中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（完整版）.docx

中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识(完整版)铜绿假单胞菌是难治性下呼吸道感染最常见致病菌之一，由于其耐药严重和易形成生物被膜，特别是近10多年来碳青霉烯类耐药株的出现,使其治疗更为困难；同时新的治疗药物和治疗策略不断问世，有必要加以评估以指导临床合理应用。中华医学会呼吸病学分会感染学组在铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识(2014年版)的基础上进行更新，并以临床诊治和预防的思路和技术为重点，以期为临床医生规范化诊治铜绿假单胞菌下呼吸道感染提供切实可行的参考。铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa,Raeruginosa,PA)是临床常见的革兰阴性杆菌，也是医院感染的主要病原菌之一。根据中国细菌耐药监测网的资料显示，2021年综合性教学医院PA的分离率占所有分离菌的第4位,呼吸道标本分离菌的第3位，近5年来PA的分离率占革兰阴性菌第34位(10.6%13.3%),感染率居高不下。由于PA具有易定植、易变异、多耐药、难治"耐药性DTR(诊治复杂)等特点，导致下呼吸道感染的病死率较高，且治疗困难。因此，掌握PA的耐药机制，对于临床的精准抗感染治疗具有指导意义。一、绿假单胞菌下呼吸道感染诊断(-)急性下呼吸道感染1 .高危因素：(1)PA急性下呼吸道感染高危因素：既往有下呼吸道PA分离史；结构，的市疾病，如支扩、CF,弥漫性泛细支气管炎、慢阻肺尤其是FEV1占预计值%30%;基础疾病或免疫缺陷,如恶性肿瘤、营养不良、外周血中性粒细胞1.0109/L、应用糖皮质激素(泼尼松10mg/d)或其他免疫抑制药物超过1周；90d内全身抗菌药物使用史；接受有创检查、治疗或手术；在PA流行区获得的感染、接触被PA污染的气溶胶或水。(2)MDR-PA急性下呼吸道感染高危因素：呼吸道MDR-PA分离史;MDR-PA流行区获得的感染；90d内全身广谱抗菌药物使用史；接受有创检查、治疗或手术，特别是人工气道、机械通气治疗。(3)PA急性下呼吸道感染预后不良危险因素：年龄65岁；慢性肝脏疾病；神经系统疾病；ARDS;急性肾功能衰竭；不恰当的经验性抗感染治疗。2 .临床表现：包括肺炎(CAP、HAP和VAPl气管支气管炎、肺脓肿和脓胸。不同类型PA下呼吸道感染的临床表现有相似性，并与其他细菌性下呼吸道感染相仿，常表现为急性发热、咳嗽、咳痰、气促，不常见表现包括咯血和胸痛。当患者咯黄绿色脓性痰时要警惕PA感染可能。肺部影像学改变缺乏特异性，常表现为支气管肺炎，可伴有小结节和小透亮区的'微脓肿，少数情况下表现为大叶性肺炎、肺脓肿，可伴有胸腔积液。实验室检查常有白细胞总数和中性粒细胞数升高C反应蛋白(CRP前白细胞介素6(IL-6)升高，也可出现内毒素、降钙素原(PCT)和中性粒细胞CD64升高。3 .诊断标准：临床表现符合肺炎、气管支气管炎、肺脓肿、脓胸的诊断标准，同期合格下呼吸道标本分离到PA,结合PA急性感染高危因素进行诊断。(二)慢性下呼吸道感染1 .高危因素：(1)慢性结构性肺病，如支扩、CFx弥漫性泛细支气管炎、重度慢阻肺等患者；(2)长期接受糖皮质激素、免疫抑制剂治疗或者有获得性免疫缺陷综合征的患者；(3)反复接受全身广谱抗菌药物治疗导致菌群失调的患者。此类下呼吸道感染患者，需要定期进行痰微生物培养，充分评估PA慢性感染的可能性。2 .