血脂代谢异常与降脂药物.ppt
血脂代谢异常及降脂药物的作用机制,2011-03-03,【影响脂蛋白代谢的因素】,血脂异常的分类,高胆固醇血症:血清总胆固醇（TC)水平增高混合型高脂血症：血清总胆固醇（TC)与甘油三酯(TG)水平增高高甘油三酯血症：血清甘油三酯(TG)水平增高低高密度脂蛋白血症：血清HDLC水平减低,小肠,脂肪组织,肝脏,血管,食物中油脂和脂肪的消化吸收,甘油三酯,甘油三酯分解转变为甘油和脂肪酸,将甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖类物质转化成甘油三酯,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中甘油三脂的来源,经淋巴循环,外源性,内源性,血管壁细胞,肝脏,血管,甘油三酯水解为甘油和游离脂肪酸,甘油三酯,将甘油和脂肪酸转化成糖类物质,组织细胞,甘油和脂肪酸氧化分解释放能量,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中甘油三脂的去路,血液中胆固醇的来源,小肠,小肠细胞,肝脏,血管,食物中胆固醇的吸收300500mg,胆固醇,自身合成胆固醇,自身合成胆固醇,外源性,内源性,血液中胆固醇的去路,组织细胞,肝脏,血管,利用胆固醇合成生物膜、部分激素、维生素D3等,胆固醇,胆固醇被加工成胆汁酸排出体外,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,调脂药的主要作用机制,阻止胆酸或胆固醇的吸收，促进从粪便排出。抑制胆固醇的合成，促进胆固醇的转化。促进LDL受体表达，加速脂蛋白分解。激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯水解。阻止其他脂质的合成，促进其他脂质的代谢。,调脂药的分类,降TC/降TC及兼降TG他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂）胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）树脂（胆酸螯合物）普罗布考主要降TG，兼降TC贝特类烟酸及其衍生物,降胆固醇药物,他汀类（1）,作用机制：竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-COA还原酶），使肝脏内源性 胆固醇合成减少。降脂效果：主要降低TC、LDL-C，兼降TG，轻度 升高HDL-C。种类：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他 汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀 现代中药血脂康（主要成分为洛伐他汀）,他汀类药物常用剂量和最大剂量,常用剂量（mg/日）最大剂量*（mg/日）,阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀,80 80 80 40 80 20,国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根据我国SFDA批准的各产品说明书,10 20 20 10-20 40 5-10,他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性,但不是呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。-中国血脂异常防治指南2009,现有他汀降低 LDL-C 水平 30%-40%所需剂量(标准剂量)*,*估计LDL-C降低数据来自各药说明书,他汀类（2）,不良反应：大多数人对他汀类药物的耐受性良好，副作用通常较轻且短暂。常见不良反应有：头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。0.5%-2%的病例发生肝脏转氨酶升高。严重不良反应：肌痛、肌炎和横纹肌溶解,禁忌症：胆汁郁积和活动性肝病，妊娠。,他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定近20年的循证历程,胆固醇吸收抑制剂依折麦布（Ezetimibe),唯一的胆固醇吸收抑制剂单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18%与他汀类合用对LDL-C,HDL-C和TG 的作用进一步增强未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用安全、耐受性良好,胆固醇吸收抑制剂,他汀类,树脂类(胆酸螯合剂),药物：考来烯胺（4g),考来替泊(5g),剂量：考来烯胺 16-24 g/日；考来替泊20-30 g/日 分 2剂目标：LDL-C15-30,HDL-C3-5,TG不变或适应症：家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症副反应：味差，便秘，胃肠道不适，肠道吸收药物减少禁忌证：过高作用：阻止肠肝胆汁酸循环、增加 LDL受体数量药物相互作用：减少酸性药物的吸收联合用药：烟酸，贝特类，他汀类研究：LRC-CPPT;NHLBI Type II;CLAS;FATS;STARS,胆酸鳌合物对脂质代谢的影响,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰辅酶A,胆固醇,胆酸,胆固醇,胆酸,正常,胆酸树脂,血浆,肝细胞,肠,乙酰辅酶A,丙丁酚（Probucol）抗氧化剂普罗布考,药物：丙丁酚(250mg)剂量：1 g/日,分 2剂目标：LDL-C,可能 HDL-C适应症：家族性高胆固醇血症副反应：腹泻，软便，QT间期延长作用：抑制ApoB合成抑制LDL合成，促进LDL分解，抑制ApoA1合成降低HDL药物相互作用：-阻滞剂，贝特类联合用药：烟酸（他汀类）研究：PQRST,主要降TG，兼降TC,贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates,药物：吉非罗齐（300,500mg),非诺贝特(100,200mg),苯扎贝特(200,400mg),环丙贝特(100mg),剂量：吉非罗齐（1.2g/日，分两剂）;非诺贝特100mg tid(或 200mg 微粒化 qd);苯扎贝特200mg tid或 400mg qd;环丙贝特 100mg/日;氯贝特2g/日 目标：TG2050，LDL-C 520，HDL-C1020 适应症：家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症禁忌证：严重肾病或肝病 副反应：胃肠道不适，肌痛，胆石，CK升高作用：激活脂蛋白脂酶,粪固醇分泌，肝VLDL合成/分泌，激素敏感脂酶 活性增加药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类联合用药：树脂，烟酸，他汀研究：CDP,WHO,HHS,BECAIT,VA-HIT,吉非罗齐对血脂代谢的影响,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受体,LDL受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,吉非罗齐,C-II,贝特类的作用机制,PPAR：Peroxisome Proliferator Activated Receptor过氧化物酶体增殖激活受体SR-B1:B族1型清道夫受体,肝PPAR,非诺贝特,脂肪细胞脂溶,肝细胞游离脂酸摄取,Apo CIII,Apo CII,Apo AI,血浆脂蛋白脂酶,游离脂肪酸流,胰岛素抵抗,血管细胞因子生成,肌肉游离脂肪酸摄取,肌肉葡萄糖摄取,脂肪酸运输分子,SR-B1逆向运输蛋白,Fruchart.Clinician 2000;18;19,贝特类特点,特点：降低TG增加有保护作用的HDL-C将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒，可有效降低LDL-C降低餐后血糖降低纤维蛋白原增加抗凝剂的效力降低血尿酸,烟酸（Niacin),药物：烟酸(100，500mg)，缓释剂(SR)剂量：1.53g/日,分 2-4剂；缓释剂12/日目标：TG 2050，LDL-C525,HDL-C 1535%适应症：除 I 型外的所有高脂血症禁忌证：慢性肝病，痛风,糖尿病，高尿酸血症，溃疡病副反应：潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，痛风，空腹 血 糖升高,ALT/AST 升高，高黑棘皮病，作用：抗脂肪分解，VLDL合成减少，肝胆固醇合成减少，乳糜微粒/VLDL/LDL分解代谢增加药物相互作用：-阻滞剂，非甾体类镇痛药,磺脲类，他汀类联合用药：树脂类，贝特类研究：CDP,CLAS,FATS烟酸衍生物乐脂平（无初效反应，可改善糖耐受性，不引起尿酸代谢变化）,IV,其它,-3脂肪酸：主要降低TG和轻度升高HDL-C，有深海鱼油、多烯康、脉络康、鱼油烯康,血脂异常的药物治疗应考虑的问题,治疗目标-纠正脂蛋白异常；动脉粥样硬化的血管并发症药物作用机制药物的其他作用联合治疗,【天然药物类】,谢谢！,
