肿瘤的抗血管靶向治疗JG.ppt

山大二院 肿瘤放化疗科 晋刚,肿瘤的抗血管生成靶向治疗,抗血管治疗的发展历史,Ide et al.Am J Roentgenol.1939;42:891;Folkman et al.New Engl J Med.1971;285:11826;Ferrara et al.Biochem Biophys Res Comm.1989;161:851;Isner et al.Lancet.1996;348:3704;Presta et al.Cancer Res.1997;57:45939;Kim et al.Nature 1993;362:8414,发展假说的肿瘤血管刺激因子,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素,在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素1,肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 14,1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.Cancer Medicine(Holland).6th ed.Hamilton,Ontario:BC Decker;2000;2.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3.Folkman.NEJM 1971;4.Folkman.J Natl Cancer Inst 1990,4,什么是血管生成？,血管生成（angiogenesis）是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过芽生方式而实现。,血管生成与肿瘤发生、发展和转移有关,Adapted from Poon RT-P,et al.J Clin Oncol 2001;19:120725,血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段,前肿瘤期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵犯,静息微转移,明显转移灶,(无血管期),(血管形成开关开启),(肿瘤血管化),(肿瘤细胞侵犯血管),(在远端器官的种植),(继发血管形成),肿瘤的血管系统,病理的血管生成与正常的血管生成不同，这在于其促血管生成和抗血管生成之间的高度调控平衡被打乱 通过病理血管生成形成的肿瘤血管，其血管网、形状和血管壁均为异常,Adapted from McDonald 2003.Reproduced with permission from Nature Medicine.,血管生成的调控与VEGF,血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。在这些因子中，最重要的是血管内皮生长因子（VEGF），它是一种促血管生成因子。血管生成的起始阶段促血管生成占据优势,肿瘤“血管生成开关”便启动 VEGF和抗血管生成因子之间的失衡决定着肿瘤血管生成开关,VEGF和其受体相互作用调节血管生成15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关619,9,1.Ferrara.Endocr Rev 2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;3.Baka,et al.Expert Opin Ther Targets 2006;4.Morabito,et al.Oncologist 2006;5.de Vries,et al.Science 1992;6.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;7.Jain.Science 2005;8.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;9.Jain.Nat Med 2001;10.Inoue,et al.Cancer Cell 2002;11.Margolin.Curr Oncol Rep 2002;12.Hu,et al.Am J Pathol 2002，1.Hicklin,Ellis.JCO 2005;2.Ferrara.Endocr Rev 2004;3.Ferrara,et al.Nat Rev Drug Discov 2004;4.Margolin.Curr Oncol Rep 2002;5.Kaya,et al.Respir Med 2004;6.Des Guetz,et al.Br J Cancer 2006;7.OByrne,et al.Br J Cancer 2000;8.Yuan,et al.Int J Cancer(Pred Oncol)2000;9.Imoto,et al.J Thorac Cardiovasc Surg 1998;10.Galizia,et al.Clin Cancer Res 2004;11.Ishigami,et al.Br J Cancer 1998;12.Escudier,et al.Lancet 2007;13.Hu,et al.Am J Pathol 2002;14.Ferrara,Davis-Smyth.Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF受体,促进现有内皮细胞的存活1,2,68,有助于血管异常化1,2,6,7,9,VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调节因素,刺激新血管生长1,2,68,10,增加血管通透性11,12,VEGF 在整个肿瘤生命周期都表达,PIGFPD-ECGFPleiotrophin,bFGFTGFb-1,bFGFTGFb-1,bFGF,肿瘤生长,TGFb-1,PIGF,PIGFPD-ECGF,bFGFTGFb-1,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF是血管生成过程中的关键因子。VEGF可刺激肿瘤新生血管形成；VEGF诱导形成的肿瘤血管是高度异常的，VEGF是不成熟血管存活的关键因素VEGF/VEGF受体系统对于肿瘤的血管生成至关重要，是癌症治疗的一个重要靶点,贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2,12,贝伐珠单抗,VEGF 受体,VEGF,贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效120,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,etal.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol 2010;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respirology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther 2009;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.JHepatol 2008;20.Ninomiya,et al.J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,对现存血管系统的抗通透性1113,13,肿瘤血管系统的退化,临床前证据 1:治疗开始时加入抗VEGF抗体的重要作用1,在抗VEGF抗体G6-31治疗的人结直肠癌移植瘤模型中，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统 G6-31给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 1,1.