不同pH下的T3P的降解副产物.docx

不同pH下的T3P的降解副产物1-丙基麟酸S(T3P)已成为一种具有很高的合成效用的酰胺缩合剂， 由于其易于使用，并且能长期稳定存储，以及以多种溶剂中作为溶液 的商业可用性，成为酰胺缩合的首选。此外，如多个文献报道，T3P 的酰胺化可以在温和的条件下进行。通常条件下，在彳氐温条件下，滴加1-2当量的T3P，控制T3P引 起的放热现象。反应完成后，加入水溶液进行淬灭。T3P生成的副产 物都有很好的水溶性，在萃取和重结晶阶段，都能使这些副产物保留 在水相，如scheme 1所示。Strhcme L C1 enerjI SIlzcIij niniAniidiitiim .mJ Fate of在文献中，对T3P及其相关副产物的表征、降解和去除提供了很 少的报道。其中有一篇文献报道了，生成的酰胺产品被化合物1污染， 而且化合物1对下一步的氢化有影响。该文献描述了两个案例研究， 包括促进降解和去除麟酸酯杂质的方法，但不是直接研究T3P和相关 副产物的去除。在一个例子中，描述了 2的钠盐的鉴定、降解和去除， 另一个例子阐述了 T3P与苯酚形成麟酸酯的副反应及其后续降解的方 法。这两个例子都强调了在工艺开发中不应忽视T3P副产物的去除和 潜在的副反应。第1部分：鉴定和去除与T3P相关的副产品如scheme 2所示，T3P参与的酰胺缩合反应为合成API 5最为关 键的步骤。在scheme 2所示反应条件下进行反应。反应完成后，加 入NaOH水溶液进行淬灭，浓缩析晶，过滤干燥后得到目标产物。尽 管在一些实验室规模批次中成功结晶得到理想的多晶型5，但是在做XRPD检测中发现一个异常的峰，而且该峰与化学纯度、效价或无机 物含量无明显相关性，如Figure 2所示。Sclii'iiic 2. T3P-Mdtated Amidatitm (o jVxvm 5H洲o.CO U MeCN C. JLNTyp 伽 wt% tn UeCN (2 冲NJ J，土N曰汗智j J H1 J * d N一 f 1 d /I('Irulitml pvlErra f« fi 1 ,A _ _ JL -A - - J- -1 - A*K水或乙腈/水混合物再次洗涤后的5经XRPD分析显示该杂质峰消 失，说明该杂质可溶于水。在此基础上，对滤液和洗涤液进行浓缩， 将残渣在乙腈中进行打浆，使未知杂质结晶。物料经过滤分离，用乙 腈洗涤，并对干燥后的固体使用质谱，氢谱和磷谱分析，确定了该杂 质为化合物2的二钠盐，如Figure 1所示。该化合物2的二钠盐的 XRPD谱图与API 5的未知峰相匹配。Kai为了了解2的稳定性，我们进行了一系列磷流动核磁共振实验， 在不同的温度和pH下监测了 2的水溶液。有趣的是，2在水溶液中非 常稳定，在pH为13.4和80 °C的条件下，磷核磁共振信号没有变化。相反，pH值低和高温度显示出磷信号的变化。在pH小于1和80 °C 的条件下，2降解为3，如Figure 3所示。在80 %和pH为0.2的条在高pH下持续存在的原因。但是经过数据分析，并不表明Na+络合 能提高麟酸酯在水溶液中的稳定性。为了进一步研究钠离子对2稳定 性的潜在作用，用18冠-6碱金属清除剂对2的水溶液进行了处理。1 或2当量的18-皇冠-6对2的31P NMR谱的影响可以忽略不计。结果 支持了这样的假设，即与钠的螯合并不能为2提供额外的稳定性。为了分离2的二钠盐和化合物5，两者的溶解度数据见Table 1。表中数据显示，2的二钠盐可以通过再打浆除去。但是，令人惊讶的是， 2的二钠盐在乙腈/水的体系中析出，可能的原因是，高的离子浓度影 响了 2的二钠盐的溶解度。在上述所研究的化合物2的降解条件中，反应完成后，将混合物 酸化至pH 1，升温至80 °C。反应混合物的31P NMR分析显示，由2 到3的转换，信号发生了预期的位移，而且，UPLC没有观察到API (5) 的变化。虽然降解方法是有效的，但由于难以实施，对于大规模处理， 进一步洗涤5去除2是最简便有效的方法。总之，2的二钠盐的识别和表征给出了一种直接从原料药中去除该杂质的补救措施。这项工作提供了对T3P和相关副产物降解的理解， 以及在分离产品中检测到此类副产物时可能的去除方法。第2部分与T3P相关的麟酸酯的形成和降解在第二个例子中，合成了 6-羟基喹啉酰胺相关的配体家族，并对 其进行了评估，以发展铜催化的C-N偶联方法，如Figure 4所示。通 过这项工作，配体6提供了最佳的C-N偶联杂环胺的反应条件。且r =对顷心eroaM4 mol% Cui6 mol% 61,5 eq or K3PO4M)120 &G>90 yield for inoet ub-stratg通过6-羟基二苯基喹啉酸和各种苯胺和苄胺在T3P介导下的酰胺化合成吡啶醇酰胺配体，如Figure 5所示，使用2,6-二甲基苯胺(8) 制备配体6。酰胺化反应完成后，用蒸馏法除去乙酸乙酯和四氢吠喃， 再用水和KOH水溶液进行淬灭。