，醛基经甲酸酯阶段，最后转化成羟基的反应。,2有机过氧酸,Dakin反应常与Gattermann-Koch或Fried-Crafts反应结合，可在酚类化合物中引入第二个羟基。,应用：青霉亚砜的合成,四、含卤氧化剂,1.次氯酸,2碘-羧酸银,产物结构随反应条件不同而异，当有水存在时得到顺式1，2-二醇的单酯，水解得顺式的1，2-二醇；在无水条件下，则得到反式1，2-二醇的双酯化合物。,第四讲,学习目标,掌握常用的化学氧化剂的应用范围与使用方法。化学氧化剂众多，学会举一反三。了解生物氧化的概念及在药物合成中的应用及发展。,第二节 化学氧化法,锰化合物氧化剂 铬化合物氧化剂 过氧化物氧化剂 含卤氧化剂 其他氧化剂,五、其他氧化剂,1四醋酸铅（1）氧化1，2二醇,五、其他氧化剂,（2）氧化苄位烃基,五、其他氧化剂,（3）氧化羰基位的活性烃基,2异丙醇铝,Oppenauer氧化反应：仲（或伯）醇在异丙醇铝（或叔丁醇铝）催化下，用过量的酮（常用丙酮或环己酮）作为氢的接受体，可被氧化成相应的羰基化合物 的反应。特点:(1)反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂）(2)烯丙位易氧化(3)甾醇烯丙位氧化，双键位移，生成a，-位的共轭酮,应用,黄体酮的合成,甲基睾丸素的合成,应用,（Codeine）可待因,工艺过程,将原料醇和负氢受体（即氧化剂）在烷氧基铝的存在下一起回流，常用甲苯和二甲苯等较高沸点溶剂，负氢受体以丙酮或环己酮最常用并过量。反应过程中将所生成的异丙醇或环己醇与高沸点溶剂一起连续地蒸出，以促进原料醇的氧化。为避免异丙醇铝等的水解，该反应必须在无水条件下进行。,3硝酸铈铵,（1）氧化苄位烃基为羰基,（2）氧化苄位烃基成酯或羟基,4.二甲基亚砜及其类似物,（1）二甲基亚砜：在碱性条件下，用二甲基亚砜氧化卤代烃，生成相应的醛或酮。,4.二甲基亚砜及其类似物,（2）二甲基亚砜和碳二亚胺：与醇反应生产醛和酮,4.二甲基亚砜及其类似物,（3）二甲基亚砜和乙酐：可将羟基氧化成羰基而不影响其它基团。实际生产中常常用来氧化位阻较大的羟基。,第三节 生物氧化法,定义：利用微生物对有机化合物进行氧化的反应称为生物氧化。实质：利用微生物代谢所产生的酶为催化剂的催化氧化。反应类型：羟基化、羟基转变为酮、脱氢、环氧化和芳香化。,特点：,1.高度的专一性与选择性 如下同是C-11上的加氧（即羟化）反应，但选用不同的菌种可得到不同立体构型的产物。,特点：,2.减少化学合成步骤，简化生产流程，缩短生产路线 如由黄体酮生产炔诺酮，利用微生物转化与化学法相比，可以减少6步工序。,特点：,3.能提高产物的收率和产品质量，降低成本。如19-羟基-4-雄烯-3，17-二酮转化为雌酮，采用化学法合成需要3步才能完成，产品得率只有15%20%，而采用微生物转化法，得率可达到80%以上。4.微生物转化避免和减少了强酸、强碱或化学有毒物质，改善了生产环境。,特点：,生物氧化存在以下缺点：(1)酶是一种蛋白质，一般对酸、碱、热和有机溶剂等都不稳定，容易失活。(2)酶只能和底物作用一次，生产能力低，生产周期长。(3)通常发酵液的体积大，使产品的提取、分离、精制较麻烦，从而使生物氧化在药品生产中的应用受到一定的限制。由此发展出了固定化酶技术,固定化酶,将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。优点：采用过滤或离心的方法极易与反应液分开；可较长时期的反复分批操作和装柱连续反应；酶的稳定性有改进；酶在反应过程中能严格控制和及时终止；酶不混入产物溶液中，产物纯化步骤可以简化；酶的使用效率提高，成本降低。,三、生物氧化过程与影响因素,1生物氧化一般过程 进行菌的培养，在菌生长过程中累积氧化所需要的酶，然后利用这些酶来改造分子的某一部位。所以为了获得较多的酶，首先需保证菌体的充分生长，但微生物的生长与酶的生产条件不是完全一致的，所以这时还需了解各种菌产酶的最适条件，并尽可能地诱导生产所需要的酶而抑制不需要的酶。,第三节 生物氧化法,生物氧化影响因素（1）培养基 是微生物生长的营养物质，包括碳源、氮源、无机盐及微量元素等。每种微生物都有自身适宜的培养基。（2）灭菌 发酵污染杂菌对药物生产极其有害，因此在发酵进行前，发酵罐、培养基、空气过滤器及有关设备都必须用蒸汽灭菌。（3）通气与搅拌 增加氧气的供给并使其均匀分散，保证微生物生长及生物氧化的需要，提高转化率。（4）选择最适发酵温度、pH值、选择最佳接种时机及接种量。,生物氧化在药物合成中的应用,维生素C（Ascorbic Acid）的合成：二步发酵法,谢谢！,