诊断标准：根据下列几点综合评估：（1）存在PA慢性感染的高危因素；（2）有下呼吸道感染的临床症状和体征，影像学出现持续性、新的或加重的肺部渗出、浸润、实变等；（3）合格下呼吸道标本病原学检测阳性:1年内分离出PA（至少间隔3个月）2次。（三）感染和定植的鉴别在下呼吸道标本分离出PA时，区分定植和感染非常重要，切忌仅仅依据培养结果进行治疗。在临床实际工作中，定植与感染的区别往往非常困难,需要结合临床进行综合评定，根据患者的临床症状、体征、实验室检查、影像学改变等各方面信息综合判断是否为感染，必要时应与临床微生物、影像学、临床药学及其他临床专科等多学科医生进行讨论和决策。以下几点需要关注：阳性结果是否来自合格的呼吸道标本；是否具有PA感染的高危因素；是否存在明确的下呼吸道感染诊断；PA出现的时间是否与下呼吸道感染发生或病情加重的时间相符合；病情加重是否能够排除其他原因；是否下呼吸道标本多次分离到PA,且未被经验性治疗所覆盖；使用敏感药物抗PA治疗是否有效。当定植和感染临床判断困难时，需要根据患者疾病严重程度和耐药危险因素分层决策是否选择抗菌药物覆盖PAo对免疫功能低下(特别是粒细胞缺乏)或合并脏器功能衰竭的下呼吸道感染危重症患者，进行相对积极的治疗是合理的。同时，感染和定植的判断是个动态过程，无论是否开始针对PA的抗菌治疗，都需要动态监测高危因素、临床特征、微生物学证据的变化及患者对治疗的反应，及时调整诊断和治疗策略。二、治疗(-)PA下呼吸道感染的治疗原则1 .治疗目标：包括清除病原体、消除炎症、缓解症状和保护肺功能等。治疗终点应基于患者的基础疾病、临床表现、实验室和影像学检查以及病原体检查等才旨标进行综合判断。对于PA引起的CAP和HAP等急性感染，治疗目标包括症状和体征缓解或消失，实验室检查基本恢复正常，感染部位的病原菌清除，后期影像学随访病灶明显消散。对于PA引起的慢性下呼吸道感染，治疗目标除了改善症状、尽可能清除PA以外，还包括减少后续的急性加重风险，维持或改善肺功能和生活质量。2 .总体原则：(1)基于临床特征和药敏检测结果，选择抗PA活性强的抗菌药物，进行单药或联合治疗。对于MDR-PA下呼吸道感染如存在敏感药物且其肺内药物分布充分，可予以单药治疗，否则应选择抗PA活性较强的药物联合治疗。对于DTR-PA(对以下所有药物不敏感的PA:哌拉西林/他嘤巴坦、头抱他咤、头抱毗胎、氨曲南、美罗培南、亚胺培南、环丙沙星和左氧氟沙星)感染或结构性肺病的PA慢性感染，吸入抗菌药物可作为静脉或口服治疗的补充。(2)根据药代动力学(PK)/药效学(PD)理论选择充分的给药剂量、频次和恰当的用药方式。治疗PA感染的抗菌药物剂量通常高于治疗其他革兰阴性菌感染的剂量。在达到治疗目标的同时，尽可能减少抗菌药物的不良反应和附加损害，避免形成定植菌，减少产生治疗相关的耐药菌。(3)在抗PA治疗过程中，应动态评估疗效和PA耐药状况，并根据疗效和耐药性的变化合理调整抗菌药物。(4)重视气道廓清、改善氧合、营养支持和保护脏器功能等抗感染以外的综合治疗。(5)纠正引起PA感染的危险因素,避免再次发生PA感染。（二）具有抗PA活性的抗菌药物1.抗PA-内酰胺类：临床常用的药物包括青霉素类、头泡菌素类及其与酶抑制剂复合制剂以及碳青霉烯类，属于时间依赖性抗菌药物，T>MIC%与临床疗效密切相关，此类药物需日剂量分34次给药，可以延长药物暴露时间，加强杀菌作用，提高临床疗效。（1）抗PA青霉素类及其与B-内酰胺酶抑制剂复合制剂：包括哌拉西林、美洛西林、哌拉西林/他嘤巴坦、替卡西林/克拉维酸等，其中最具代表性的药物是哌拉西林/他嗖巴坦，具有较强的抗PA活性,是治疗PA感染的基础用药之一，常用剂量为4.5g,1次68h,静脉滴注。主要不良反应为过敏反应、肠道菌群失调。