遗传药理学及临床合理用药.ppt
第12章 遗传药理学及临床合理用药,第1节 遗传是药物内代谢和效应的决定因素,一、单基因变异 一对等位基因控制所引起的变异-编码药物代谢酶基因DNA顺序发生变化。表现:某药酶缺损药物代谢障碍,（一）单基因变异的数学规律,Hardy-Weiberg定律(p+q)2=p2+2pq+q2 p:功能性基因、q:非功能性基因(pp、qq纯合子，pq杂合子)若：等位基因的频率q=0.1，基因型频率为0.81+0.18+0.01=181%正常 18%pq 1q隐性:缺陷pp基因型显性:杂合子缺陷共显性:所有基因型缺陷,(二)单基因性状遗传的基本类型,1常染色体显性性状:醛脱氢酶代谢等2常染色体隐性性状：乙酰化多态性等3X性联隐性性状：G-6PD缺陷等4线粒体性状：氨基糖苷性聋,二、多基因变异,两个以上的非等位基因变异特征：定量（身高、智商、肾上腺素引起的心率加快、安替比林的t1/2等），易测量 环境因素对多基因有影响遗传率：比较单卵双生子和双卵双生子的数值。如香豆素遗传率一般为50%，安替比林则达98%,三、药物代谢酶变异的原因,遗传因素：药酶结构变异功能变，也有量变。功能性等位基因 周转变异体：药酶活性改变 亲和力变异体：药酶对底物亲和力改变选择性变异体：底物或抑制剂反应过程改变复合功能变异体：药酶结构改变。缄默等位基因：赘蛋白缺损，功能性惰性酶的产生环境因素：酶结构不变，酶活性变，也有量变。饥饿：蛋白、微量元素不足疾病、年龄血流量、蛋白结合,四、药物代谢酶的遗传药理学多态性：表型和基因型,表12-1多态性：单基因性状，药物反应多种表型。频率应 1,如1，称罕见性状,第2节 药物代谢酶多态性,一、异喹胍氧化代谢多态性 日剂量20倍差异(20400mg)8h尿:异喹胍4-羟异喹胍比值：12.6(弱代谢者，PM)12.6(强代谢者，EM),PM发生率,PM由CYP2D6等位基因变异，羟化能力低下或缺失临床意义：1、多种药物的毒副作用增加 表12-22.EM易患SLE、帕金森 PM易患肺、膀胱、肝、胃肠癌,二、S-美芬妥因代谢多态性肝CYP2C19氧化4-羟美芬妥因,呈二态分布,PM发生率,PM者相关药物增加毒性：地西泮、萘普生、普萘洛尔、奥美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、双氯芬酸、S-华法林、四羟基大麻酚、替诺昔康、毗罗昔康、布洛芬、磺胺苯吡唑、海索比妥、氯胍等,三、乙酰化代谢多态性,肝内N-乙酰基转移酶NAT2)控制呈三态（慢、中、快）分布非遗传因素（饮酒、大量摄取葡萄糖、激素治疗、肾功能衰竭、肝疾病等）可以增强或减弱乙酰化反应，,快乙酰化发生率：,临床意义：,1、PM者药效增强 表12-32、毒性不同 表12-43、与疾病发生的关系PM：膀胱癌、喉癌EM：结肠直肠癌，风湿性关节炎4、疾病改变乙酰化代谢能 乳癌、晚期淋巴瘤的乙酰化能力5、常量用药，乙酰化代谢的药在PM者中容易发生不良反应,四、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶,(一)乙醇不耐受和乙醇代谢乙醇不耐受:因遗传因素对乙醇敏感性增高而出现乙醇中毒乙醇代谢:乙醇-乙醛-乙酸 乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶(ADH)(ALDH),乙醇脱氢酶（ADH）,1、3类ADH I类：由基因ADHl3编码产生类：由ADH4编码类：由ADH5编码 