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2023脑出血后缺血性事件的防治（完整版）摘要脑出血后幸存者面临着出血复发和缺血性事件发生的双重风险，因此脑出血后血管性事件的预防常常存在治疗矛盾。目前临床实践中重点关注了脑出血的复发，而忽略了对缺血性事件的预防。如何权衡出血与缺血复发的风险、是否使用抗栓和他汀类药物以及何时启动治疗，是脑出血后二级预防的棘手问题。文中将结合国内外研究进展，系统梳理脑出血后继发缺血性事件诊治中的关键问题，旨在促进临床医生和研究者对这一重要领域进行关注和探索。自发性脑出血（intracerebralhemorrhage）指原发性非外伤性脑实质内出血，具有起病急、病情进展快、致死率和致残率高等特点。脑出血的发病率为（1215）/10万人年。在西方国家中，脑出血约占所有脑卒中的15%,我国脑出血的比例更高，占脑卒中的18.8%47.6%10脑出血患者不仅具有较高的出血复发风险，同时由于常合并高血压、糖尿病、高脂血症等心脑血管疾病高危因素，其后期缺血事件发生率也很高。因此,对脑出血后血管性事件的预防常常存在治疗矛盾，如何权衡出血复发与缺血发生的风险、是否使用抗栓和他汀类药物以及何时启动治疗，是脑出血后二级预防的棘手问题。临床医生常常由于过度担心脑出血复发问题,而忽略了对脑出血后缺血事件的防治。文中我们将对脑出血后继发缺血性事件的关键问题进行系统梳理，以提高临床医生对脑出血后缺血事件防治的认识，并期待未来更多的研究能对这一重要临床问题进行关注和探索。一、脑出血后缺血性事件的发生风险脑出血后幸存者面临着出血复发和缺血性事件发生的双重风险。基于人群和医院的队列数据表明,脑出血幸存者每年发生缺血性卒中（1.1%3.2%）和复发脑出血（1.1%3.9%）的风险相似2,3,4l5,6,70脑出血后远期总体缺血性事件的发生（包括缺血性卒中、急性冠脉综合征、外周动脉闭塞、肺栓塞、肠系膜缺血等）可能要高于出血性事件（包括脑出血及严重的颅外出血事件）的复发7,8O1项来自法国随访5年的脑出血队列研究（PITCH）发现7,脑出血后约1/5的患者会发生重要血管性事件,缺血性事件累计1年和5年的发生率分别为5.9%和15.2%,而出血性事件累计1年和5年的发生率仅为4.9%和6.2%o在缺血性事件再发的时程方面，研究发现缺血性卒中在脑出血后前6个月的风险明显增高，特别是发病后的1个月风险最高，而心肌梗死的发生没有呈现这种早期风险增高的现象9,提示临床实践中应尤为重视脑出血后缺血性卒中早期发生风险。近期1项大型荟萃分析4汇总了来自美国19872007年4项基于人群的大型观察性队列研究（ARIC10LCHS11LNOMAS12.REGARDS13）数据，共纳入了47866人进行分析，中位随访12.7年（四分位数：7.7,19.5年），量化了人群中脑出血后缺血性事件的发生率。研究中共有318人首次发生了脑出血，脑出血后缺血事件的发生率为3.6/1OO人年（95%CI2.75.0）,而没有脑出血发生的人群中缺血性事件的发生率仅为1.1/100人年（95%CI1.11.2%其中，脑出血后幸存者缺血性卒中（2.3/100人年比0.5/100人年）及心肌梗死（1.8/100人年比0.7/1OO人年）的发生率都要明显高于没有发生过脑出血的人群。在校正了年龄、性别、种族、传统血管病危险因素及抗栓治疗等混杂因素后发现，脑出血仍与缺血性事件的发生明显相关（HR=2.3z95%CI1.73.1上述研究结果表明，脑出血是继发缺血性血管事件的独立危险因素，因此脑出血幸存者的二级预防除了关注出血复发外，也应重视缺血性事件继发的预防。