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临床常见厌氧菌及其耐药机制与合理用药,乌鲁木齐市第一人民医院（乌鲁木齐儿童医院）抗感染专业临床药师 买金荣,内容简介,厌氧菌的概念厌氧菌的分类常见厌氧菌感染特点、部位厌氧菌的耐药机制各类抗菌药物药物抗厌氧菌的特点小结及注意事项病例分享,厌氧菌的概念,厌氧菌是指一类只能在低氧分压的条件下生长,而不能在空气和（或）10%二氧化碳浓度下的固体培养基表面生长的细菌。,厌氧菌的分类,一、按其对氧的耐受程度的不同二、按革兰染色法分类三、根据产生芽孢与否可将厌氧菌分类分为两大类,厌氧菌的分类,一、按其对氧的耐受程度的不同1、专性厌氧菌：是指在无氧的环境中才能生长繁殖的细菌，此类细菌缺乏完善的呼吸酶系统，只能进行无氧发酵，不但不能利用分子氧，而且游离氧对其还有毒性作用。如破伤风杆菌、肉毒杆菌、产气荚膜杆菌、脆弱拟杆菌等。2、兼性厌氧菌在有氧或无氧环境中均能生长繁殖的微生物。在有氧或缺氧条件下，可通过不同的氧化方式获得能量。如酵母菌在有氧环境中进行有氧呼吸，在缺氧条件下发酵葡萄糖生成酒精。许多肠道细菌，如醋酸杆菌、大肠杆菌等均属此类,根据革兰染色法对厌氧菌分类,二、按革兰染色法可将厌氧菌分为两类革兰阴性厌氧菌和革兰阳性厌氧菌革兰阴性厌氧菌主要包括脆弱拟杆菌属、普氏杆菌属、卟啉单胞菌属及梭形杆菌属等。革兰阳性厌氧菌则包括了一些厌氧的杆菌及球菌。,根据产生芽孢与否对厌氧菌分类,三、根据产生芽孢与否可将厌氧菌分类分为两大类1、厌氧芽孢梭菌属：破伤风梭菌、产气荚膜杆梭菌、肉毒梭菌和艰难梭菌等。2、无芽孢厌氧菌：是指一大类革兰氏阳性或革兰氏阴性的杆菌和球菌。如：脆弱类杆菌、韦荣菌属、消化链球菌属等。,破伤风梭菌的芽胞,厌氧菌感染的特点,1、厌氧菌感染可分为外源性感染和内源性感染。除破伤风和气性坏疽等为外源性感染外,其他厌氧菌感染为内源性。厌氧菌感染一般均为内源性感染。2、厌氧菌感染都具有多菌性混合感染,感染区有气体形成或皮下气体及无消化道穿孔的气腹;分泌物恶臭,约半数以上为厌氧菌感染,分泌物暗红或黑色,经紫外线照射呈红色荧光,为硫磺颗粒。3、厌氧菌感染的患者,临床上常出现发热、白细胞总数升高及嗜中性粒细胞升高,具有细菌感染的特征,但常规细菌培养时常呈阴性,常用的广谱抗菌药物治疗无效,这是某些感染性疾病迁延不愈和反复发作的重要原因之一。,厌氧菌感染的部位,厌氧菌感染部位主要集中在：1.头部2.胸腔3.腹腔4.盆腔5.泌尿生殖道.等,厌氧菌感染的部位-头颈部感染特点,头颈部厌氧菌感染主要来自于口腔,口腔是人体四大菌库之一。唾液中的细菌一半为厌氧菌,牙垢和牙周袋含厌氧菌约为1011-1012/g,口腔中含有大量的厌氧菌,口腔主要菌属3,厌氧菌感染的部位-胸腔感染特点,肺部作为体内气体交换的最主要场所,氧气含量相对较高,厌氧菌不易生长。1、肺部厌氧菌的感染主要来自于口咽部内容物吸入所致。2、从腹腔膈下脓肿可穿透膈肌或通过淋巴道感染胸腔,亦可从远处感染灶(以盆腔或腹腔感染为多见)。3、脓毒性血栓脱落播散而来。,厌氧菌感染的部位-腹腔感染特点,腹腔感染的病原菌主要是消化道的正常菌群,多以慢性迁延性炎症或脓肿为主。