肿瘤及其他细胞增生性疾病的修.ppt
肿瘤及其他细胞增生性疾病的分子机制,细胞的增殖与细胞凋亡,正常细胞的增殖与凋亡存在着一个平衡的状态异常平衡破坏，细胞进入无限增生，形成疾病,正常细胞周期：静止期（G0）间期（G1、S、G2）分裂期（M）,细胞凋亡细胞生理性死亡，特定基因的程序性表达而介导的细胞死亡正常生物个体发育过程中一个程序性的环节，以此维持在不同的环境下组织中细胞数目的平衡,细胞凋亡的时相与形态变化,隐性时相,执行时相,诱因,审判阶段,定型阶段,不可逆转位点,形态改变,核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小、凋亡小体,凋亡信号,细胞凋亡的关键分子-胱天蛋白酶酶原形式级联活化激活,酶原,酶原激活,细胞增生性疾病,成熟的个体细胞增生速度超过细胞死亡的速度引起的疾病肿瘤,肿瘤细胞增生性的分子机制,基因突变原癌基因活化或抑癌基因失活促凋亡基因失活或抑凋亡基因功能增加DNA修复基因失活-引起细胞增生及凋亡平衡失调,正常细胞,DNA损伤,体细胞基因突变,细胞增生细胞死亡,DNA损伤,DNA修复,DNA修复基因失活,DNA修复失败,DNA修复缺陷抑癌基因失活,原癌基因活化,抑癌基因失活,凋亡基因失调,肿瘤细胞,细胞增殖调控失衡肿瘤,癌基因基因编码产物能够促进肿瘤的发生与发展抑癌基因基因编码产物能够抑制肿瘤的发生与发展,癌基因,存在于细胞内或病毒内，编码产物能促使正常细胞恶性转化-发生恶性突变的基因病毒癌基因-存在于反转录病毒基因原癌基因-细胞中的癌基因,病毒癌基因在体外能转化细胞，体内能使宿主产生肿瘤的基因-癌基因（v-src)它不是编码病毒的结构成分，对病毒复制（生命周期）也没有作用,病毒基因组结构,细胞癌基因存在与正常宿主细胞中的与病毒癌基因同源的基因-原癌基因(c-src)促进正常细胞的生长、增殖、分化和发育,病毒癌基因与细胞癌基因的差别,原癌基因与病毒癌基因的关系,RNA 病毒感染宿主,逆转录,表达蛋白质,包装成病毒颗粒,再次感染宿主,肿瘤,真核生物内含子的结构基础，相应病毒癌基因无内含子,表达的蛋白质功能有差别病毒癌基因的编码序列有突变，其表达的蛋白质有很强的对细胞进行转化的活性细胞癌基因表达产物具有正向调节细胞增殖的作用,细胞癌基因的功能基因序列的高度保守、功能相同-看家基因维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增生编码的蛋白产物生长因子、生长因子受体、信号转导分子、转录因子、细胞周期蛋白等,27,是细胞生长的必需基因，生理功能是调节细胞的生长和分化基因突变后导致肿瘤的发生癌基因的激活,细胞增生过程,生长因子与受体结合结合复合物活化细胞内信号转导蛋白产生胞内内信号分子或蛋白激酶级联反应活化核内转录因子或诱导转录因子表达细胞进入细胞周期进程，导致细胞增生,细胞癌基因的活化正常的原癌基因转变为具有使细胞转化功能的癌基因的过程活化的分子机制基因的自身突变-缺失、插入、替换等基因扩增-增加基因拷贝数-表达产量增加,DNA重排/染色体易位-基因序列交换-产物功能改变病毒基因启动子插入及增强子的插入,多种活化机制的协同,抑癌基因,其编码产物起着抑制细胞增殖信号转导，负性调节细胞周期，抑制细胞增殖的作用与癌基因是相互制约，相互协调抑癌基因的丢失，会导致肿瘤的发生,具备条件在癌的相应正常组织中必须有正常的表达恶性肿瘤细胞中相应基因应有所改变，包括点突变、片段缺失或表达缺陷在该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中导入野生型(正常)基因将部分或全部抑制恶性表型,抑癌基因存在的依据,肿瘤与正常细胞融合，或在肿瘤细胞中导入正常细胞的染色体，都可获得无致癌性的杂合细胞，提示正常的细胞中可能有抑制肿瘤的基因存在。至今发现30多种抑癌基因，其中两个典型而又重要的基因是：编码Rb蛋白质和p53蛋白质的基因,抑癌基因的功能,诱导细胞分化，维持基因组稳定，促发诱导细胞凋亡对生长起负调控作用，能抑制细胞的恶性生长如发生突变，不能表达正常产物或编码产物活性受到抑制，细胞增值调控失衡，引发肿瘤产物功能多样化 P144,p53基因染色体定位，11个外显子，编码53KD肽链其产物是同源四聚体的活性形式表达产物是一种核转录因子，直接影响靶基因转录，使细胞周期停滞。（靶基因编码产物 p21是特异的细胞周期抑制物）P53蛋白可促进细胞凋亡-抑制抗凋亡信号、抑制抗凋亡作用,终效应阻止DNA受损的细胞停留在G1，有足够的时间进行DNA修复如损伤不能修复，则让细胞进行凋亡，避免产生恶变的细胞基因突变会引起肿瘤P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性(60%)最高的基因,RB基因第一个被发现的抑癌基因它的功能与它处于磷酸化状态及与其它蛋白质的结合有关控制细胞在G1-S期之间基因突变-引发肿瘤,pRb的磷酸化状态与细胞周期,G1期,S期,E2F-1,DNA,mRNA,DNA,视网膜母细胞瘤基因的作用机制,阻止细胞进入S期,Rb蛋白磷酸化后，与E2F-1分离，细胞自由进入S期。,pRb负调节细胞周期的作用是通过与转录因子 E2F-1的结合而实现的,其它基因,DNA修复基因抑癌基因中的一种被动的调节细胞增殖,调节细胞凋亡的基因基因的过度表达细胞死亡减少,癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用,正常细胞的癌变是多基因、多步骤突变的过程，涉及上述直接及间接影响细胞增生及死亡的基因之间的协同作用单一的癌基因自身不能转化正常细胞；为了转化的发生，需要发生多种事件，而且只有癌基因的某种搭配才能致癌,(一)细胞癌变的多基因协同,(二)癌基因、抑癌基因和细胞凋亡,癌基因、抑癌基因和凋亡基因在肿瘤发生中的协同作用,细胞数量的稳定,细胞增殖,癌基因,抑癌基因,细胞死亡,凋亡,抗凋亡,正常向恶性细胞转化,肿瘤的发生是一个多步骤的过程,癌基因,抑癌基因,本章节要点,细胞凋亡病毒癌基因、细胞癌基因、抑癌基因、细胞癌基因的活化细胞癌基因与病毒癌基因的差别细胞癌基因活化的机制,