（2肮PA头泡菌素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂包括头抱他咤、头抱哌酮、头泡叱胎、头抱哌酮/舒巴坦，以及近年来新上市的头抱他咤/阿维巴坦、头抱洛扎/他嘤巴坦、头抱地尔。常用剂量为（均为静脉滴注）：头泡他D定，2g,1次/8h;头泡哌酮，2g,1次/8h;头抱哌酮/舒巴坦,3g（2：1齐IJ型），1次68h;头抱叱胎，2g,1次812h;头抱他碇/阿维巴坦，2.5g,1次/8h;头抱洛扎/他嗖巴坦，3g,1次/8h;头抱地尔，2g,1次/8ho此类药物主要不良反应为过敏反应、肠道菌群失调、肝酶升高等。（3肮PA碳青霉烯类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂包括美罗培南、亚胺培南、帕尼培南和比阿培南，及近年来新上市的亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦，后两者已被批准用于HAP/VAP.复杂尿路感染和复杂性腹腔内感染。常用剂量为(均为静脉滴注)：亚胺培南，0.5g,1次/6h;或1g,1次68h;美罗培南，1g,1次68h,对DTR-PA感染可用至2g,1次/8h,输注时间3h;比阿培南，0.30.6g,1次68h;亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦，1.25g,1次/6h;美罗培南/法硼巴坦，4g,1次/8ho此类药物主要不良反应为肠道菌群失调。(4)单环B-内酰胺类：氨曲南一般不单独用于PA下呼吸道感染，应与其他抗PA有效药物的联合应用。多用于对青霉素类及头泡菌素类过敏者以及产金属酶PA感染者。常用剂量为2g,1次68h,静脉滴注。常见不良反应为静脉炎、皮疹、胃肠道反应。2.抗PA氟瞳诺酮类：主要有环丙沙星、左氧氟沙星和西他沙星，属于浓度依赖性抗菌药物，AUC/MIC与临床有效率相关性最高。日剂量单次给药可提高临床疗效，但其毒性亦具有浓度依赖性。左氧氟沙星因半衰期较长，推荐日剂量单次给药，对于细菌负荷升高或者MIC较高的菌株，可增大日剂量并一日两次给药，常用方案为0.50.75g,1次/d,静脉滴注;重症感染可用至0.5g,1次/12h,静脉滴注。环丙沙星由于半衰期较短，同时日剂量单次给药会明显增加不良反应，故采用日剂量分23次给药,常用方案为0.4g,1次812h,静脉滴注。西他沙星推荐100mg,1次/d,中重度复杂感染可增加至IoOmg,1次/12h,静脉滴注。此类药物常见不良反应为胃肠道反应、神经系统反应、肝酶增高等。3 .氨基糖苗类：常用的有阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素，应用于临床的还有异帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最强。属于浓度依赖性抗菌药物,Cmax/MIC与细菌清除率和临床有效率密切相关,同时肾小管上皮细胞与耳蜗毛细胞对较高浓度的氨基糖苗类摄取有饱和"现象，因此，日剂量单次给药可在保证疗效的同时，减少耳、肾毒性，并且有助于遏制细菌耐药性，通常推荐的静脉应用剂量阿米卡星为15mg/kg,1次/d;妥布霉素和庆大霉素为5.1mg/kg（病情危重时7mg/kg）l1次d0此类药物静脉应用时肺泡上皮衬液药物浓度较低，因此一般不作为肺炎的单药治疗。治疗MDR-PA肺部感染时，在全身用药的基础上联合雾化吸入氨基糖苗类药物有助于提高疗效。此类药物常见不良反应为肾毒性与耳毒性。4 .多指菌素类：包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠、硫酸多黏菌素E,主要应用于XDR-PA、PDR-PA感染。