二、脑出血后缺血性事件发生的病理生理机制和相关危险因素脑出血后继发缺血性事件的病理生理机制目前并不清楚，血肿的局部压迫导致的低灌注，血肿继发的细胞毒性损伤、炎症和氧化应激反应，脑出血应激后导致机体的高凝状态等可能参与了脑出血后继发的缺血性损伤14,15J6o上述因素最终可能会导致神经血管单元的破坏和血脑屏障的损伤,从而使得脑出血后患者处于易卒中状态。在临床合并动脉粥样硬化高风险因素的基础上，快速控制血压、停用抗栓药物等因素都可能最终导致临床继发缺血性血管事件。随着磁共振弥散加权成像（diffusion-weightedimaging,DWI）的临床普及，研究发现脑出血后数天到数月约1/4到1/3的患者DWI上能发现血肿远隔部位弥散受限高信号病灶15,17,18,19,病灶多较小，类似微梗死,常位于皮质下，多发或双侧出现,其中大部分为无症状性脑梗死，少部分为症状性脑梗死。脑出血后DWI上出现的多发脑梗死病灶与远期功能预后、认知功能损害、缺血及出血性卒中的复发密切相关20l2,22l但其潜在的机制尚不清楚。脑出血后促血栓状态、血压急剧下降、颅内压增高、血流动力学改变以及合并较高脑小血管病变影像标志物负荷等被认为与脑出血后继发的DWI病灶有关15z19z21o脑出血后继发的大部分微小DWI病灶可被认为是微梗死，亦被当作脑小血管病影像标志物之一23o许多研究结果表明，脑白质高信号、微出血、扩大的血管周围间隙等脑小血管病影像标志物负荷与脑出血后继发DWI损伤相关24z25,26,270我们前期对201例自发性脑出血患者的回顾性分析研究也发现，半卵圆中心区严重的血管周围间隙扩大和基线血肿体积较大是脑出血后继发DWI病灶的独立危险因素181上述研究结果表明，脑出血后继发DWI病灶与脑小血管的病理损伤机制密切相关。既往研究主要关注脑出血后出血复发的危险因素。研究发现，脑叶出血281MRI影像上合并脑微出血（特别是脑叶微出血）28,29及播散性的皮质表面含铁血黄素沉积301携带载脂蛋白RapolipoproteinE,ApoE）以或e4等位基因31及既往脑出血病史32等是脑出血复发的高危因素。然而，对脑出血后继发缺血性卒中的危险因素目前少有研究。理论上推测，共存的血管病危险因素及抗栓治疗的中断可能是继发缺血性卒中的重要危险因素9,33o2021年，1项荟萃分析6对来自英国牛津郡2项基于人群的前瞻性队列研究（OXVASe34和LATCH35）中首次脑出血患者的个体数据进行了汇总分析。在674例首次脑出血患者中，报道了46例复发性脑出血（事件率3.2/100人年，95%CI2.05.1）和25例缺血性卒中（1.7/100人年，95%CI0.83.3%研究分析了脑出血部位（脑叶比非脑叶）和是否合并心房颤动对血管性事件复发的影响，发现脑叶出血患者复发脑出血的风险高于非脑叶出血患者，但没有证据表明对缺血性卒中的发生风险存在差异。但是，合并心房颤动的患者（n=147;6.3/100人年,95%CI3.7-10.9）继发缺血性卒中的风险明显要高于不合并心房颤动的患者（n=526;0.7/1OO人年，95%CI0.1-5.6;HR=8.2,95%CI3.3-20.3;P<0.0001）,其发生所有严重血管事件（非致死性卒中、非致死性心肌梗死或血管性死亡）的风险也要高于无心房颤动患者（15.5/IOo人年比6.8/1OO人年;HR=1.78,95%CI1.16-2.74;P=0.009O）,而脑出血的复发率在两组间差异无统计学意义。也有研究结果表明，首次脑出血的部位对脑出血及缺血性卒中的复发具有提示意义。脑叶出血提示脑淀粉样血管病的病理基础，而深部脑出血常常代表着高血压相关脑小血管病的机制。1项为期5年的脑出血队列研究发现，深部脑出血与未来发生缺血性事件（主要是缺血性卒中）相关（HR=1.85,95%。