在整个反应过程中，麟酸酯杂质9和10被观察到，在淬灭前反应完成时，约占产品分布的40%。为了降解 9和10并回收所需的配体6，加入甲醇后继续蒸馏。在蒸馏过程中，观察到pH降至5-6，此时6开始沉淀。在加入更多的水和甲醇后，酰 胺6经冷却后分离。b -f刊 口飞了1T 当有些出乎意料的是，麟酸酯9和10在强碱性条件下是稳定的，需 要在甲醇中回流降解。在吸取2分解的经验的基础上，研究了 pH对9 和10转化为6的影响。在标准条件下，反应完成后，将反应液蒸馏并 加入水。将混合物分成四份，每一份用用浓的盐酸或KOH水溶液将其 pH值调整为1、3、5或12。分别在1、2和4 h后取样。与观察到的 2在低pH下降解一致，麟酸酯9和10在低pH下快速降解形成6，在pH 3和pH 5下降解速率较低，在pH 12下降解非常小，如Figure 6所示。加入甲醇进行了一系列相同的实验，得到了相似的结果。Aeaclkin早占f i-knMl ni!9nai在这些数据的基础上，利用9和10在低pH下的快速降解，对工 艺进行了改进。当7转化完成后，将反应混合物用浓盐酸酸化至pH 1， 搅拌直到9和10完全转换为6。调整pH值为5，可使产品析出分离。 对于许多结构类似于6的配体来说，这种简单的优化方法是有效的， 可以简化放大过程。虽然T3P是温和、方便的酰胺化试剂，但应注意确保通过萃取， 有效地去除与T3P相关的副产物，或在分离和洗涤溶剂中完全溶解这 些副产物。进一步降解T3P水解副产物2是在高温酸性条件下实现的。 在吡啶酰胺配体6的合成中，一个类似的酸性麟酸酯降解可以用来实 现一个直接的，可扩展的配体家族的合成。实验部分：Synthesis of 6.6-Hydroxypicolinic acid (10 g,1.0 equiv), tetrahydrofuran (10 mL/g, 100 mL), and 2,6-dimethylaniline (1.05equiv, 9.31 mL) were charged to a 100 mL reaction vessel. To the whitesuspension was added triethylamine (3.00 eq, 30.1 mL) in a controlled manner tomaintain an exotherm at 25 °C. 1-Propanephosphonic acid cyclic anhydride (50mass%) in ethyl acetate (1.40 equiv, 59.9 mL) was added dropwise over 30 minwhile the temperature was maintained at 25 °C.During the addition, thereaction mixture became homogeneous. After the addition of T3F, the mixture washeld at 25 °C for 30 min, heated to 65 °C over 2 h, and held for at least 3 hor until the reaction was determined to be complete by UPLC (<1% 6-hydroxypicolinicacid). The reaction mixture was distilled to approximately 8 mL/g and cooled to50 °C. Water was added (4 mL/g), followed by concentrated hydrochloric acid toadjust the reaction mixture to pH 1. The mixture was held at for 1 h or untilall phosphonate byproducts were consumed as determined by UPLC (<1%phosphonate esters 9and 10). The pH was adjusted to 5 by the addition of 45% KOH, and themixture was held at reflux for 30 min, cooled to 25 °C over 2 h, and held for30 min. The resulting slurry was filtered to isolate 6 as an off-whitesolid, which was dried in a vacuum oven at 50 °C to provide the product (13.8g, 79% yield).参考文献：10.1021/acs.oprd.0c00431