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2023常见抗真菌药基本知识（全文）近年来，抗生素的大量使用或滥用，以及长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂等，使侵袭性真菌感染（IFD）的发生率日渐升高，对于抗真菌药的研究日益受到重视。目前，临床上可用的全身性抗真菌药物仅有棘白菌素类、多烯类和三嘤类。本文将分别阐述三类药物的作用机制，解析临床应用中的实际问题，以期为抗真菌药物的临床应用提供有价值的参考信息。1 .棘白霉素1.1 作用机制：抑制-1,3-葡聚糖合成，损伤细胞膜通透性棘白菌素：抑制葡聚糖合成酶，破坏真菌细胞壁3图1真菌结构及常见抗真菌药物作用机制示意图1真菌细胞的外部成分由内细胞膜和外壁组成。细胞膜是穿插着麦角固醇的磷脂双分子层；细胞壁是由多种多糖和多肽组成的网状结构，包括各种-和-葡聚糖、壳多糖和其他蛋白质产物。棘白霉素抑制B3-葡聚糖合成，同时将负责合成-1,3-葡聚糖的酶限制于细胞膜中，这一作用将破坏真菌细胞壁的完整性，增加渗透脆弱性，最终导致真菌溶解(1)lo1.2 药物优势：在临床实践中，卡泊芬净报道的药物相互作用事件较少2。1.3 指南推荐：2016IDSA念珠菌病临床实践指南推荐棘白霉素类作为伴/不伴中性粒细胞减少的念珠菌血症及多种侵袭性念珠菌病(慢性播散性念珠菌病、腹腔内念珠菌感染等)的初始治疗方案3;2016IDSA曲霉病临床实践指南推荐卡泊芬净作为侵袭性曲霉病的挽救性治疗，但不推荐其作为单药治疗4;2020中国血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则推荐卡泊芬净和米卡芬净用于念珠菌血症的初始治疗；侵袭性曲霉病联合应用棘白霉素类药物与伏立康嘤或两性霉素B(AMB)脂质体疗效更好5;由于米卡芬净肝毒性较大，因此，其在欧盟的适应症有限2o1.4临床问题：抗菌谱较窄(表1),组织穿透性较差卡泊芬净米卡芬净烟曲霉、土曲霉、黄曲霉、暗色真菌±±白念珠菌、都柏林念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌、克柔念珠菌、葡萄牙念珠菌、热带念珠菌+耳念珠菌、近平滑念珠菌+隐球菌、镰刀霉菌、毛霉菌、尖端赛多抱菌、多育赛多抱菌、毛抱子菌00表1棘白霉素类药物抗菌谱所有用于治疗的棘白菌素都表现出较差的肠道吸收，因此只能静脉输注2;Strenger等人的研究表明,卡泊芬净渗透到中枢神经系统的能力很低。标准剂量卡泊芬净的单药治疗不适合治疗真菌性中枢神经系统感染6o2 .两性霉素B（AMB）及其脂质制剂2.1 作用机制：结合真菌细胞膜上的固醇，损伤细胞膜通透性亲水性多元御链亲水性尾部亲水性多黜固即极性头部基团类：多献分子式：C47H73NO17 好量：924.1 g/md CAS 号:1397-89-3胆固醇磷脂分子=O (K. Ma». M02*)两性霉素B图2AMB二维化学结构及作用机制示意图AMB脂质体的有效成分是两性霉素B,为多烯类抗真菌抗生素（图2A）o通过与真菌细胞膜上的固醇（主要为麦角固醇）结合，造成膜通透性改变胞内容物流出而使真菌细胞死亡（图2B）,两性霉素B也能结合哺乳动物细胞膜中的固醇（主要为胆固醇），这可能是其对哺乳动物具有器官毒性的原因（图2C）oAMB脂质体中的胆固醇成分可增强药物的稳定性，使AMB尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与人体细胞膜中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，从而最大程度发挥AMB的杀菌能力7。