2023 ASCO-GU前列腺癌解读（全文）.docx

2023ASCO-GU前列腺癌解读（全文）摘要2023年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU）报道了前列腺癌领域精准诊断与评估、分子检测、临床治疗、以及新药/新机制探索等各方面研究进展。本文对其中重要研究进行进行解读和点评，以期为临床治疗决策提供帮助。2023年2月16-18日，美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU）在美国旧金山如期举行。本次大会前列腺癌领域共收录526项研究摘要，成为本次大会收录摘要最多的癌种。前列腺癌相关研究涵盖了疾病的各个阶段，聚焦精准诊断与评估、分子检测、临床治疗，以及新药/新机制探索等各方面展示了前列腺癌临床诊疗的突破和未来研究发展方向。本文对2023年度ASCO-GU会议前列腺癌方面的重要研究进行荟萃报道。一、精准施治一局限性前列腺癌的精准诊断和治疗局限性前列腺癌的相关研究主要涵盖了前列腺癌的精准诊断、根治性治疗和新辅助/辅助治疗等方面的探索。在精准影像诊断方面，包括利用多参数MRI进行PI-RADS评分和靶向穿刺，以及利用不同标记的PET/CT显示病理诊断前的前列腺内病灶情况，实现真正意义上的'精挑细选式精准穿刺活检，甚至在免穿刺前列腺癌根治手术领域进行了大胆的尝试和探索川。早期前列腺癌的治疗选择中，放疗和手术的优越性缺乏随机证据。PACE-A是一项HI期、开放标签、多队列随机对照研究，旨在评估与手术相比，立体定向放疗(stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT)是否可以改善患者的生活质量。结果显示，随访2年时，SBRT组与手术治疗组相比尿垫使用比例较少(4.5%与46.9%,P<0.01),肠道功能评分明显更差(88.4分与97.3分，P<0.01),SBRT组患者的EPIC性功能评分较低(P<0.01由此可见，接受SBRT的局限性前列腺癌患者在治疗后第2年时，尿控和性功能状况比手术组更好，但胃肠道状况更差。高危局限性前列腺癌围手术期治疗方面有两项重要研究值得特别关注。CTRIAL-Ie(ICORG)13-23研究是一项II期、单臂临床试验,旨在评估根治性放疗前，对高危局限性前列腺癌进行4个月的阿比特龙联合促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRHa)新辅助治疗后的临床、放射学和生化应答。结果显示，治疗4个月后直肠指检正常率从26.2%升至57.6%,80.5%的患者PSA<0.1ng/ml,48.5%的患者实现完全的临床和生化反应，并且实现了前列腺体积缩小(较基线平均减少42.4%),重获近距离放疗的机会，但也面临着治疗后性功能不良的影响。FORMULA-509是一项多中心、开放标签、随机试验,旨在评估高危局限性前列腺癌根治手术后补救性放疗联合6个月的阿比特龙联合泼尼松+阿帕他胺是否能改善疗效。结果显示，整体人群中，雄激素剥夺治疗(androgendeprivationtherapy,ADT)+阿比特龙+泼尼松+阿帕他胺并未改善PFS(HR=0.71,95%Qo.491.03),3年PFS率和MFS亦均未改善但是在基线PSA>0.5ng/ml亚组人群中，ADT+泼尼松/阿帕他胺治疗可显著改善患者的PFS(HR=O.5,95%CI0.270.95)3年PFS率分别为46.8%(ADT+比卡鲁胺齐口67.2%ADT+泼尼松/阿帕他胺)，也显著改善了MFSo二、有的放矢一强化联合方案治疗转移性激素敏感性前列腺癌的个体化选择本次会议中关于转移性激素敏感性前列腺癌(metastatichormonesensitiveprostatecancer,mHSPC)的研究内容主要集中在真实世界数据报道、临床预后模式分析和治疗方案的选择等方面，其中在mHSPC治疗方面仍以强化联合治疗相关研究的持续数据分析为主。ARASENS是一项随机、双盲、安慰剂对照的In期研究，旨在探索达罗他胺联合ADT和多西他赛对mHSPC患者的有效性和安全性2,本次会议更新了该研究中不同肿瘤负荷和风险患者的OS数据，结果显示强化联合治疗对高瘤负荷(HR=0.69X高危(HR=0.71)和低危(HR=0.62)患者均显示出可延长OS的趋势"旦低瘤负荷患者可能不能从强化治疗中实现OS获益(HR=0.68,95%CI0.41-1.13此结果与既往发布的PEACE-1研究结果具有相似之处，高危、高负荷mHSPC更能从强化联合治疗方案中获益。本次会议也对PEACE-1研究的事后分析数据进行了报道，比较了阿比特龙+SOC在不同年龄段(70岁与70岁)患者的获益情况，结果显示阿比特龙+泼尼松对全部人群rPFS(P=0.08)和OS(P=0.15)的获益随年龄的增长而降低，且更易因不良反应而停药。