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2023神经免疫在抑郁症发病机制中的研究进展(全文)摘要抑郁症的病理生理过程复杂，既往研究对其发病机制的了解仍相对有限。近年来神经免疫机制引起了广泛关注，中枢神经系统和外周免疫系统之间的双向通信已被证实在抑郁症中发挥了重要作用。本文对神经免疫在抑郁症患者和抑郁症动物模型中的研究进展作一综述，以期为抑郁症的治疗提供潜在思路。抑郁症是一种以自发、持久的情绪低落为特征的精神障碍，主要症状包括兴趣或愉悦感缺乏、易疲劳、食欲和睡眠改变、注意力无法集中、认知功能下降以及自杀倾向增加等,具有较高的致残率、致死率及复发率L2O全球抑郁症的发病率逐年上升，较新的流行病学研究显示，我国女性和男性抑郁症的终身患病率分别达8.0%和5.7%,给患者及全社会都造成了严重负担3o目前抑郁症的病理生理机制仍未完全明确，主要存在几种假说，包括单胺类神经递质假说、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenalzHPA)轴假说、神经可塑性假说、免疫炎症假说、神经发生假说等40既往研究显示，抑郁症患者脑内5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)和多巴胺等神经递质合成减少，HPA轴过度激活引起糖皮质激素显著升高，导致海马区成熟神经元萎缩,新生神经元和神经前体细胞数量减少，神经可塑性下降5o近年越来越多的证据显示，神经免疫在情绪障碍的发生和转归中起重要作用6o尽管在既往观念里中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)被认为是免疫豁免部位7,8,但近年关于脑膜淋巴管功能的研究证实CNS与外周免疫系统之间存在相互交流，为观察中枢和外周免疫系统失调对抑郁症的影响提供了基础9,101本文中我们将对神经免疫机制在抑郁症中的相关研究进展作一综述。一、中枢免疫与抑郁症转录组学分析结果显示，抑郁症患者背外侧前额叶皮质(prefrontalcortexzPFC)中参与调节趋化因子受体活性、细胞因子合成和血管生成的免疫相关基因表达下调，海马齿状回中调控细胞因子和血管生成的基因上调，表明免疫炎症和神经发生相关的信号通路在抑郁症中发生明显改变11J2o有研究显示，反复的社会心理或环境应激会引起中枢特有的免疫炎症状态，促进抑郁样行为的发生，在这过程中小胶质细胞和星形胶质细胞发挥了主要作用13O1.小胶质细胞：小胶质细胞是CNS中最多样化的细胞类型之一，在不同发育时期、不同定植部位及疾病状态下均存在异质性，以监视周围环境并执行不同的功能，如吞噬细胞碎片、促进神经发生、突触修剪以及释放细胞因子和趋化因子等14,15o既往尸检病理研究显示，与对照组相比，抑郁症患者脑内肿瘤坏死因子-Ct(tumornecrosisfactor-,TNF-a白细胞介素(interleukin,IL)-1以IL-6和C-X3-C模体趋化因子受体1(C-X3-Cmotifchemokinereceptor1,CX3CR1)表达增加16,PFC区Toll样受体(toll-likereceptors,TLR)3、TLR4和TLR7的mRNA表达也发生显著上升，表明抑郁症患者脑内小胶质细胞向促炎状态激活，炎症反应增强17Torres-Platas等18的研究显示，在中年抑郁症自杀患者背侧前扣带回白质区同样观察到小胶质细胞活化增多，但IL-TNF-IL-Io的表达不升高。