1.013.40）,而脑叶出血与未来复发出血性事件（主要是脑出血）相关（HR=238,95%CI1.17-4.86）,深部脑出血后5年缺血性事件的发生率是出血性事件的5倍。该研究同时发现，既往出现缺血性卒中或TIAx合并糖尿病及肾功能受损的脑出血患者更容易出现缺血性事件的再发70上述研究结果表明，共存的血管病危险因素，如合并心房颤动、糖尿病、肾功能受损等，以及首发深部的脑出血，可以作为脑出血后未来继发缺血性卒中风险分层的重要参考因素。三、脑出血后缺血性事件的二级预防脑出血后的二级预防需同时权衡未来复发出血及继发缺血事件的风险，但目前尚无足够证据对脑出血个体的未来复发风险作出准确预测。2019年中国脑出血诊治指南及2022年最新的美国心脏学会/美国卒中学会(AHA/ASA)自发性脑出血患者管理指南都建议脑出血复发风险预测需综合考量临床、影像学及基因因素，以决定最有效的风险分级口，36O治疗方案的确定需综合考虑以下风险因素：(1)首次脑出血的部位；(2)高龄；(3)MRl上脑微出血灶的数量及部位；(4)MRI存在播散性皮质表面含铁血黄素沉积；(5)血压控制不良;(6)ApoE2或M等位基因携带者。脑出血后缺血性事件二级预防治疗方案的制定涉及控制血压、抗栓治疗及他汀药物等关键问题。临床实践中，对于脑出血后血压控制接受度相对较好，但是对脑出血复发风险的过度担忧，使得临床医生对脑出血后抗栓药物及他汀类药物的使用过于谨慎。瑞典1项大型脑出血队列研究发现，对于合并心房颤动的脑出血幸存者,6个月内仅8.5%的患者使用了抗凝药物,36.6%的患者使用了抗血小板药物,1年内使用抗凝药物和抗血小板药物的比例分别为11.1%和43.6%;而对于不合并心房颤动的脑出血幸存者，尽管存在一些抗栓治疗的指征，6个月内使用抗凝药物和抗血小板药物比例分别为1.6%和13.8%,而1年内使用抗凝药物和抗血小板药物比例也仅为2.0%和17.5%370鉴于脑出血后幸存者同样具有发生缺血性卒中、心肌梗死等缺血性事件的高风险，重视脑出血后血压管理以及抗栓、他汀类药物的及时合理使用是十分必要的。(-)血压管理控制高血压对预防脑出血后出血复发及缺血事件发生都具有重要意义。PRoGRESS研究发现，降低血压可降低脑出血复发的风险，随访期间血压最低的患者卒中复发率最低，且观察到在既往有脑出血病史的患者获益最大38,39o皮质下小卒中二级预防试验(SPS3)的结果表明，小血管卒中患者将目标收缩压降低至130mmHg(1mmHg=0.133kPa)可显著降低脑出血发生风险(HR=0.37z95%CI0.15-0.95;P=0.03I40o虽然目前启动脑出血降压治疗的最佳时机及长期二级预防目标值并不明确41,但目前指南均建议控制血压的措施应在脑出血发生后立即开始，长期血压控制目标为130/80mmHg是合理的1z36z42o而关于最佳降压药物的选择以及长期血压监测的最佳方法仍有待进一步研究。目前有1项正在进行的三联复方降压药物预防脑出血复发的国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究(TRIDENT;NCT02699645)l将探讨三联复方降压药物替米沙坦20mg、氨氯地平2.5mg和叫I达帕胺1.25mg)强化降压对合并正常血压高值或轻度高血压(130160mmHg)的脑出血患者未来卒中复发事件的影响。期待该研究为脑出血后二级预防血压管理的靶目标值及药物选择提供更多证据。（二）抗血小板药物的使用越来越多的研究结果表明，脑出血后启动抗血小板治疗是安全的。