腹腔作为人体最大的一个体腔,其中有很多实体脏器及胃肠管道处于低氧或无氧环境,为厌氧菌的生长提供了一个天然场所。Hao 和Lee 研究胃肠道中存在的正常微生物菌群,发现胃肠道中厌氧菌的数量自上而下递增,胃内仅含少量乳酸杆菌,其中大部分都是厌氧菌。,厌氧菌感染的部位-盆腔及泌尿生殖道感染,女性因其阴道的微生态失调,致阴道固有细菌上行而致的内源性机会感染易致盆腔炎,盆腔炎是危害妇女健康的常见疾病。尽管尿道口、会阴、阴道和外生殖道可有许多需氧菌和厌氧菌寄殖,且细菌也易进入膀胱,但厌氧菌较少引起尿路感染。,厌氧菌的耐药机制,厌氧菌耐药主要是通过分子和细胞2个水平上的调控所实现的,主要是指：抗性基因的表达及转移。包括：1、抗生素降解酶的产生。2、抗生素作用靶点的修饰。3、增加主动外排等。,厌氧菌耐药的几种主要机制,厌氧菌的耐药机制,各种不同的厌氧菌耐药机制也各不相同。临床标本中分离率最高的厌氧菌之一脆弱拟杆菌,主要通过产-内酰胺酶或其他酶导致对青霉素和氨苄西林耐药。而革兰阳性厌氧菌如产气荚膜梭菌等,则是通过接合方式,传递携带耐药基因的质粒,使敏感菌株获得耐药性。,细胞壁,PBP,PBP,细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白)的存在,1,2,3,4,5,细菌细胞,细胞膜,细胞浆,-内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上PBP结合，使PBP失活，从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的。,PBP,PBP,PBP,-lactamase,-lactamase,细胞浆,细胞壁,细胞膜,-lactamase,b-lactamase b-内酰胺酶,细菌产生内酰胺酶，水解破坏-内酰胺抗生素，使之不能与PBP结合,b-,b,b,抗生素,抗生素,抗生素,厌氧菌耐药基因的特点,耐药基因的转移与环境刺激有关,即低浓度抗生素即可极大刺激耐药质粒或转座子的转移。因此抗生素对细菌的作用首先是促使耐药基因转移,其次才是选择耐药菌株。转座子可以对某个或某些厌氧菌有高度特异性,或与需氧菌有同源基因。人体的定植菌群就像耐药基因库,将耐药基因传递给不同部位的暂住菌,厌氧菌与需氧菌分享和互换基因材料。,产生-内酰胺酶的厌氧菌,厌氧菌对部分抗菌药物的敏感性【3】,一、硝基咪唑类,甲硝唑为杀菌剂，抗厌氧菌谱广，对脆弱拟杆菌、真杆菌、产气荚膜梭菌高度敏感，对消化球菌、消化链球菌、产黑素普雷沃菌、卟啉单胞菌中度敏感，对无芽孢革兰氏阳性杆菌敏感性较差（2012年CLSI：许多无芽孢的G+厌氧杆菌对甲硝唑耐药）。口服吸收良好，在体内分布广泛，可进入唾液、乳汁、脓液，也可进入脑脊液中。替硝唑抗菌谱、抗菌作用与甲硝唑相同，半衰期比甲硝唑长（约为12-14h），可采用单次剂量治疗。奥硝唑：对拟杆菌属、梭状芽孢杆菌、真杆菌等都具有良好的抗菌活性。,二、青霉素类,青霉素类仍是非产-内酰胺酶厌氧菌感染的可供选择药物，包括厌氧链球菌、梭菌属等。拟杆菌属对青霉素类耐药性原因是染色体编码的功能组2e头孢菌素酶是不可转移的。