正电子发射断层显像术(positronemissiontomography,PET)成像显示，抑郁症患者PFC区、前扣带回皮质(anteriorcingulatecortex,ACC岛叶、颍叶以及海马中转运蛋白(translocatorprotein)结合活性增加，提示小胶质细胞数量和活性升高，并在有自杀念头的患者中进一步升高19o但也有研究显示，在所有参与调查的抑郁症患者扣带回、PFC和岛叶皮质区中,转运蛋白的结合仅有轻度增加，并与外周血中C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)水平无相关性20Jo在动物研究中，多种抑郁症模型均观察到小鼠不同脑区中小胶质细胞活化，如慢性不可预知模型中小鼠下丘脑、丘脑和海马区小胶质细胞密度升高21l慢性束缚中观察到PFC区小胶质细胞增多22,产前应激模型中观察到海马和额叶皮质中小胶质细胞活动增强23,母体免疫激活(maternalimmuneactivation,MIA)模型中观察到小鼠杏仁核中小胶质细胞激活24o此外，研究显示慢性应激后核甘酸寡聚化结构域样受体热蛋白结构域相关蛋白3(nucleotidebindingoligomerizationdomain-likereceptorthermalproteindomainassociatedprotein3,NLRP3)的活性升高，促进炎症因子的释放25,而抑制海马中的NLRP3能够阻止应激诱导的IL-1和TNF-明高25,敲除NLRP3基因能够减少小鼠海马和PFC中的小胶质细胞激活260值得注意的是,虽然急性和慢性应激源能够改变小胶质细胞状态并提高促炎因子表达，但在应激触发的抑郁症中是否存在典型的神经炎症仍存在争议。在常见的神经炎症中，IL-1和TNF-。的浓度会上升至基线水平的数百倍并引起神经细胞的广泛死亡，而在抑郁症中，炎症因子的上升程度相对更低且较少出现神经细胞的显著死亡22o此外，由于小胶质细胞具有多样性和异质性，其形态变化并不能完全反映功能状态，小胶质细胞会因涉及大脑区域及应激持续时间的不同而发挥不同功能27,28o然而，缺乏显著的炎症因子改变并不能排除神经免疫与抑郁症的相关性，小胶质细胞正常和过度活化的微妙平衡是脑内免疫反应的重要调控因素，促炎型小胶质细胞激活能够推动抑郁症的发生发展。因此，关注小胶质细胞在不同应激情况下发生的特定变化，并进一步明确不同脑区中小胶质细胞和炎症因子的具体改变，了解免疫炎症的详细特征，是今后研究抑郁症病理机制及抗抑郁治疗靶点的关键问题。2.星形胶质细胞：作为大脑中数量最多的胶质细胞，星形胶质细胞在脑内广泛分布，参与调节钾离子缓冲、神经递质摄取、突触发育和传递、葡萄糖代谢以及血脑屏障完整性29o研究表明，星形胶质细胞功能障碍是抑郁症的潜在病因，促炎细胞因子和趋化因子能够激活星形胶质细胞表面的受体，使其在血管周围区域反馈性释放细胞因子和炎症介质，并影响邻近的星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元30o既往研究显示肺郁症患者背夕M则PFC和眶额叶皮质中星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)和SIOO钙结合蛋白B(S100CalciumBindingProteinB,S100B)的mRNA和蛋白质表达水平均发生显著下降31z32o而在重度抑郁症患者外周血清中S100B表达水平显著升高，抗抑郁治疗后S100B水平降低33o高尔基染色结果显示，自杀死亡的抑郁症患者前扣带回白质区星形胶质细胞胞体更大，突起更长、更分散340而在动物研究中，星形胶质细胞的数量及形态变化在不同研究中结果不一致。