对于接受多西他赛化疗的人群而言，rPFS在不同年龄的获益相当，OS结果却难以评估(老年患者/事件数量不足X因此,相较于年龄70岁的患者来说，70岁的患者的获益较低，原因可能在于毒性反应增加导致了更频繁和更早的停药；在适合接受化疗+ADT的高龄患者中,强化治疗的生存获益与70岁患者相当。针对mHSPC患者治疗选择方面，本次会议报道的一项网状Meta分析结果，显示，对于高瘤负荷，三联强化治疗或许更适合；对于低瘤负荷，NHA两联方案是更好的选择。尽管这些ID期临床试验和网状Meta分析结果提供了mHSPC患者个体化治疗的方向但这些选择或分型的方法不够精准,未来亟需联合临床、病理、分子和基因检测等数据制订精准的个体化治疗方案。三、强势突围一PARPi联合NHT一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌本次会议继续发布了PROpekMAGNITUDE和TALAPR0-2等3项关于PARPi联合NHT治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(metastaticcastrationresistantprostatecancerrmCRPC)的In期临床研究结果，这些研究结果的陆续公布或将改变mCRPC的一线治疗模式5。在分析既往研究数据的基础上，PROpeI研究公布了OS和安全性的最终分析结果,尽管与标准治疗方案阿比特龙相比，阿比特龙+奥拉帕利治疗ITT队列患者的OS获益差异无统计学意义（成熟度47.9%lHR=0.81,95%CI0.67-1.00zP=0.0544）,但实际中位OS却延长了至少7个月（中位OS分别为42.1个月和34.7个月）；在HRRmx非HRRmxBRCAm和非BRCAm亚组中均观察到OS获益趋势，但仅有BRCAm亚组的生存获益最明显。MAGNITUDE研究发布了第2次中期分析结果，在所有HRR+患者（16.7个月与13.7个月,HR=0.76,P=0.0280）和BRCA突变患者（19.5个月与10.9个月,HR=0.55,P=0.0007）中，rPFS仍然有改善；主要分层分析中的OS没有显著获益HRR+和BRCA突变患者的HR分别为1.01和0.88'TALAPR0-2是今年新公布的关于他拉嘤帕尼+恩扎卢胺治疗mCRPC的临床研究,无论mCRPC患者的HRR状态如何，他拉嘤帕尼+恩扎卢胺在rPFS（NR与21.9个月,HR=0.63,95%CI0.510.78,P<0.001）和其他疗效指标方面均显示出较恩扎卢胺单药更好的临床获益,但OS数据尚未成熟。3项研究都持续关注了PARPi联合NHT治疗mCRPC患者的生活质量和安全性数据。四、不畏艰辛一前列腺癌新药探索能否再突破持续不断探索新药是改善晚期前列腺癌患者临床预后的唯一出路，基于目前对疾病的深入认识，新的信号通路和靶点为新药开发创造了条件。本次ASCO-GU会议上关于晚期前列腺新药报道主要包括新药开发和新药I/II期临床研究。一项针对前列腺干细胞抗原（PSCA）的GoCAR-T细胞后线治疗mCRPqBPX-601的研究6结果显示,PSA50反应率达50.0%(4/8),PSA90反应率达37.5%(38)z且出现可测量病灶被明显控制的病例。还有一项关于糖皮质激素受体(AR旁路途径活化)抑制剂的研究结果显示该抑制剂联合恩扎卢胺后线治疗mCRPC出现适度PSA反应(16%,4/25)。此外，还有多项关于新型信号通路的药物研究，包括PI3KmTOR抑制剂gedatolisibxJAK通路抑制剂、nectin-4偶联药物enfortumabvedotin(EV)等治疗mCRPCo就放疗而言，临床诊疗指南推荐下尿路梗阻明显的患者应慎重进行放疗,以免加重下尿路不良反应，采用新辅助内分泌治疗可能起到降级降期、缩小前列腺体积的作用，以为放疗创造机会。而本次ASCO-GU会议中的CTRIAl-IE(ICORG)13-23研究很好地回答了这一问题，通过新型新辅助治疗(ADT联合阿比特龙)不仅实现了肿瘤的部分或完全缓解，更能够缩小前列腺体积，减少下尿路不良反应。在真实世界研究中，对于高危局限性前列腺癌及前列腺癌根治手术后出现不良病理因素者，术后辅助治疗成为影响预后的关键节点。但是，目前术后辅助治疗的争议焦点问题较多，本次更新的Formular509研究,虽然总体人群主要终点未达到预设的统计学差异阈值，但在PSA>0.5ng/ml的患者中确实体现出ADT联合阿比特龙+泼尼松+阿帕他胺能改善PFS和MFS的趋势。因此,这部分患者可优选挽救性放疗后采取6个月短程强化的ADT+NHT内分泌治疗方案。