2023胆道支架治疗远端恶性胆道梗阻相关并发症的防治（完整版）.docx

2023胆道支架治疗远端恶性胆道梗阻相关并发症的防治(完整版)摘要远端恶性胆道梗阻患者胆道支架置入术后并发症包括胆囊炎、胰腺炎、复发性胆道梗阻、出血和非梗阻性胆管炎等，准确地认识这些相关并发症,及时采取有效治疗措施，对更安全有效地应用胆道支架具有重要的临床意义。远端恶性胆道梗阻由胆管癌、胰腺癌以及壶腹周围癌等引起，由于早期诊断困难，只有约20%的患者在确诊时可以考虑手术治疗，绝大多数出现黄疸等症状时已经失去手术机会1,其可继发胆道感染、肝功能衰竭及全身衰竭等症状，有效的胆道引流对改善患者症状和预后十分重要。自1979年Soehendra等2首次通过内镜逆行胰胆管造影术(endoscopicretrogradecholangiopancreatographyzERCP)置入支架治疗恶性胆道梗阻以来，多项研究证实ERCP成功置入支架不仅能改善梗阻症状，同时相较手术和经皮经肝胆管引流术(percutaneoustranshepaticbiliarydrainagezPTBD)支架置入，术后并发症发生率、死亡率更低，住院时间更短3,4,因此内镜下胆道支架置入术已成为远端恶性胆道梗阻姑息治疗的首选方案5,6O对于可切除的远端恶性胆道梗阻，目前不推荐常规术前引流，其会增加引流后和手术相关并发症的发生率7,8,对于继发严重并发症或接受新辅助治疗的患者，术前引流是有必要的，且临床上内镜途径更受青睐9,10o随着化学及靶向药物等辅助治疗的进展，患者生存期及生活质量随之改善，但是支架置入后相关并发症的问题突显出来。可切除的远端恶性胆道梗阻术前引流后并发症的发生率可高达90%以±11,姑息引流的恶性胆道梗阻患者并发症的发生率在10%40%之间12,其主要包括胆囊炎、胰腺炎、复发性胆道梗阻、出血和非梗阻性胆管炎等。并发症的发生风险与置入胆道支架类型、肿瘤位置及患者情况密切相关，胆道支架可分为塑料支架以及覆膜或裸自膨式金属支架(self-expandablmetalstents,SEMS),研究表明SEMS较塑料支架具有更长的通畅时间、更少的并发症发生率及再干预次数，无论姑息引流或术前引流推荐首选SEMS11z13z14o至于哪种SEMS优先选择，目前仍无明确结论,最近的一项Meta分析显示覆膜SEMS和裸SEMS两者的通畅时间和总体并发症发生率差异无统计学意义15o因此我们就近两年来国内外关于远端恶性胆道梗阻支架置入术相关并发症防治现状和研究作一综述。一、胆囊炎支架置入后胆囊炎的发生率为1.35%15.3%16,17,其多由胆汁淤积、缺血或两者共同导致18,胆囊炎可以引起腹痛，影响化疗方案及治疗策略。内镜下胆道支架置入术后发生胆囊炎的危险因素包括：肿瘤累及胆囊管口、置入高轴向力SEMS、SEMS长度W6Omm、肿瘤侵犯胆囊的供应动脉、造影剂流入胆囊及支架类型等。一系列的研究已证实肿瘤累及胆囊管口是SEMS置入后发生胆囊炎的重要危险因素17,19z20z210Isayama21通过胆管腔内超声(intraductalultrasonographyJDUS)评估肿瘤的位置，根据多因素分析，发现肿瘤累及胆囊管口使胆囊炎发生风险增加46.21倍，其原因可能是由于肿瘤累及胆囊管口同时置入SEMS的机械压迫导致胆囊管口的狭窄或阻塞，造成胆汁淤积。之前的研究发现伴有胆囊结石的患者SEMS置入使术后胆囊炎发生风险增加5.6倍200而Jang等22指出即使存在胆囊结石，支架置入后周围胆汁引流仍可以是正常的，所以应具体评估结石的大小、数量和位置后判断其是否为独立危险因素。