母婴分离、慢性不可预知模型中均观察到大鼠海马、PFC等区GFAP阳性细胞密度降低、体积减小以及突起缩短35,360但也有研究显示，慢性应激不会减少星形胶质细胞的数量而只是选择性地降低GFAP的表达并引起星形胶质细胞的萎缩37o使用S100B标志星形胶质细胞时，其在不同脑区的变化情况在不同研究中同样存在区别38o此外，与慢性应激不同的是，急性应激可能会增加星形胶质细胞的数量,促进谷氨酸转运蛋白-1和谷氨酰胺合成酶的表达39,这种差异可能是由于星形胶质细胞在短期或中期的应激下会首先表现出维持环境稳态的恢复能力。近期Leng等40的研究发现，星形胶质细胞中的Menin蛋白缺失会触发小鼠脑内核因子-KB活化以及IL-1释放，引起小鼠抑郁样行为，进一步证实星形胶质细胞参与了抑郁症中的免疫炎症。以上研究结果的差异可能与不同研究观察的大脑区域及疾病阶段的不同有关，但目前对星形胶质细胞免疫调节功能的了解仍相对较少，既往研究多集中于星形胶质细胞在营养支持、神经递质摄取及血脑屏障完整性方面的作用，因此这部分的结论尚未明确。后续需要更多研究来深入挖掘，并着重关注星形胶质细胞的空间和时间异质性。二、外周免疫与抑郁症研究表明，抑郁症中HPA轴和交感神经系统（sympatheticnervoussystem,SNS）被过度激活，糖皮质激素和儿茶酚胺的释放增加41o在生理条件下，HPA轴和SNS的激活能够促进有益的适应性反应,而反复、长期应激诱导的神经内分泌激活则会影响外周免疫细胞的发育、分布和激活，引起外周免疫功能失调，诱导有害炎症的发生42o1 .固有免疫反应：长期的应激状态下，交感神经信号改变引起造血干细胞增殖升高,诱导Ly6chigh单核细胞和中性粒细胞输出增加，浸润的单核细胞分化为巨噬细胞以补充组织驻留的巨噬细胞和树突状细胞，加剧外周促炎因子的释放，引起抑郁样行为的发生43,44JO临床研究表明重度抑郁症患者外周血清中IL-邛、IL-6、IL-8、TNF-CRP等因子的表达水平显著提高45,46f47l48o此外,抗炎药物（如非苗体类抗炎药、细胞因子抑制剂、糖皮质激素等）在抗抑郁药（如选择性5-HT再摄取抑制剂）的加强治疗研究中有效,并在部分轻度抑郁患者中单药治疗同样有效490Niraula等50的研究显示，重复社交失败会诱导小鼠促炎单核细胞从骨髓进入循环，而抑制皮质酮的过度生成能够阻止单核细胞积累和神经炎症信号传导。慢性不可预知模型中同样观察到骨髓中的单核细胞和粒细胞前体细胞增加，促进单核细胞和粒细胞释放入血增多，且在小鼠的外周血中观察到IL-6和IL-1水平显著增高51O目前，虽然不同炎症因子在不同研究中的变化趋势不尽相同，但抑郁症患者的外周炎症状态已经得到了证实，趋势的不同可能与入组患者的疾病病程、严重程度、年龄、性别等差异有关。鉴于外周免疫失调在抑郁症中的作用，免疫炎症筛查可能可以作为一种定量方法来识别炎症相关精神障碍。由于抑郁症患者性别、年龄以及治疗药物的异质性，抗抑郁药对减轻炎症的作用缺乏一致性的结果,而抗炎药物能否针对抑郁症的免疫炎症发挥治疗作用同样存在争议13o近年来部分临床试验观察到抗炎治疗的抗抑郁作用，但特定的炎症因子抑制剂对抑郁症的治疗效果仍存在争议，需要后续研究进一步明确。2 .获得性免疫反应：在生理条件下，辅助性T细胞(ThelperrTh)17细胞对中枢没有破坏作用，是调节海马生长、维持大脑结构完整性的关键营养细胞520Thl7细胞与调节性T(Tregulatory,Treg)细胞的发育及功能密切相关，2种细胞的平衡对免疫稳态至关重要52Davami等53的研究表明，外周T细胞在抑郁症的促炎环境中表现出适应性不良，Th17细胞水平与抑郁症之间存在正相关，重度抑郁症患者外周血清中IL-17水平显著升高，而Treg细胞的数量则显著减少，Th17Treg比值上升52,54o动物研究显示，抑制Thl7细胞的产生和功能可以减轻小鼠的抑郁样行为55o此外，Th17细胞可参与破坏血脑屏障，促进其他免疫细胞进入中枢神经系统52o然而，也有研究报道了T细胞在抑郁症中具有保护作用。