多态性特征：非典型ADH（变异体），活性高（ADH2基因产生）2、种族差异：华人和日本人90，白人53、急性饮酒血乙醛稳态浓度显著增高出现乙醇不耐受,(三)乙醛脱氧酶(ALDH),1、ALDH2多态性2、种族差异：ALDH2缺失 日本人-50 汉 人-45 蒙古人-30 壮族人-25 白人黑人-0%3、临床意义：面潮红或乙醇中毒：乙醛代谢差血乙醛儿茶酚胺释放,五、RBC中G6PD缺陷,位于X染色体长臂变异 意义：药物性溶血表12-5,第3节 药物-受体反应异常,一、纤维性囊肿病,特点：慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分泌性胰腺功能不全、汗Cl-、短命（呼吸、消化、生殖道外分泌上皮细胞水电解质转运异常）7号染色体长臂的7q31密码子508缺失突变（508）种族差异：508 北 欧 7090 地中海地区 50 其 他 人种 甚少与纤维性囊肿病相关的基因座含24个外显子，它们编码表达含1480个氨基酸和分子量为168138的蛋白质，称为“纤维性囊肿病跨膜调节体(cysticGbrosistranamem-braneCOIlductanceregulaor，CFTR)”。它具有一个反复多次跨膜的部位和一个能和ATP结合的部位。在纤维性囊肿病患者，由于CFTR由有3个碱基对缺失的突变基因(姐508突变)表达，成为无功能蛋白，维性囊肿病跨膜调节体不能与ATP有效结合，使经CFTR途径的磷酸化反应不能活化，从而引起水和电解质转运障碍。,治疗：,根据上述分子生物学发现，对纤维性囊肿病的药理学治疗应针对CFTR以及LkF5081、促进cAMP产生药（绕过维性囊肿病跨膜调节体不能与ATP结合途径）2、利尿剂阿米洛利(amiloride)：阻断呼吸道细胞对Na+过量摄取3、DNA酶消化蓄积在肺上增厚感染的粘膜,二、恶性高热,1.特点：用全麻醉时体温到极点，肌紧张（琥珀酰胆碱无效），酸中毒，血钾，心衰或肾衰 全麻药受体缺陷-肌浆网过量释放Ca2+-肌肉收缩代谢 高热2.兰尼丁受体(RYR1)受体蛋白等位基因发生突变3.治疗：及时确诊、停止手术和麻醉、冷冻处理、纠正酸中毒。iv肌松药硝苯呋海因(dantrolene肌浆网Ca2+释放阻断药),三、胰岛素耐受症,5类基因突变：受体合成障碍受体转运障碍胰岛素结合亲和力降低酪氨酸激酶活性降低加速受体降解需要高剂量胰岛素治疗。,四、香豆素类抗凝作用耐受症,机制：吸收，代谢或排泄Vit K浓度、依赖Vit K凝血因子产生或生物t1/2，或无需Vit K凝血因子生成受体亲和力图12-1,五、加压素耐受症,1.特点:遗传性尿崩症,大量加压素无效男孩：多尿、发热、脱水、厌食、呕吐、生长发育停滞，精神发育不全或死亡女孩：多尿2.肾小管V2受体（水重吸收）异常,六、氨基糖苷类抗生素致聋,经母系通过耳蜗内线粒体核糖体基因组(mtDNA)遗传突变,第4节 药物反应和代谢的种族差异,种族因素:遗传和生理特征(内源性)文化和环境(外源性)一、三环类抗抑郁症药和神经安定药 地西泮:CYP2C19中国人的PM发生率高，导致其半衰期延长。,二、受体阻断药,首过效应差别大药浓度和效应差异美托洛尔、丁呋洛尔和噻吗心安等与CYP2D6无关 美托洛尔:34次日。PM者Qd,普萘洛尔作用,三、可待因和吗啡 氮位去甲基代谢（代谢物包括吗啡、去甲吗啡、6-葡萄糖醛酸吗啡）CYP2D6有关，PM不能发生去甲基不能生产吗啡，无明显镇咳作用。四、苯妥英4-羟基化代谢与CYP2C19活性相关缺陷者多为隐性遗传，易出现肝毒性,五、钙拮抗药,硝苯地平血浓度可相差10倍。氧化酶与CYP3A4有关，7号染色体基因控制酶的代谢，为决定因素生理因素如年龄、食物、服药时间病理性因素如肝肾疾病环境因素如吸烟合并用药如避孕药,