理论上，流经胆囊管口的胆汁可以通过裸SEMS壁的网孔，减少胆汁淤积的发生，胆囊炎的发生风险应该小于覆膜SEMS,然而相关Meta分析显示其风险与SEMS覆膜与否无关12z230根据之前的报告，轴向力和径向力是SEMS两种重要的力学性能，轴向力是促使SEMS弯曲后变直的恢复力，径向力是对抗外界压迫的扩张力，两者共同维持支架的通畅，同时SEMS的长度和轴向力成反比24oNakai等25发现置入高轴向力的SEMS和SEMS长度60mm为术后发生胆囊炎的危险因素，肿瘤累及胆囊管口同时置入高轴向力的覆膜SEMS,胆囊炎的发生率高达25%而采用低轴向力的覆膜SEMS时发生率为5%o最近的一项回顾性研究发现造影剂流入胆囊的患者胆囊炎发生风险增加2.75倍17o另一项研究认为其发生可能与癌症的位置有关，如果癌症在胆囊管口附近，可能造成造影剂滞留，应术后尽量吸净造影剂260急性胆囊炎的治疗可选择抗生素保守治疗或手术切除，但接受姑息治疗的患者手术风险高、术后并发症多，保守治疗无效时应采用微创引流，如经皮经月干月旦囊弓I流术(percutaneoustranshepaticgallbladderdrainage,PTGBD)和经内镜逆行胆囊引流术(endoscopicretrogradegallbladderdrainage,ERGBD因PTGBD穿刺引起的疼痛以及ERGBD对于已接受置入支架患者技术上的困难，特别是当置入覆膜SEMS时，超声内镜引导下月旦囊弓I流术(endoscopicultrasound-guidedgallbladderdrainagezEUS-GBD)可代替作为一种有效的引流术式。Irani等27进行的一项多中心回顾性研究显示，对于不适合手术的急性胆囊炎患者采用EUS-GBD和PTGBD的安全性和成功率相当，所以支架置入后胆囊炎可能是EUS-GBD一个很好的适应证。二、胰腺炎ERCP术后胰腺炎(post-ERCPpancreatitis,PEP)是ERCP术后最常见的并发症，其发生风险与患者情况、内镜医师经验及手术相关危险因素有关。ERCP胆道置入支架属于PEP相关危险因素之一，发生率为2.39%10.8%28,29,30,31oTamaSky等32认为发生机制可能与支架置入后对胰管口施加的扭转力有关。Kawakubo等30发现置入高轴向力的SEMS使胰腺炎发生风险增加2.69倍，认为高轴向力会对胰管造成更强的扭转和压迫，这进一步证实了Ternasky的理论，同时发现非胰腺癌的患者术后胰腺炎发生风险增加4.52倍。之前Nakai等33发现肿瘤累及主胰管的胰腺癌患者术后胰腺炎发生率较低，可能是因为主胰管的梗阻造成胰腺远端萎缩、外分泌功能降低，而非胰腺癌患者的外分泌功能通常保留。胰管内注射造影剂是PEP的危险因素，且发生率和造影的剂量成正比34oShimizu等29研究发现胰管内注射造影剂使支架置入后胰腺炎发生风险增加2.34倍，他认为SEMS置入时应尽可能避免不必要的胰腺造影。Cow等31研究发现，SEMS置入后胰腺炎的发生率是塑料支架的5.7倍同时指出胰腺炎的发生率与支架是否覆膜无关。目前PEP的预测标准并不完善，同时支架置入后胰腺炎的发生机制并不明确，临床上即使是经验丰富的内镜医师仍不可避免其发生，所以针对风险较高的患者，术前或术后采取必要预防措施尤为关键。