2019年1项开放标签的随机对照试验RESTART（TheREstartorStopAntithromboticsRandomisedTrial）,观察了脑出血后重启抗血小板治疗对出血复发的影响以及其预防血管闭塞事件的获益。研究共纳入了537例脑出血发生时正在接受抗栓治疗的患者，按1：1比例随机分配至启动或未启动抗血小板组，脑出血发病到随机入组的中位时间为76d,中位随访2年，发现抗血小板治疗并不会增加出血复发的风险,还降低了非致死性心肌梗死、非致死性卒中（出血性和缺血性）及血管性死亡的发生率430其同期还进行了影像亚组的分析，共254例患者进行了脑MRI检查（其中122例分配到启动抗血小板治疗组，132例分配到未启动抗血小板治疗组），其中108例（43%）为脑叶出血。采用基于MRI的改良波士顿诊断标准评估脑淀粉样血管病（cerebralamyloidangiopathy,CAA）的可能性,其中47例（20%）为很可能的CAA,30例（13%）为可能的CAAo最后在基于MRI的探索性亚组分析中,未发现其他MRI影像特征（脑出血部位、脑微出血数量及部位、脑表面含铁血黄素沉积或CAA、陈旧性梗死或出血病灶、脑萎缩、脑白质高信号等）对抗血小板治疗在症状性脑出血复发风险上有异质性影响44o虽然脑叶出血患者复发脑出血的风险增高，但许多观察性研究结果表明抗血小板治疗并不额外增加脑叶出血患者未来出血复发的风险45,46o后期，RESTART研究团队又将随访延长至7年，进一步证实了重启抗血小板治疗对脑出血的复发并无显著影响47o该随机对照试验的系列结果与既往发表的脑出血后启动抗血小板治疗的观察性研究结果一起45,46,48,49,为脑出血后缺血高风险人群长期抗血小板治疗的安全性和有效性提供了保证。对脑出血后启动抗血小板治疗的时机尚缺乏足够证据。在RESTART研究中，脑出血发病到随机入组治疗的中位时间为76d（四分位数：29,146d）,其中在16d内启动的占4%,730d内启动的占22%,30d启动的占74%o近期1项荟萃分析纳入了3项脑出血队列研究数据进行汇总分析46,总共纳入了2801例脑出血患者，其中288例（10.3%）患者在脑出血后启动了抗血小板治疗,启动的中位时间分别为脑出血后7、11和39d,最后并未发现启动抗血小板治疗与全因死亡率及不良预后相关。基于现有证据，目前国内外指南1,36,42,50推荐当具有明确抗血小板治疗指征时，在权衡风险与获益后，对所有脑出血患者都可以应用抗血小板单药治疗，在数天内启动阿司匹林单药治疗可能是合理的。这为脑出血后具有血栓高风险患者缺血性事件的及时预防提供了支持，但关于脑出血后早期启动抗血小板治疗的最佳时机仍需进一步研究。（三）抗凝药物的使用关于脑出血后抗凝药物的使用及启动时机目前缺乏高质量的随机对照试验研究51。对于合并机械瓣或左室辅助装置的脑出血患者,鉴于其血栓栓塞的高风险，早期启动抗凝治疗是有必要的，但其早期启动的时机目前并不明确。1项观察性研究分析了合并左室机械装置的脑出血患者重启抗栓治疗的情况，重启华法林抗凝治疗的中位时间为脑出血后14d,重启抗血小板治疗的中位时间为8d,研究发现与单独抗血小板治疗相比，重启抗凝组致死性和非致死性的血栓事件更少，而两组间的出血复发率无显著差异52。1项研究汇集了德国口服抗凝药相关脑出血多中心研究(RETRACE)中137例置换了心脏机械瓣膜的脑出血患者，分析发现在2周内启动抗凝治疗与颅内外出血事件的增加相关。研究者建议对于合并有机械瓣置换的脑出血患者2周后启动抗凝治疗可能是安全的，但是对于具有栓塞高风险的患者(合并心房颤动、二尖瓣置换、球形人工瓣膜)，6d后开始抗凝治疗可以有效地平衡出血和栓塞风险53o对于合并非瓣膜性心房颤动的脑出血患者，抗凝治疗的启动时机需综合权衡出血与缺血复发的风险。