由于肺内药物浓度较低以及异质性耐药等问题,即便多黏菌素类对PA敏感（MIC2mg/L）其临床疗效也有限，使用时应联合一个或多个其他有抗PA活性的抗菌药物。多黏菌素类虽然表现出浓度依赖性的抗菌活性，但从药效学角度，812h给药1次最为理想。使用时需要给予负荷剂量，并根据肾功能给予最大剂量治疗。推荐剂量：硫酸多黏菌素B,负荷剂量2.02.5mg/kg（相当于2.075-25万U/kg）维持剂量1.251.50mgkg（相当于1.25万1.50万U/kg）,1次/12h;多黏菌素E甲磺酸钠,负荷剂量300mgCBA（约900万U）,1224h后给予第1次维持剂量150-180mg（约450万545万U）,1次/12h;硫酸多黏菌素E,100万150万U/d,分23次给药。此类药物常见不良反应为肾毒性和神经系统反应。对于下呼吸道感染，全身给药可能疗效欠佳，应联合雾化吸入给药。5 .磷霉素：对包括PA在内的多种致病菌均有较弱的抗菌活性，治疗下呼吸道感染一般与其他抗菌药物联合应用。属于时间依赖性抗菌药物，日剂量分次给药可发挥更佳疗效，常用剂量为300mgkg-1d-1,分23次静脉滴注。常见不良反应为轻度胃肠道反应，偶有伪膜性肠炎。（三）抗菌药物的选择和合理使用1 .经验性治疗时抗菌药物选择：对于急性下呼吸道感染患者,如果病情危重或不能排除PA感染的可能（具有PA感染的高危因素）,留取病原学检测标本后可以考虑实施覆盖PA的经验性抗菌治疗。值得注意的是，对于CAP患者应选择对肺炎链球菌抗菌活性较好的药物，而头抱他陡、氨曲南就不适合单药用于CAP的经验性抗菌治疗。对于非重症的疑似PA肺炎患者，经验性治疗可选择一种具有抗假单胞菌活性、可单药用于肺部感染的抗菌药物；若患者存在脓毒症等重症情况或有耐药菌感染的危险因素，则选择PA可能敏感的2种不同类别的抗菌药物联合治疗。轻症患者可口服给药，重症患者应静脉给药。药物选择应参考当地细菌耐药的流行病学资料、患者既往下呼吸道PA定植史、感染分离菌的药敏结果以及抗菌药物使用情况等，通常使用酶抑制剂复合制齐K哌拉西林/他嘤巴坦、头袍哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸头胞菌素类（头抱他咤、头抱叱胎）和碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），并给予充分的剂量。青霉素过敏者可用氨曲南替代。氟喳诺酮类和氨基糖苗类可在B-内酰胺类过敏或不能使用时选用或作为联合治疗用药。2 .目标治疗时抗菌药物选择：诊断明确的PA下呼吸道感染应根据药敏检测结果选择药物。一项纳入了183例PA导致VAP患者的多中心研究显示，使用联合治疗或者根据药敏结果给予单药治疗在病死率、住院时间、感染复发率差异均无统计学意义。因此，对于无显著基础疾病的患者建议选择一种有抗PA活性且肺组织浓度高的药物治疗，无需联合治疗。对缺乏敏感抗菌药物或敏感药物肺组织浓度低的耐药PA感染则需要联合治疗，应根据可能的耐药机制选择药物;如有条件则可根据联合药敏试验结果选择药物。3 .合理应用联合抗菌治疗:联合抗菌治疗主要用于危重症或具有MDR-PA危险因素的下呼吸道感染患者的经验性治疗，以及缺乏敏感治疗药物的耐药PA（如DTR-PA）感染的目标治疗。常用的联合治疗方案包括抗PAB-内酰胺类+氨基糖苗类或抗PA氟嗟诺酮类，或抗PA氟噗诺酮类+氨基糖苔类。对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，推荐以多黏菌素类为基础的联合治疗方案。4 .