既往研究表明Thl7细胞移植可以逆转受损的海马神经发生52oTfilin和Turgeman56的研究发现,注射IL-17能够改善小鼠海马区的神经发生。此外，T细胞能够存储对应激源的免疫记忆，对后续出现的类似状态形成应激弹性57因此，在压力暴露之前轻度激活适应性免疫系统可能能够对应激诱导的情绪障碍产生一定保护作用。目前现有的研究结果尚不足以建立Thl7细胞和Treg细胞与抑郁症之间的因果关系，近年对免疫细胞表面生物学标志物的研究进展可能将有助于进一步观察获得性免疫的作用，了解T细胞在不同条件下的多重角色，明确其具体作用，从而为寻找抑郁症的治疗靶点提供全新的思路。三、外周与中枢的双向免疫调节除了各自的独立作用，外周和中枢之间还存在双向交流，活化小胶质细胞释放信号募集外周单核细胞浸润，外周免疫细胞、细胞因子和趋化因子通过主动或被动运输进入中枢，进一步触发小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，共同调控脑内持续的免疫监测、突触修剪及神经元可塑性，促进抑郁表型的发生58,59o尸检结果显示，与健康对照者相比，抑郁症患者脑内背侧前扣带皮质白质中募集了更多的外周单核细胞18o临床研究表明，几种常用的抗抑郁药（如选择性血清素再吸收抑制剂）可以减少外周的促炎细胞因子（如IL-I仅IL-6、TNFy）水平或提高抗炎细胞因子（如IL-4、IL-Io）水平490动物研究显示，应激条件下，小鼠脑内紧密连接蛋白Claudin-5和闭锁蛋白OCdUdin表达减少以及星形胶质细胞损伤会引起血脑屏障破坏，外周单核细胞和粒细胞在血管周围和脉络膜丛积累，炎症因子浸润增加，激活脑内小胶质细胞，共同促进小鼠抑郁样行为的发生60,61,62o全身注射IL-1.TNF-威脂多糖可促进脑内促炎细胞因子的表达，并诱发动物的疾病行为，如社交退缩、食欲不振、活动减少和认知缺陷51o而敲除IL-1受体能够抑制小鼠社交失败后脑内小胶质细胞的激活及巨噬细胞的浸润，减轻应激后焦虑症状的出现63o近期研究显示未成熟的小胶质细胞需要CD4÷T细胞进入大脑才能完全成熟到成年状态zCD4÷T细胞能够影响大脑发育以及成年小鼠的情绪控制和学习能力64o此外，星形胶质细胞中缝隙连接蛋白43能够调控免疫细胞募集和抗原呈递65,相反，外周循环中的细胞因子和趋化因子浸润后也能够刺激星形胶质细胞释放细胞因子和生长因子58,而抑制Ly6chigh单核细胞向脑组织浸润可显著减弱星形胶质细胞的活化，并改善小鼠的抑郁症状66o结合以上研究结果可以发现,中枢-外周免疫交流由多种细胞和分子途径介导，接受全身免疫网络的监控，很难简单归因于单一通路的损伤。针对应激的免疫反应失调会导致外周危险信号放大，直接或间接作用于中枢的神经细胞，进一步影响脑内的免疫炎症，共同诱导抑郁表型的发生。四、免疫炎症与犬尿氨酸通路除此之外，色氨酸代谢的犬尿氨酸通路(kynureninepathway,KP)失衡同样与抑郁症的免疫炎症过程密切相关，慢性应激及炎症因子均可能激活KP,从而诱导抑郁表型。