-内酰胺酶抑制剂如舒巴克坦、克拉维酸钾、他佐巴坦等可以抑制这些酶，故阿莫西林卡拉维酸钾、哌拉西林他唑巴坦等对厌氧菌表现出了良好的抗菌活性。,三、头孢菌素类、头霉素类、氧头孢烯类,头孢菌素类：头孢唑圬对多数厌氧菌（如消化链球菌，部分拟杆菌属）有较好的抗菌活性。头霉素类抗生素对脆弱拟杆菌属感染有很好的效果,其中头孢西丁的活性最高,80%-90%的隔离群对其敏感，其次是头孢替坦,但后者对非脆弱拟杆菌属感染的活性很低。氧头孢烯类：如拉氧头孢等对包括脆弱拟杆菌在内的厌氧菌有较好的抗菌作用。对头孢菌素类和头霉素类耐药的机制是由-内酰胺酶cepA和cfxA基因编码,可经由质粒或流动转座子转移。,四、碳青霉烯类,绝大多数脆弱拟杆菌属对碳青霉烯类敏感,全球只有不到1%的耐药菌株,其广谱-内酰胺酶抗性编码来自两个几乎相同的基因cfiA和ccrA中的一个，对比所有-内酰胺抗生素耐药性,其共性是均表达了一个B类金属-内酰胺酶。,碳青霉烯类和青霉烯类对厌氧菌的敏感性,五、氟喹诺酮类,环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星等对厌氧菌抗菌活性差,司帕沙星、格帕沙星、曲氟沙星、加替沙星、莫西沙星对厌氧菌有中度的抗菌活性，克林沙星、西他沙星抗厌氧菌活性强。,氟喹诺酮类对厌氧菌的体外抗菌活性7 MIC90 ug/L,脆弱拟杆菌 卟啉单胞菌属 普雷沃菌属 梭杆菌属 消化链球菌属 梭菌属环丙沙星2-32 0.5-2 0.5-32 1-16 0.5-8 0.5-64左氧氟沙星1-32 0.125-4 0.5-16 0.5-32 0.5-16 0.25-16莫西沙星 0.25-8 0.03-1 0.125-16 0.125-16 0.125-8 0.125-16加替沙星 0.5-16 0.25 0.125-16 0.5-8 0.25-4 0.5-4吉米沙星 0.5-4 0.125-1 0.5-16 0.25-2 0.03-4 0.06-16曲伐沙星 0.25-8 0.25-1 0.25-8 0.5-8 0.06-1 0.125-16西他沙星 0.25-1 0.03 0.03-0.25 0.03-0.5 0.06-4克林沙星 0.25-2 0.06 0.125-0.5 0.125 0.06-0.5 0.125-1佳诺沙星 0.5-4 1 0.25-2 0.25-8 0.25-0.5 1-2,六、大环内酯类,第1代大环内酯类抗生素如红霉素,抗厌氧菌作用很弱。而新代的大环内酯类,如阿奇霉素、泰利霉素等,在体外试验中却表现出了很强的抗厌氧菌活性。Merriam等对阿奇霉素的研究显示,尽管其对革兰阳性厌氧菌的作用较弱,但对于革兰阴性菌如具核梭杆菌和啮蚀艾肯菌有很强的作用。此外,内酰胺酶产生菌株对阿奇霉素也有很高的敏感性。泰利霉素是1种新型的酮内酯抗生素,在体外试验中表现出对需氧及厌氧的呼吸道病原体的广谱抗菌活性。Stein等研究发现,其对阿奇霉素耐药的菌株也能表现出良好的活性。此外,对阿莫西林克拉维酸合剂耐受的厌氧菌对泰利霉素也有较高的敏感性1。