2.2 药物优势：抗菌谱广，对多数真菌有活性AMB及其脂质制剂对曲霉菌、毛霉菌、隐球菌和念珠菌均具有杀菌活性，多项指南推荐其用于真菌感染的治疗（表2）oIABDABLCLAMBI曲霉菌2016IDSA曲霉病指南：两性霉素B及其脂质制剂是曲霉菌感染初始治疗及无法应用伏立康理时补救治疗的适宜选择毛霉菌/Z2019ECMM毛霉菌指南I:强烈推荐大剂虽LAMB作为毛霉菌病的一线治疗隐球菌2010QSA隐球菌病指南：推荐两性霉素B及其脂质制剂（ABLC或LAMB）联合氟胞嚏咤作为隐球菌性脑膜炎一线透导治疗方案念珠前2020血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病指南：两性霉素B及其脂质制剂可作为念珠菌感染和侵袭性曲霉病的备选治疔ABD：两性霉素脱氧胆酸盐；ABLC：两性霉素脂质复合物；LAMB:脂质体两性霉素B表2AMB及其脂质制剂的抗菌谱及指南推荐2.3 临床问题：AMB及其脂质制剂不良反应发生率较高（表3）输注反应（寒战、僵硬、发热、低血压或高血压、缺氧、恶心呕吐，偶见室颤）、肾损伤和低钾血症是AMB常见的不良反应。随着脂质制剂的开发，药物不良反应得到部分改善（如肾毒性的发生率约为传统剂型的一半），但仍不可避免8oABDABLCLAMBABCD肾毒性：12%50%肾毒性：8.7%肾毒性：9.8%-18.6%肾毒性：12%25%fiJS>65%发烧：73.9%发烧：7.8%-49%发烧：27.2%-76%发烧：48.49%寒战：67.3%寒战：37.6%72.2%寒战：53.4%-79.8%寒战：64.37%呕吐：15%15.2%呕吐：16%呕吐：26.8%恶心：0%-26.2%恶心：12%恶心：23.98%ABD:两性霉素脱氧胆酸盐；ABLC:两性霉素脂质复合物；LAMB:脂质体两性等素B;ABCD:两性霉素B胶体分散体表3AMB及其脂质制剂不良反应发生率3 .嗖类抗真菌药物3.1 作用机制：抑制麦角固醇的合成，破坏真菌细胞膜稳定性9'真菌细胞膜和细胞壁A'W超m心m汨皿& 细赢/I 细胞色素醒P45O羊毛眼解14<>甲甚化薜IJ高尔基 螭体B一公麦角国/神父般l赢色素的/-P450“二.140去甲基化廉 4:-=EffiWC细胞朦不稳定甚至被破坏图3嗖类抗真菌药物作用机制示意图嗖类抗真菌药物抑制14-去甲基化酶介导的羊毛苗醇向麦角固醇的转化，抑制麦角固醇的产生；而后者是真菌细胞膜的关键成分（图3A,3B）;破坏真菌细胞膜的稳定性从而抑制真菌的生长（图3C）9。常见嗖类药物包括氟康嗖、伊曲康嘤、伏立康嗖和泊沙康嘤。3.2 药物优势：抗菌谱广，对多种真菌感染有效（表4）;伊曲康理泊沙康娃烟曲零O1÷÷±O±+÷黄曲值O±÷÷白念珠葡÷*+耳念珠菌O±±±都柏林念珠菌光滑念珠菌±±±±季也蒙念珠BB÷÷÷÷*÷÷克柔念珠菌OO葡葡牙÷÷+÷近平滑念珠函÷÷÷热带念珠菌÷÷隐球菌÷+*+暗色真菌O÷÷÷÷)9KiO±±1毛霜菌OOO÷尖湖哆抱函OO±多育赛多胞苗OOOOms±÷÷表4嘤类药物抗菌谱3.3 指南推荐：多项指南推荐嗖类药物用于毛霉菌、曲霉菌和念珠菌的预防或治疗俵5）I曲器菌毛霉菌念珠菌I/ESCMID和ECIL8南：推荐UMt用于儿富患者侵袭性念珠Sfi病治疗治疗 2017年ESCMlDECMMERS曲南.推荐伏是治疗侵袭性曲JB病的一线药物 2020ECMM"SHAM共识COVDl涧关肺曲等病的定义和管理推荐文沙伏立建为肺曲胃病一纥治疗方案2019EcMMm1：毛备危的诊断和谊理推荐艾沙康峰和沿沙喇乍力毛有病Tl治疗方案2016年IDSAea匐出床实践指南，&2020年中国成人念珠苗专家共识指南：推荐ate用于念珠as血症的治疗表5嘤类药物用于抗真菌治疗的指南推荐1。-143.4 临床问题：嗖类药物具有疏水性，水溶性较差，导致口服生物利用度较差,但目前开发的药物递送系统已经一定程度上克服了这一问题，如硝酸咪康嘤包被的脂质体和水凝胶（图4A）以及可延长硝酸咪康嘤释放时间的改良义齿材料（图4B）硝酸咪康嘤改良义齿材料改良义齿材料图4用于治疗口腔念珠菌病的抗真菌药物递送系统总结真菌感染，尤其是不具有典型表现的感染，或特殊人群（如接受造血干细胞移植的患者）的真菌感染，往往是威胁患者生命的重要原因。临床实践中，常需对高危患者进行预防性治疗或对已发生IFD的患者进行诊断性经验治疗。因此，了解抗真菌药的作用机制及特征至关重要。对于抗真菌药的研究正在不断推进，期待未来有更多新型高效安全的药物问世，为IFD患者带来福音。参考文献1. 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