恶性远端胆道梗阻肿瘤的浸润可能破坏解剖学结构，增加术中插管难度，导丝引导插管可提高成功率并降低胰腺炎的风险35o最近的一项研究显示,对于未累及主胰管的恶性胆道梗阻患者，预防置入胰腺支架可降低术后胰腺炎的发生率36O超声内镜引导下胆汁引流术(endoscopicultrasound-guidedbiliarydrainage,EUS-BD)主要为消化道术后解剖结构改变或ERCP胆管插管失败的替代引流方式。一项Meta分析纳入了361例首次经EUS-BD或ERCP置入胆道支架治疗的恶性胆道梗阻患者，结果显示两种方法具有相似的技术及临床成功率,ERCP组9.5%的患者出现胰腺炎，而EUS组为0%,可见EUS-BD可显著降低支架置入后胰腺炎的发生率37L支架置入后胰腺炎绝大多数为轻度，如治疗后症状无缓解或出现重症胰腺炎时，即使不明确致病因素，也应尽早取出支架。三、复发性胆道梗阻东京标准2014提出将恶性胆道梗阻支架置入后再次出现黄疸和（或）胆管炎定义为复发性胆道梗阻，其由支架阻塞和（或）移位引起38o临床上出现胆管炎症状和（或）胆汁淤积相关的生化指标上升，同时结合影像学和（或）内镜检查提示有胆道扩张，即可诊断为支架阻塞；而当影像学和（或）内镜检查证实支架向胆总管近端或远端移动时，可诊断为支架移位，支架发生移位根据是否出现复发性胆道梗阻可分为无症状或有症状的支架移位，无症状的移位可不需要处理，但一旦观察到应作相关记录，有症状的支架移位大部分行内镜下再干预后缓解5o1.支架移位：支架移位发生率为0%12.5%39,40,41o支架的类型及材料是移位的主要危险因素。Meta分析显示覆膜SEMS发生移位的风险是裸SEMS的5.11倍12,同时一系列前瞻性研究已表明在无移位发生的情况下，带有反移位系统的覆膜SEMS成功预防肿瘤内生长的同时,累计通畅率更高41,42,43,证明移位是影响覆膜SEMS通畅时间的主要原因。其他导致支架移位的原因有：狭窄的部位、病因、长度和支架扩张程度、行内镜下胆道括约肌切开术（endoscopicbiliarysphincterotomyzEBS）及阻塞后胆管压力的上升等22,38,440反移位改良方案如部分覆膜支架、锚固结构、支架两端扩大及改变支架力学性能增加顺应性和降低轴向力等。低轴向力和锚固结构是预防支架移位的关键措施。Soderlund等39采用一种材料为银钛合金且支架近端向外扩张的部分覆膜SEMS,与传统的钢合金部分覆膜SEMS分别经ERCP置入400例恶性胆道梗阻的患者，随访300d,结果显示操钛合金SEMS的轴向力更低且通畅时间更长，移位的发生率也较低（4.66%比10%）,同时发现移位是影响钢合金组通畅时间的主要原因，因此较低轴向力的理论以及反移位系统可增加支架的通畅时间。根据支架移位的方向可分为近端或远端移位，远端移位如支架嵌顿到十二指肠壁可导致十二指肠梗阻、穿孔及溃疡等，此时需要取出并置入新的支架45o绝大多数覆膜SEMS容易取出，然而如近端移位或弥漫性肿瘤生长都可能降低覆膜SEMS取出的成功率，支架内置入支架技术是一种代替的治疗方法46o2.支架阻塞支架阻塞是最常见的并发症,SEMS阻塞的发生率为20%40%47,48,塑料支架阻塞的发生率相较SEMS更高，术前引流患者术后阻塞的发生率可高达93%11o支架阻塞原因可分为以下几类：肿瘤内生长、肿瘤超生长、胆泥或食物淤积、黏膜及肉芽组织增生、胆道出血及胆管扭转等。由于塑料支架的管腔直径小，34个月的时间内容易发生支架阻塞，但因其价格低廉、可拆卸，即使出现阻塞也可取出并更换支架，对于预估生存期少于3个月的患者，塑料支架的成本效益较高，仍可作为一种有效的引流方案49oSEMS的管腔直径是塑料支架管腔的34倍，肿瘤内生长为其阻塞的主要原因，并且一旦阻塞很难取出45,覆膜SEMS的出现可抑制肿瘤、上皮细胞和肉芽组织向金属网内生长，从而减少支架内阻塞的发生。