预测缺血事件的CHA2DS2-VASc评分54和用于抗凝出血风险的HAS-BLED评分55可用来评估抗凝治疗心房颤动患者缺血性卒中和大出血的风险。我国台湾1项观察性研究共纳入了12917例既往发生过脑出血的心房颤动患者，研究发现当患者的心房颤动抗凝CHA2DS2-VASc评分6分时,重启华法林治疗可以带来最大的获益56o鉴于非维生素K拮抗剂口服抗凝药(non-vitaminKantagonistoralanticoagulants,NOACs)在心房颤动患者卒中的一级和二级预防中优于华法林，又具有较低的颅内出血风险57z58,59,在合并心房颤动的脑出血患者中重启抗凝药物治疗优先选择NOACs类药物似乎是合理的60,但是仍需更多的证据来支持这一选择的有效性和安全性。同时，需要注意的是目前NOACs未被批准用于机械性心脏瓣膜患者。目前脑出血伴非瓣膜性心房颤动患者启动抗凝治疗的最佳时间尚不明确。研究发现合并心房颤动的脑出血患者在发病后78周获益风险比是最大的61而在47周内启动抗凝治疗出血的风险会明显增力R61z62o因此，目前的指南均强调脑出血伴非瓣膜性心房颤动患者重启抗凝治疗的时机尚缺乏足够证据，个体化评估获益与风险后，在脑出血后48周重启抗凝治疗可能是合理的1,36z63L既往众多基于国家登记的观察性队列研究证实了脑出血合并心房颤动患者重启抗凝治疗并不会显著增加出血复发风险，同时能够降低血栓栓塞事件的发生率，改善远期功能预后61,64,65,66,但目前仍缺乏高质量的随机对照试验来证实上述观察性研究结论的可靠性。近期有2项随机对照试验探讨了脑出血合并心房颤动患者重启抗凝治疗的安全性和有效性。2021年1项在英国67家医院进行的非劣效性随机对照试验-S。START,招募患有心房颤动且CHA2DS2-VASc评分2分的症状性自发性脑出血患者，共101例被分配至服用抗凝剂组（直接口服抗凝药或华法林），102例被分配至不使用口服抗凝剂组（抗血小板或无抗栓），脑出血发病到随机分组的中位时间为115d（四分位数：49,265d）,中位随访时间为1.2年。在主要终点方面，抗凝组有8例（8%）颅内出血复发，不抗凝组有4例（4%）颅内出血复发（调整后HR=2.42,95%CI0.72-8.09;P=0.152X在次要复合终点事件(任何症状性主要血管事件、任何卒中、任何血管性死亡)发生率上，抗凝治疗组约为不抗凝组的一半，但差异无统计学意义。因此，SoSTART研究并未发现心房颤动患者脑出血后启动抗凝治疗非劣效于避免抗凝治疗。2021年另1项来自荷兰的APACHe-AF研究，是1项前瞻性、随机、开放、盲法终点的口期临床试验，共招募了101例因心房颤动抗凝而发生脑出血的患者，按照1：1的比例随机分配接受口服阿哌沙班或避免抗凝(由医生决定是否给予口服抗血小板药物)治疗，比较至少6个月的随访期内非致死性卒中或血管性死亡的主要复合性结局差异。最后研究发现对于抗凝治疗相关脑出血的心房颤动幸存者，无论使用阿哌沙班重启抗凝或避免抗凝治疗，其随后每年发生非致死性卒中或血管性死亡的风险均很高58%(29例)比57%(29例671上述2项小型探索性随机对照试验均未发现伴有心房颤动的脑出血患者启动抗凝治疗的有效性，可能与纳入样本量较小有关，提示未来需要更大样本量和更有效力的随机对照试验来提供证据。目前仍有多项尚在进行中的脑出血后重启抗凝治疗的随机对照试验，如ENRICH-AF(NCT03950076ASPIRE(NCT03907046PRESTIGE-AF(NCTO3996772STATICH(NCT03186729)研究，以及探索左心耳封堵术在此类患者有效性的随机对照试验，如A3ICH(NCT03243175)、STROKECLOSE(NCT02830152)、CLOSURE-AF(NCT03463317)、PRAGUE-17(NCT02426944)研究，相信未来这些研究结果将会明确重启抗凝治疗在预防症状性血管事件的潜在优越性以及可能带来高风险或获益的特定亚组人群，为当下脑出血后重启抗凝治疗的困境带来曙光。