色氨酸主要有2条代谢途径，一条经色氨酸羟化酶合成5-HT,另一条即为KP,经由口引口朵胺2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)和色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan2,3-dioxygenasezTDOY弋谢为犬尿氨醐kynurenine),并进一步代谢为喽琳酸和犬尿喳琳酸(kynurenicacid,KYNA)等生物活性物质670KYNA主要由星形胶质细胞产生,通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR减少谷氨酸的胞外释放发挥神经保护功能68;瞟琳酸则主要由小胶质细胞产生,诱导NMDAR的激活及脂质过氧化，促进脑内活性氧生成，产生强烈的兴奋性毒性作用69oKP的神经保护/神经毒性平衡可由小胶质细胞和星形胶质细胞生成的喋琳酸/KYNA动态调节这一稳态被打破后则会引起抑郁样行为700临床研究表明，重度抑郁症患者的犬尿氨酸水平低于健康对照组，且出现抑郁症状的风险与血浆中5-HT水平降低和犬尿氨酸/5-HT比值升高密切相关71o此外有研究显示，重度抑郁症自杀患者脑内前扣带回部分区域小胶质细胞来源的瞳琳酸增加，而单相或双相抑郁症患者的海马左侧CA1区和右侧CA2及CA3区小胶质细胞来源的瞳琳酸减少720荟萃分析结果显示，接受IFN-名台疗的患者血浆和脑脊液中色氨酸水平降低，而犬尿氨酸及犬尿氨酸/色氨酸水平增加，并与抑郁症状的严重程度相关71o动物研究同样显示，脂多糖能够激活IDO和KMO,促进KP向兴奋性毒性物质的代谢68o而KM0-的小鼠在脂多糖刺激后则不会出现抑郁样行为,且外周给予小鼠IDO抑制剂则能够抑制脂多糖和慢性应激引起的抑郁样行为73,74o以上结果表明，免疫炎症能够激活KP并促进谷氨酸能神经传递转向兴奋性毒性方向，而兴奋性毒性物质的释放又会反过来进一步扩大炎症反应，因而抑制免疫炎症以减少KP向兴奋性毒性分支的激活，促进其向神经保护分支转化将会是预防和治疗抑郁症的一种有效策略。五、总结综上所述,CNS和免疫系统之间的双向通信网络在抑郁症的病理进程中发挥重要作用，急性或慢性应激均会通过神经免疫机制来促进抑郁症的发生发展。在应激状态下，脑内紧密连接蛋白和缝隙连接蛋白等表达下降，引起血脑屏障通透性增加及星形胶质细胞功能障碍，同时，小胶质细胞活化释放炎症介质，介导外周单核细胞和粒细胞募集入脑，并激活犬尿氨酸代谢途径，诱导兴奋性毒性代谢物生成及氧化应激过程。外周循环中单核细胞、趋化因子和细胞因子穿过血脑屏障进入大脑后触发小胶质细胞及星形胶质细胞表面细胞因子受体及模式识别受体，而外周表达升高的犬尿氨酸同样会入脑加重瞳琳酸/KYNA的失衡。以上过程共同影响突触修剪、神经可塑性及神经发生，最终导致抑郁症的发生。此外，T细胞也参与调控脑内的免疫环境稳态,Th17细胞与Treg细胞相互平衡以发挥多重干预作用，影响脑内神经细胞，并可能对重复的应激源建立保护性的免疫记忆；见图1oBBB通透性增加反应性星形依质小胶质细胞'细胞激活急性/慢性应激（BBB）固有免疫反应获得性免疫反应单核细胞/粒细胞输出I）JThl7/Treg失衡免疫记忆过度活化大尿酸氨酸生成增多兴奋性祎丝毒性氧化应激细胞因子/趋化因子释放 y卜周促炎因子释放犬尿氨酸通路应激弹性神经发生减少突触可塑性下降神经元萎缩抑郁症B8B力皿S舞组:QUlN为库I晦:KYNAWiS图1神经免疫在抑郁症中的作用机制目前，由于一线抗抑郁药对部分抑郁症患者疗效不佳，仍有约30%的患者接受抗抑郁治疗后症状无法缓解，在这些患者中经常会观察到明显的炎症状态，且部分患者在首次治疗后会经历复发4,提示干预免疫炎症相关通路会是潜在的预防和治疗措施。虽然近年已经对抑郁症的神经免疫异常假说展开了大量研究，但脑内免疫炎症的具体起源和因果关系仍存在较多未知，深入了解抑郁症的免疫机制将有助于寻找更精准的调控通路和细胞类型。未来的研究应进一步明确不同应激情况下受影响的特定人群、特定脑区或特定细胞亚型，帮助临床干预靶向于易感个体的中枢或外周免疫通路，从而提供更加显著且持久的治疗效果。参考文献（略）