相关Meta分析显示,覆膜SEMS肿瘤内生长率较低，但肿瘤过度生长率和胆泥形成率较高口5OSilvis等50认为两种SEMS出现阻塞因素差异的原因可能是覆膜孔为细菌定植和蛋白质黏附提供有利条件，而裸SEMS可以嵌入到胆管壁，减少胆泥的形成。同时因为覆膜SEMS高移位风险，临床上对远端恶性胆道梗阻的治疗仍可选择裸SEMSo目前预防支架阻塞的方法包括：扩大支架管腔直径、抗反流系统、药物洗脱支架、支架联合1251粒子和支架联合内镜下射频消融术(radiofrequencyablation,RFA)治疗等6z51o支架联合RFA具有较高的成功率且术后胆管炎、急性胆囊炎、胰腺炎和胆道出血风险无明显增加，相较单纯置入支架具有更长的通畅时间和生存期51,同时RFA也可有效解决肿瘤内生长造成的支架阻塞52o目前已明确细菌生物膜是支架阻塞的始动因素，临床上预防使用熊去氧胆酸和(或)抗生素并不能减少恶性胆道梗阻患者支架阻塞的发生率53o一项回顾性研究显示远端胆道梗阻置入SEMS同时应用阿司匹林的患者支架阻塞风险更低，通畅时间更长54,药物预防支架阻塞的有效性有待临床上进一步确认。针对裸SEMS阻塞，支架内置入支架技术是一种有效且成熟的治疗方案，Togawa等47报道了经内镜再次置入支架可有效解决裸SEMS阻塞的问题，因肿瘤内生长而发生阻塞的裸SEMS患者，再置入覆膜SEMS可降低支架再次阻塞的发生率。对于覆膜SEMS出现复发性胆道梗阻的患者，Togawa等48的另一项研究比较了取出阻塞支架分别重新置入覆膜SEMSx塑料支架或原支架进行机械球囊冲洗的疗效，结果显示覆膜SEMS取出的成功率为94.6%,且重新置入覆膜SEMS的第2次支架通畅时间中位数最长，达176d;同时发现重新置入支架后发生胆道梗阻的风险与首次支架阻塞的原因有关，胆泥阻塞使再次发生复发，的旦道梗阻的风险增加1.51倍,重新置入覆膜SEMS可降低其发生风险（HR=0.39,95%CI:0.180.79X四、出血支架置入后出血主要因为EBS,其发生率为0%5.8%,EBS出血的发生率较低，且一般都会自行停止，但是肿瘤晚期患者多伴有凝血功能障碍,出血的发生有可能危及生命安全，所以应仔细评估患者具体情况，必要时术前给予维生素K、新鲜冰冻血浆或输注血小板等。Wilcox等55对1112例患者在未行EBS的情况下通过ERCP置入胆道支架，支架均成功置入，胰腺炎的发生率与行EBS的患者相比差异无统计学意义，认为单支架置入前不采用EBS是安全可行的，同时EBS会增加手术费用和支架移位的发生率。五、非梗阻性胆管炎非梗阻性胆管炎发生的主要原因包括胆道感染和支架引流不畅。目前建议预期术后胆道引流不畅的患者预防性应用抗生素，如果在术中未能实现充分引流，则应启动完整的抗生素疗程56o值得注意的是，恶性胆道梗阻或使用胆道支架的患者念珠菌定植风险增加，在造影剂中联合添加抗生素和抗真菌药物可降低术后胆道感染的风险。六、小结理想的胆道支架应具有结构简单、顺应性好、置入和回收方便等特点，最重要的是在死亡或手术前具有更长的通畅时间和更少的并发症。对于目前市场现有的塑料或金属支架，支架梗阻的问题仍然是影响其疗效的重要原因，随着支架置入途径不断完善，支架类型及材料改进，期待能够有一种理想支架或新的治疗方法，可有效解决恶性胆道梗阻支架置入术后相关并发症的问题。