耐药PA感染的治疗策略：对于CRPA或DTR-PA所致的肺部感染，若药敏试验显示其对头抱他陡/阿维巴坦、头抱洛扎/他嘤巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦等新型酶抑制剂复合制剂敏感，可作为一线选择；二线治疗可选择头抱地尔。在上述药物不可及或者不能耐受的情况下，可考虑使用以多黏菌素类药物为基础的联合治疗。治疗耐药菌感染的其他可尝试的方法包括雾化吸入抗菌药物、采取联合抗菌方案或者-内酰胺类药物延长静脉输注时间23h等治疗策略。5 .局部抗菌药物的合理使用：不建议常规使用吸入性抗菌药物治疗PA肺炎但对于MDR-PA所致感染,吸入性治疗可能是静脉治疗的有效辅助方法，主要用于有结构性肺病变的PA慢性感染、VAP和肺移植术后。通常建议局部抗菌药物应在全身用药的基础上使用，吸入用抗菌药物主要有氨基糖苗类（妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素）和多黏菌素类（多黏菌素E、多黏菌素BX6 .抗菌治疗的疗程：根据感染类型、初始治疗反应以及治疗目标，PA下呼吸道感染的抗菌治疗疗程建议如下。（1）PA急性下呼吸道感染：多为HAP/VAP,也有少数PA所致的CAP、慢阻肺急性加重或吸入性肺炎。若患者无显著基础疾病、在治疗初期（23d内）发热等临床状况显著改善、感染的PA为敏感菌株，疗程为78do若患者有严重基础疾病（如中性粒细胞减少合并血流感染、重症HAPx初始治疗效果差或起效慢，或缺乏敏感抗菌药物，需要延长疗程至1014d,甚至更长时间。PA所致慢阻肺急性加重的抗菌疗程可参考PA肺炎。PA所致支扩合并感染的抗菌疗程尚无定论，建议为14d左右。若致病分离株对氟瞳诺酮类敏感且患者无胃肠道吸收问题，待病情缓解后可根据药敏检测结果选择环丙沙星、左氧氟沙星或西他沙星口服完成疗程。值得注意的是，即使临床治疗有效气道中仍可能存在PA定植。相较于病原菌根除，症状改善是PA急性下呼吸道感染停用抗菌药物更为重要的指标。（2） PA慢性下呼吸道感染：结构性肺病（主要是支扩）合并PA持续感染，生物被膜在其中起着重要作用。长疗程口服大环内酯抗菌药物（14元环的红霉素、罗红霉素、克拉霉素和15元环的阿奇霉素）或吸入具有抗假单胞菌活性的抗菌药物以获得较高的局部药物浓度是对抗下呼吸道生物被膜感染可能的有效方法。对于长疗程抗菌治疗，临床上应根据具体病情结合治疗目标以及利弊选用。对于首次发现PA感染的支扩、CF等结构，附市病患者建议实施积极的病原菌清除治疗,可采用长疗程的全身和（或）吸入抗菌治疗。根据症状是否超过基线水平，起始2周分别推荐环丙沙星（500mg,2次/d）口服，或氨基糖苗类联合抗PAB-内酰胺类静脉给药，继以412周的妥布霉素或多黏菌素类吸入治疗。对于中重度支扩每年急性加重3次的患者或者急性加重对患者健康影响较大时，为了减少急性加重，可在排除下呼吸道非结核分枝杆菌（NTM）感染后考虑长程口服小剂量大环内酯类药物（3个月，不超过1年），或者吸入妥布霉素或多黏菌素类治疗。专家们认为，铜绿假单胞菌下呼吸道感染不容忽视，尤其是对于耐药铜绿假单胞菌，二代测序和耐药基因检测结果仅可作为诊断和治疗的参考，不应过度依赖。尽管目前有多种新型抗菌药物上市，还是应该根据体外药敏结果合理选择敏感的传统抗菌药物，以降低细菌耐药的风险。（四）综合治疗主要包括有物理治疗、抗炎治疗和免疫治疗、营养支持等治疗措施。(详情见原文)预防措施：(1)手卫生：是感染防控最为重要的基础措施；(2)接触预防：接触MDR-PA感染或定植患者的所有人员均应正确执行接触预防措施；(3)患者隔离：应对MDR-PA感染或定植者实施接触隔离。尽可能采取单间或建立物理屏障隔离；(4)环境清洁消毒；(5)器械物品的清洁消毒；(6)呼吸道去定植。