（四）他汀药物的使用他汀药物是动脉粥样硬化性心脑血管疾病预防的基石治疗之一，但是在脑出血患者中的使用仍存争议。在最初的SPARCL研究中发现，大剂量阿托伐他汀降低复发性缺血性脑卒中的获益被脑出血风险增高部分抵消68;进一步事后分析发现出血风险的增加可能与纳入过多的入组前发生过脑出血的患者相关，而与治疗后低密度脂蛋白-胆固醇水平没有相关性690但是，2012年1项纳入31项随机对照试验共91588例他汀类药物治疗者的汇总分析结果表明，他汀类药物治疗与脑出血无显著相关性，但能显著减少所有卒中和全因死亡700后续的观察性研究及荟萃分析结果也进一步证实了他汀在既往有脑出血病史患者中长期使用的安全性71,720也有观察性研究结果表明，脑出血急性期使用他汀治疗可以改善短期及长期的功能预后，降低残疾及死亡的发生率73,74,75,这可能与他汀的多效性机制有关。但是，仍有不少观察性研究发现血脂的水平与脑出血的发生存在负相关76,77,78o特别是对于那些出现脑叶出血、影像学上合并多发脑微出血、携带ApoE2或E等位基因的具有出血高复发风险的脑出血患者，他汀治疗可能会增加脑出血复发的风险76,79,800因此，目前指南虽然未限制他汀在脑出血患者中的使用，但仍建议需充分评估他汀对脑出血结局、复发及预防心脑血管缺血事件的总体风险与获益1,36o值得关注的是，目前有1项正在进行的关于他汀在脑出血患者中使用的随机对照试验(SATURN;NCT03936361),该研究将比较脑出血后继续或终止他汀治疗对结局的影响同时将探讨MRl脑小血管影像标志物脑微出血、皮质表面含铁血黄素沉积等既ApoE基因型是否能对上述决策产生影响。期待该研究能为他汀在脑出血患者中的使用以及风险分层因素提供有力的循证证据。另外，随着新型降脂药物前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(proproteinConvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9)抑制剂的问世，显示了其在脑出血复发风险方面良好的安全性81,82,83,为脑出血高复发风险人群缺血事件的预防提供了新的治疗途径，未来值得进一步研究。四、总结与展望脑出血后缺血性事件的发生与出血复发具有同样高的风险，脑出血事件本身就是继发缺血性血管事件的独立危险因素，应引起临床医生足够重视。目前临床实践中重点关注了脑出血的复发，而忽略了对缺血性事件的预防。控制血压、抗栓及他汀类药物的使用，是脑出血后缺血性事件预防的重要基础。关于脑出血后抗血小板药物的应用，越来越多的证据表明脑出血后重启抗血小板治疗是安全的。而抗凝药物的使用，目前公布的随机对照研究尚缺乏足够效力来指导临床实践，正在进行中的多项脑出血后重启抗凝治疗的随机对照试验有望进一步提供更充足的证据。结合已知的脑出血复发危险分层因素，在充分权衡脑出血复发与预防缺血性事件发生的获益与风险后，及时启动抗凝治疗仍然是合理的。关于他汀类药物的使用，目前缺乏足够证据限制他汀类药物在脑出血后使用，未来仍需更多研究以明确哪些患者能从短期及长期使用他汀或其他降脂药物（如PCSK9抑制剂）中获益。总之，缺血性事件的预防是脑出血后二级预防的一个重要方面，应呼吁更多的研究者和临床医生来关注这一重要领域，期待今后开展更多高质量、有效力的研究以指导临床实践，从而改善脑出血患者的总体预后。