,七、酰胺醇类,氯霉素抗厌氧菌谱广，易渗入细胞和通过血脑屏障，可与青霉素联合用于中枢神经系统厌氧菌感染，长时间大剂量使用，对造血系统有抑制作用，可抑制红细胞、白细胞、血小板生成，偶可发生再生障碍性贫血。甲砜霉素抗菌谱与氯霉素相同，但活性稍弱，毒性也略低。,八、林可霉素类,克林霉素对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有较强的作用，常用作呼吸、腹腔、骨、关节等厌氧菌感染的首选药物。克林霉素磷酸酯可形成较高的血药浓度。林可霉素也有抗厌氧菌的作用，但其抗菌活性与药代动力学性质不如克林霉素。,糖肽类抗生素,万古霉素、去甲万古霉素对所有革兰氏阳性厌氧菌抗菌活性好。对难辨梭菌有强大的抗菌作用，口服用于该菌引起的伪膜性肠炎，但其耳、肾毒性较大，需注意。替考拉宁抗菌作用万古霉素相似，对万古霉素不敏感的普雷沃菌有较强的活性，对卟啉单胞菌也比万古霉素强，肾毒性低于万古霉素。,四环素类,厌氧菌对四环素耐药率增加，新的四环素如米诺环素、多西环素治疗厌氧菌感染比四环素有效，但仅用于感染不严重、药敏试验对其敏感的厌氧菌感染。替加环素：在体外试验中展现出了广谱的抗需氧/厌氧菌活性,（厌氧菌包括大多数脆弱拟杆菌、产气荚膜菌、艰难梭菌等）。Katsandri等研究发现,其对甲硝唑、克林霉素及四环素耐药的厌氧菌均有很强的作用。,天然生理活性物质保加利亚蜂胶,蜂胶是种具有抗菌、抗炎、愈伤等多种功能的天然生物活性物质。抗菌机制是通过影响细胞膜进而抑制细菌的运动性及酶活性来实现的。Boyanoya等考察了保加利亚蜂胶对临床常见的厌氧菌的抑制作用。结果显示,对于厌氧革兰阳/阴性菌均有活性,其中对阳性菌的活性相对较强,特别是对临床上常见的2种革兰阳性厌氧菌产气荚膜梭菌和粉刺丙酸杆菌有很好的效果。由于粉刺丙酸杆菌是诱发粉刺的主要病原菌,而粉刺是种在青少年中普遍存在的皮肤疾病,因此若将蜂胶作为洁面乳添加剂,对治疗粉刺有比较好的效果1。,小结,我院具有抗脆弱拟杆菌的抗菌药物：甲硝唑、替硝唑、克林霉素、阿莫西林克拉维酸钾、阿莫西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、头孢西丁、头孢美唑等,其他类,利奈唑胺对脆弱拟杆菌、痤疮丙酸杆菌和消化链球菌有较高的抗菌活性。其对脆弱拟杆菌的抗菌活性与氯霉素、甲硝唑、亚胺培南相仿,明显优于克林霉素和青霉素;对痤疮丙酸杆菌的活性显著高于甲硝唑,与其他受试药相似。本品对消化链球菌的抗菌作用与青霉素、氯霉素相仿,优于甲硝唑和克林霉素,但较亚胺培南为差8.,应用抗厌氧菌药物时注意事项,1.要有指针使用抗厌氧菌药物 比如：泌尿系感染一般不常规联合甲硝唑或奥硝唑抗感染治疗。临床有厌氧菌感染的特点，考虑混合感染可能，应积极给予治疗。2.在已经使用加酶抑制剂的复方制剂时不需要联合硝基咪唑类。3.在已经使用头霉素类（头孢西丁、头孢美唑）不联合使用硝基咪唑类,病例分享,患者基本情况：姓名：张*性别：男 民族：汉 年龄：33岁 体重：53.3kg 身高：166cm入院日期：2013.02.17 出院日期：主诉：牙痛伴左面部肿、发热2天现病史：患者自诉，于2天前无明显诱因，出现左侧上第二前磨牙疼痛，后出现左侧面部肿大并发热，体温37.237.8，给予“替硝唑注射液”抗感染治疗后症状缓解不明显，且觉颜面部、口唇肿较前加重伴有疼痛、皮肤发红，并左侧面部见有疖肿一处，自发病以来较前有所增长，其上可见少量脓性分泌物，并觉左侧胸锁乳突肌一枚淋巴结略肿大及疼痛，无明显咳嗽、咳痰、胸痛、胸闷、腹痛、腹泻等；时有头痛，无恶心、呕吐等症状为进一步治疗，以“牙周间隙感染？