2023肝癌一线免疫联合治疗专家共识推荐要点（全文）.docx

2023肝癌一线免疫联合治疗专家共识推荐要点（全文）原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心最新数据统计表明原发性肝癌的发病率位列我国常见恶性肿瘤的第四位、病死率的第二位。目前，外科根治性治疗仍然是肝癌最有效的治疗手段，早期肝癌患者适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗，中位生存期可超过5年。然而由于肝癌起病隐匿，导致我国肝癌患者初诊时70%以上已处于中晚期，失去了外科根治的机会。并且，肝癌术后复发率较高，5年内总复发率高达70%左右，复发后大多失去再次手术治疗机会。因此，目前系统抗肿瘤治疗，尤其是基于免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）的联合治疗，已成为不可切除肝癌最常用和最主要的治疗手段。近来，我国原发性肝癌诊疗指南（2022年版）和2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南均对肝癌免疫治疗进行了推荐。然而，因篇幅所限，论述相对简略，难以完全满足临床应用的需要。为了更好地帮助临床医师合理、有效、安全地应用免疫联合治疗药物和方案，我国学者在基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版）的基础上，结合最新研究进展和专家经验总结归纳出翔实的临床应用细则，最终修订完成了肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)，为ICIs在肝癌治疗中的全程管理提供参考。2007年，索拉非尼成为肝癌首个获批的一线治疗靶向药物。自2018年后，更多靶向药物如仑伐替尼、阿帕替尼和多纳非尼等陆续上市。近年来，随着对肿瘤免疫学的深入探索，ICIs的临床应用开辟了肿瘤治疗新局面。以ICIs为基础的联合治疗模式在肝癌治疗中不断获得新的突破，进一步提升了肝癌患者的临床获益。IClS包括程序性死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)抗体、程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4)抗体等。其中PD-1抗体包括纳武利尤单克隆抗体(简称单抗)(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、派安普利单抗(Penpulimab)等;PD-L1抗体包括阿替利珠单抗(Atezolizumab)、度伐利尤单抗(Durvalumab)、恩沃利单抗(Envafolimab)等；CTLA-4抗体包括伊匹木单抗(Ipilimumab)和替西木单抗(Tremelimumab)o免疫治疗联合抗血管生成药物IMbrave150研究是一项国际多中心IH期临床研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗中位总生存期（mOS）可达到19.2个月，中位无疾病进展期（mPFS）达到6.9个月，客观缓解率（ORR）为30%在中国亚组人群更具疗效优势,联合治疗组OS达到24.0个月（表1）。基于该研究，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）分别于2020年5月和10月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝癌。目前该方案为CSC0、美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肿瘤学会（ESMO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、原发性肝癌诊疗指南（2022年版）等各大学会和指南的优先一线系统治疗推荐（证据等级2,推荐A）。ORIENT-32研究是一项国内开展的多中心In期临床研究。信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗类似物）的mOS虽尚未达到，但mOS显著优于索拉非尼组,mPFS达到4.6个月,ORR为21%（RECISTv1.1）（表1）。基于该研究，NMPA于2021年6月批准信迪利单抗联合IBI305一线治疗不可切除或转移性肝癌，该联合治疗方案被原发性肝癌诊疗指南（2022年版）、2022版CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南以及2022版CSCO原发性肝癌诊疗指南纳入一线治疗推荐（证据等级2,推荐A）。目前，亦有多项肝癌一线免疫联合治疗的In期临床研究正在开展，详见附录表1o附录表1HCC一线免疫联合治疗正在进行中的!