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009,15,Figure reprinted with permission from OConnor JP,et al.Clin Cancer Res 2009;15:667482,Figure 1B,抑制新血管生长,临床前证据 1:延缓肿瘤生长1,人结肠癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型 1每周2次给予抗VEGF抗体，持续3周，或直至研究结束抗VEGF抗体B20-4.1和作为贝伐珠单抗的替代品与对照组相比，抗VEGF治疗延缓的肿瘤生长当治疗持续较长时间时，肿瘤抑制更有效与对照组相比，生存期显著延长(p0.05),17,1.Bagri,et al.Clin Cancer Res 2010,Figures reprinted with permission from Bagri A,et al.Clin Cancer Res 2010;16:3887900,Figures 2A and B,EOS=研究结束*持续3周持续至研究结束,抗现存血管系统的通透性,降低现存血管的通透性，带来的抗肿瘤作用1,2,19,血管直径降低4,组织间隙液压下降13,血管通透性下降5,6,1.Willett,et al.Nat Med 2004;2.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;3.Tobelem.Targ Oncol 2007;4.Yuan,et al.PNAS USA 1996;5.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;6.Prager,et al.Mol Oncol 2010,血管通透性的降低14,临床前证据 1:血管通透性下降1,生长于明胶覆盖的聚酯膜上的人脐静脉内皮细胞暴露于肿瘤VEGF，并接受或不接受贝伐珠单抗治疗 1采用为期60分钟的酚红弥散法测定单层膜的通透性，并与不含细胞的膜弥散进行比较1存在来自乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1,1.Prager,et al.Mol Oncol 2010,20,*p0.05Figure reprinted from Molecular Oncology,4,Prager GW,150-60,Copyright 2010,with permission from Elsevier,临床前证据 2:在体内，降低血管通透性，减少胸腔积液与腹水1,新西兰兔静脉注射贝伐珠单抗或空白对照，30分钟后腹腔注射滑石粉或硝酸银1在注射后至最多7天的不同时间点，通过检测伊文氏蓝的浓度来确定血管的渗透性3天内，贝伐珠单抗显著降低血管通透性(p=0.034),21,1.Ribeiro,et al.Respirology 2009,与对照组相比，贝伐珠单抗组显著减少胸腔积液的量，并降低肉眼观察下胸膜粘连评分这些发现提示，在该模型中，贝伐珠单抗可减少胸腔积液与腹水,*通过检测伊文氏蓝浓度.Figure reprinted from Ribeiro SC,et al.Respirology;14:1188-93.2009.Reprinted with permission of John Wiley&Sons,Inc.,贝伐珠单抗对胸腔血管系统通透性的作用,贝伐珠单抗对胸腔积液量的作用,胸腔积液*(g),滑石粉诱导的胸腔积液,硝酸银诱导的胸腔积液,无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗,无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗未提供数据,胸腔积液量*(mL),天,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高120,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,etal.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol 2010;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respirology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther 2009;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.JHepatol 2008;20.Ninomiya,et al.J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,对现存血管系统的抗通透性1113,22,肿瘤组织血管结构正常,肿瘤组织血管功能正常,安维汀作用于微环境,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给,安维汀,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常,肿瘤内血管系统排列和机构异常,1.Jain,et al.Nat Med 2001;2.Carmeliet,et al.Nat Rev Drug Discov 2011,肿瘤内血管壁的细胞功能也是异常的1,2,安维汀:12个阳性结果的试验 有效治疗6个实体肿瘤,1,Hurwitz,et al.NEJM 2004;2.Saltz,et al.JCO 2008;3.Sandler,et al.NEJM 2006 4.Reck,et al.JCO 2009;5.Gray,et al.JCO 2009;6.Avastin SmPC 7.Escudier,et al.Lancet 2007;8.Rini,et al.JCO 2008,9.Friedman et al.J Clin Oncol 2009;10.Burger et al ASCO 2010:11.Perren et al.,ESMO 2010,mCRC,mNSCLC,mBC,mRCC,AVF2107g1OS:+4.7 mts HR=0.66p0.001,NO 16966PFS:HR=0.83p=0.0023,E45993OS:+3.9mtsHR=0.79p=0.003,E21005PFS:+5.3 mtsHR=0.48p0.0001,AVOREN7PFS:+4.8mtsHR=0.63p=0.0001,AVAiL4PFS:HR=0.75p=0.003,AVADO6PFS:HR=0.67p=0.0002,CALGB 902068PFS:HR=0.71p0.0001,BRAIN96 mts PFS:50%vs.15%in historical controls,rGBM,25,OC,GOG 21810PFS:+6.2 mtsHR=0.64p0.0001,ICON-711PFS:HR=0.79p=0.001,Trials missed primary endpoint in Gastric,Prostate,Pancreatic and adjuvant Colon Cancer,OCEANSPFS:HR=0.484p0.0001,结直肠癌-肺转移癌,26,27,结直肠癌-肝转移癌,28,29,脑胶质瘤,30,反思,我们愈试图去阻滞肿瘤血管生成，肿瘤反而会愈发生成更多的新生血管，激活了肿瘤潜在的恶性属性？这不禁让我们反思：阻滞肿瘤血管生成这样一个策略是否真的正确呢？,32,33,谢 谢！,