面部疖肿”为诊断入院。病程中，患者神智清，精神欠佳，饮食及睡眠欠佳，大小便正常。近期内体重体力无明显变化。既往史：平素健康状况：一般。否认高血压、糖尿病，否认肝炎、结核、伤寒等传染病史过敏史：无专科检查：查体四册正常，颜面部、口唇红肿，左侧面部见有疖肿一处，边界清楚，其上有少量脓性分泌物，左侧胸锁乳突肌中缘处触及一枚肿大淋巴结，压痛，边界清楚活动度可。辅助检查：入院诊断：1.牙周间隙感染？2.面部疖肿 丹毒？诊疗计划：1、常规护理，清淡饮食。2、血、尿、便常规、血糖、肝肾功、心电图、等相关检查。3、给予静点头孢哌酮舒巴坦联合替硝唑抗感染治疗。,相关检查,抗菌药物使用医嘱,病程录,2013-2-18 患者自觉症状较前好转，无明显发热，面部疖肿较前有所减小，面部疼痛症状较前好转，饮食睡眠较前改善，大小便未见明显异常，查体四测正常，神智清，精神欠佳，配合检查。口腔经牙科会诊后暂未发现牙周及根尖周脓肿，目前考虑诊断“丹毒”，继续给予头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗。,病程录,2013-2-22 患者自觉症状较前好转，无发热，面部疖肿较前有所减小，并以破溃流脓，面部疼痛症状较前明显好转，饮食睡眠较前改善，大小便未见明显异常。查体：血压110/70mmHg，左侧面部红肿，疖肿目前已无脓性分泌物，但周边仍红肿，左侧胸锁乳突肌处目前无疼痛，口唇无明显红肿，目前经抗感染治疗后症状较前明显好转，可停用经脉抗生素治疗，继续口服抗生素治疗，以免复发。2013-2-25 患者自觉症状较前好转，无发热，面部疖肿基本愈合，无牙痛及面部肿痛，饮食睡眠较前改善，大小便无明显异常，查体四测无明显异常，左侧面部红肿明显，口唇无明显红肿，治疗有效，继续目前治疗，继观。,病程录,2013-2-28 患者一般情况可，自觉症状较前好转，无发热，面部疖肿基本愈合，疖肿皮肤略发红，无牙痛及面部肿痛，饮食睡眠较前改善，大小便正常。患者经静脉、口服抗生素治疗，目前恢复较好，副鼻窦及髋关节拍片未见明显异常，患者无不适主诉，今日报出院。,经验性抗感染治疗方案简析,患者以“牙痛伴左面部肿、发热2天”为主诉入院，入院后完善检查，结合临床表现、病史，考虑诊断：“1.牙周间隙感染？2.面部疖肿 丹毒？经验性的给予“头孢哌酮舒巴坦联合替硝唑”静点抗感染治疗同时又加阿奇霉素口服。药师认为：1.第一诊断考虑“牙周间隙感染”，口腔源性的多考虑厌氧菌感染，入院后经验型的给予替硝唑可以理解，但从入院前的病史来看，患者入院前已经给予两天的替硝唑注射液静脉治疗，症状缓解不明显，说明药物选择可能不妥。可能从在混合感染。混合感染的细菌是什么？2.从第二诊断来看：“面部疖肿，丹毒？”疖肿常见的致病菌是葡萄球菌，而丹毒则以溶血性链球菌多见。那么可以推断，患者存在球菌感染可能。