期临床研究方案类别注册号一线方案研究名称免疫Ie向帔+殛免按+（正向/免段）+局部NCTO4523493NCT04344158NCTD4723004NCTOM65734NCTD4194775NCT04777851NCMOW6O7NCTO4730716NCTo3605706NCTO4368888NCTO5198609NCT03778957NCT05301842NeT(M246177特瑞特利单抗（JSool）联合仑伐替尼AKlo5+安罗替尼特瑞普利单抗+贝伐珠单抗HLXlo（PD-I）+HLXa（Beva）CS1（XB+仑伐替尼毗非尼+纯武科尤单抗纳武利尤单抗+伊匹木单抗©1310+信迪利单抗SHR-1210+FOLFOX4纳武利尤单抗+TACETAE卡瑞利珠单抗、阿帕普陀+HAlC+贝伐珠单抗TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗度伐利尤地抗+曲美木单抗+/一仑伐替尼+TACE仑伐体尼+帕博相珠单抗*TACE特瑞普利单抗联合仑伐替尼治疗晚期HCC的l倏床研究AK1Q5联合安罗普Ie与索拉非尼治疗晚期HCC的l期临床研究评估特瑞普利单抗联合贝fQ球单抗与索拉非尼治疗HCC的疗效和IffAHLXlO（PD-1HHLX04（贝伐珠单抗）与索拉非尼一线治疗晚期、转移性HCC的疗效和安全性CSKx）联合仑伐怀尼与安慰剂联合仑伐替尼作为一线治疗晚期HCC的有效性和安全性瑞戈非尼联合纳武司尤单抗与TACE治疗中期HCC（超出"UPtoRE"标准）（Renotace）Wf古纳武利尤羊抗联合伊匹木单抗与索拉非尼或仑伐替尼一线治疗晚期HCC（ChXkMaIe9DW）畀估IBI310联合信迪利单抗与索拉季尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性评估SHRT210联合F0LE0X4与安邀剂治疗既往未接受系统治疗蹑期HCC纳武利尤然抗联合TACE/TAE治疗中期HCC卡瑞利球总抗、阿帕普尼联合HAIC与卡瑞利球总抗.阿帕普杞治疗门汗珠侵犯HCHTACE联合度伐和尤单抗或度伐利尤单抗和贝伐珠单抗治疗局部Hcc（Emeralix）HCCif（i度伐利尤单抗胜合曲美术单抗+/-仑伐普尼+TACE治疗局部HCC（EMERAlD3）评估仑伐普尼+帕博利球单抗TACE治疗无法根治性/4由移HCC的疗效和安钠(MK-79Q2O12ZETrZMX)Oo3l8/1JEAP4)12)方案类别研究组建者数（例）用法用免疫+Ie向+帔+（和向/免疫）+局部519M8280477525496728490396522214724525950特瑞普利帧：240m«.静脉注射.母3周I次论伐替尼/2niR（体质Jt>M）k）或8nK体质量<60k）.口服，1次/dAKlO5s20O静脉注射.每3冏I次，安罗替尼Olgkg.口服次d.2ld为I个冏期（第IS-21天不用药）特瑞普利雌抗：240mg.静脓注射,每3周I次，贝f场单抗：15kg.静脉注射,用3冏1次CSIOQ3：龄脓注射.姆3WH次，仑伐替尼：口服,I次/d瑞戈非尼：90mg.R.28dl个周期,第I21天,每天服药,纳武利尤单抗：480mg.好脉注射.鼻4周】次4剂次纳武利尤单抗Imk联合伊匹木第抗3mgk,期3周I次.随后纳武利尤单抗34OmK2周1次IBBlO：静脉注射,每6周I次，信迪利维抗：静脉注射,用3周I次SHR-I2IOs3mgkg.密脓注射,每2冏1次，FOlFOX4:每2周1次卡瑞利珠单抗：200,密脉注射.每2周1次，阿帕件尼s250ng,口服.1次/d帕博利珠单抗：如0吗，静脓注射,诲6周1次，密蜡尼.12点（体质量>60Kg）或8mg（体质<60kg）.口服，1次/d注：HCC：肝细胞癌,PD-I：程序性死亡鬣白T,单抗：触克硅抗体，TACE：经动脉插管化疔栓塞术lTAE：经动脓肿糊栓塞术,HAIC：肝动脉灌注化疗.:无相关数据，FoLFOX4：的脉滴注旗尿蝴、亚叫戢帏和奥沙利帕免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）多项免疫联合靶向治疗组合在肝癌一线治疗中开展临床探索。StUdyl17研究（仑伐替尼联合纳武利尤单抗）及Keynote524研究（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）均证实ICIs联合仑伐替尼在一线治疗中有较好的肿瘤应答。Keynote524研究结果显示，基于mRECIST和RECISTv1.1标准的客观缓解率分别达到46.0%和36.0%,mPFS分别为9.3个月和8.6个月，mOS为22个月，基于该研究进一步开展了该联合治疗策略的HI期确证性探索（Leap-002研究），2022年ESMO会议Leap-002结果公布，未达到预设的主要研究终点OS和PFSoCOSMlC-312研究发现，卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗相较于索拉非尼可显著延长肝癌患者的mPFS（6.8个月vs.4.2个月，HR=O.63,P=O.0012）,而mOS差异无统计学意义（HR=O.90,P=O.438）（证据等级3,推荐C）In期SHR-I210-I-310研究证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除或转移性肝癌，达到主要终点，2022年ESMo会议公布基于RECISTv1.1评估的mOS和PFS分别为22.1个月和5.6个月，ORR为25.4%,均明显优于对照组，同时正在中国及美国同步申请相关适应证（证据等级2,推荐A）。2022年CSCO肝癌指南将阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗作为晚期肝癌一线治疗推荐，将仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗作为HI级专家推荐。以上一线免疫联合治疗I期、期研究、小样本临床研究的疗效数据，详见附录表2用录袤2HCC1期/UIpJ研究/4哨心餐床研究的疗效对比究类里一线方案研究名陈8床分期刚法用量fteWH期碟胸羊虢+丹帕暂尼RESCUEnciwW,DkJttttMit：3»n«(«)503)或3口MkR(体履<50版)»蛛注射,每2周1次,X帕幡尼：2»呻,S.dAKI04(PMCILAT)÷eweNCTouMWLDAKis6m.IWffiW,旬2周1次.成I5m.帚Hn射.3Ml%>efW%.12n(悼刎如依)成8(»Mi<60kg).11«.A<1KN(M6(POL1CTLANCTO*M283DKNM65mgAg.31次.化松普尼/2吗(洋嗫量)kg>或8mg(体M<60kg)u«.I次/d见伐球维MW赢利球羊抗仑伐”鼠NeTMeM5NctomoisxF,DIwlIHl触抗HHMIM3Wt.RftlftWt：l5Ag.的收注讨，每3Mll次tt；MJtnl?.IMtfHJ.每3B次.仑伐普尼12Eg(体质flt>60k)或8。收(体质<60网).aK.I次/d安罗善尼+派安，抗NCTMM41SIPD藏安普”依抗3»n«.IW注射.每3冏I次，安罗替尼（8m.B.2JHH用/1属停用*ftWttxmnRenobatc,IU.MU*t>W.d.3用取用/】用停药.4为I个尚期.mMX*:*n.第脉注射,1J4BOdpcrtimab(OCI)+IWKft珠制抗.BAemO6AdwinTIG206NCIW<W,Boa：900n«.IHk注抬.43NA.ffiKMltt:3»mIHt注!,3R.BATIX6s5mA.WtiFM.用3冏I次IfflZTbW6伐替尼帆利尤WtStUdyI俨t)密蜡陀：12m(体电>COkR)或8吨(«»<kRhn».iAa.mttm<M.w*w.2Wi色伐龄尼+帕博科珠侬抗KCyrote5才B)仑仅修杷>UmR(体顺K>fkg)成8<体质量VeoW).MW.I次/d.WWWWWi>TOr.WWSW.tt3*H比拿也+帕博利需通抗NCTwJnw力ODW(>tt½somtflmg).3MlIt用/1$同为I个期.wwwmtft：3),龄院注射，3MH次A%hmab4xitMbVBGFUwrIODNCTOXW51F1小AVdUmamIolIwkq静咏注射.2mI次.Axfcirtb5gt.2次/dm)IRHBwaBWSIBWVttNereMTO7!W5化疗m卡疏椁除m抗F0LTOX4NCTWW2»"0银羊抗t3呷，的改注射,晶2an次厅案类利联保H（S中位总生存期中位无选发生应答率%）应15率(%)例故旧）存期（月）(RECCTviJ)(MRECtST)S÷W*JIO(IL)NRS.7343(RC)I45.7(RC)（12个月QS*3力）34.3（研究IHH占）30NRNR44.457.1*.2NR9.932.7的.2NR9.6«.746.87.631.0NR5.531.0».77.3954.2<6.7IOO228.616.046.02530.02214.15.5(RECtCTvl.l)913.631.83.8(AECISr)«7*IW7.4117H5tt.HCC：肝帽,Wt,取图抗悼.OS,R生存期.PD-I：M性死亡量口-I,POU,M性死亡配体7CILAY,缅胞毒性TMtyftfflXHW4.NR1未达到,无相关IHK.FoLFoX4.伸府注融*戟院.互叫1»朽和奥妙科的KC1投上评审委员会双免疫联合治疗HIMALAYA研究是全球多中心、开放I期研究，既往未接受过系统治疗的不可切除肝癌受试者接受替西木单抗联合度伐利尤单抗双免疫治疗，ORR为20.1%（基于RECISTv1.1）,mPFS达至IJ3.8个月，OS达到16.4个月（表1）。2022CSCO肝癌指南将度伐利尤单抗联合替西木单抗（STRIDE方案）作为I级专家推荐（证据等级2,推荐B）oIII期RATIONALE301研究证实,在不可切除肝癌一线治疗中替雷利珠单抗OS不劣于索拉非尼，mOS分别为15.9.14.1个月（HR=0.85,AO.0398）,OS未满足优效性检验，mPFS分别为2.1、3.4个月，0RR分别为14.3%、5.4%o系统治疗联合局部治疗局部治疗是中晚期肝癌治疗的重要手段。多项指南推荐局部治疗联合系统抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物、免疫治疗等，以进一步提高临床疗效。现已达成共识（89.32%）,认为中晚期不可切除肝癌患者一线治疗推荐选择系统治疗联合局部治疗。目前，多项以ICIs为基础、联合局部治疗的研究正在开展，可大致分为3类:1）免疫治疗单药联合局部治疗；2）免疫治疗、靶向治疗联合局部治疗；3）双免疫联合局部治疗（详见附录表1）。原文链接:国际肝胆胰协会中国分会，中华医学会外科学分会肝脏外科学组，中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会.肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）.中华肝脏病杂志，2023,31（1）:16-34.DOI:10.3760501113-20221215-00602.