3.头孢哌酮舒巴坦为第三代头孢菌素复方制剂，抗菌谱较广，对杆菌效果较强，对球菌也有一定的作用，但针对球菌感染不首选。根据指南或是指导原则宜选择青霉素、阿莫西林、头孢唑啉、克林霉素等,经验性抗感染治疗方案简析,4.联合用药存在不合理，头孢哌酮舒巴坦已经很好的兼顾了厌氧菌，再联合替硝唑，存在重复用药，属不合理用药。5.对于联合阿奇霉素也属不合理。阿奇霉素为大环内酯类，临床常用于非典型病原体感染，对于球菌引起的感染不做首选，仅在高敏体质患者时可能会考虑选择。因此联合阿奇霉素不合理。,抗感染治疗方案分析,18/2 病程录记载“患者自觉症状较前好转，无明显发热，面部疖肿较前有所减小，面部疼痛症状较前好转”但临时医嘱给予头孢呋辛一剂，也无分析记录。药师也猜不透用药目的何在？属明显不合理用药！18/2口腔经牙科会诊后暂未发现牙周及根尖周脓肿，目前考虑诊断“丹毒”，明确诊断。因治疗有效继续原方案。,病程录,2013-2-19 患者自觉症状较前好转，无明显发热，面部疖肿较前有所减小，并已破溃，面部肿痛较前明显好转，饮食睡眠较前改善，大小便未见明显异常，查体四测左侧，左侧面部红肿明显，在危险三角左侧区域内见有疖肿，边界清，有少量脓性分泌物，左侧胸锁乳突肌中缘处触及一枚肿大淋巴结，压痛，边界清楚活动度可。今日血常规及肺炎支原体回报未见明显异常，丹毒诊断明确，因丹毒反复且患者发病部位位于危险三角，建议足量够疗程使用抗生素治疗(头孢哌酮舒巴坦+口服阿奇霉素片)。,抗感染治疗方案分析,22/2患者经积极抗感染治疗有效，停用头孢哌酮舒巴坦，继续口服阿奇霉素治疗。24/2患者口服阿奇霉素，每次0.5g，一日一次，已经服用6天，今日给予口服左氧氟沙星继续治疗。（更换药品无病程记录）药师认为：1.左氧氟沙星经验性选择不合理。不符合卫生部38号文：“氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统染,其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下,逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物”。为此国家2012年重新修订了左氧氟沙星制剂使用说明书，进一步规范了氟喹诺酮类药物的使用。目前患者诊断明确，针对丹毒治疗，左氧氟沙星对于化脓性链球菌及溶血性链球菌等都具有良抗菌活性，但根据指南和用药原则不首选左氧氟沙星。,病例小结,抗感染治疗性用药的一般思路1.明确感染性诊断考虑感染的部位在哪里有哪些可能的病原菌针对可能的病原菌，结合指南，抗菌药物应用原则选择适宜的抗菌药物。2.积极做微生物鉴定和药物敏感性实验，尽可能做到靶向治疗。3.抗菌药物的使用应做到“到位而不越位”。,药师建议,一：回顾病例，患者入院考虑诊断“1.牙周间隙感染？2.面部疖肿 丹毒？”可经验性的覆盖厌氧菌和球菌。可供选择的方案有：1.青霉素或阿莫西林联合硝基咪唑类2.一代头孢菌素联合硝基咪唑类3.头孢曲松钠联合硝基咪唑类。二：明确“丹毒”诊断后可给予单一制剂即可。三：对于序贯口服治疗可给与阿莫西林胶囊或阿莫西林克拉维酸钾片剂或头孢克洛口服等。,谢谢！,