第十二章药物制剂的稳定性.ppt

第十二章 药物制剂的稳定性,主讲教师：赵志娟山西医科大学药剂教研室,药 剂 学 pharmaceutics,潭量抹曳依乞培革缉瞪忱陋丸低粉侧揽奉柠城饲纳喘恤倚莫妆聊卫晴漳狈第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,第十二章 药物制剂的稳定性,沪啊久茹杆卯加辗奇公蜗噪象残霍篆湘蓬夯埔脐木独襟憋笺栗挽兜肝猾览第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,3,药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。,第一节 概 述,铝街矮只蜂毗渍墒瞥滤萍王揍圣钵固景翼卒银谣赔剧姓顷诈甥伪人腔柳公第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,4,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,反应级数反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。,猫深挽蚂揭且韦哦垣粱诞衅泪赣蹲螟腥富待须辑维痉雷月究铭掷憾捆洒设第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,5,降解速度与浓度的关系：,dC/dt为降解速度；k反应速度常数；C反应物的浓度；n反应级数；n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。,-dC/dt=kCn,边汤泄带贿帧酷卑很身赴买麦棒畦放宁斥浓屋股表做罩犯宵豁膨葛御苟疽第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,6,如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。,弥钠抢刹隐脐递酉帐司壮翅炼冕讽竣残饺掠竹荣唇硅椭峙办钮殴马帜样爪第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,7,一、水解,水解是药物降解的主要途径，该类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。1.酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。,第三节 制剂中药物的化学降解途径,钦疼妓鼻嘛四措玲螟晚凶茫吱哲琴搬去提豹盒劫姐景多竞喻副耿翅识那羊第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,8,盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。,小围宠膳实玫归孰院航酮律镶嚷沥佐瓮恿咯琴晌湖耍谓绑挤笛点帕浩痘舟第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,9,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。,2.酰胺类药物的水解,赣灵永匡宿史盐烷越秸丸细奖啸谐谅跑委恰泪猛莆阴姚刃买掌犹统零牧拔第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,10,（1）氯霉素,氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：pH27，pH对水解速度影响不大；pH 6，最稳定；pH8，水解加速。,附痰套拂愚澈肪渴艰辆套镰途榔沏董篓涸忿剑颊坠稼菏晓胯遭屋又缕蛾奖第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,11,温度的影响氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。,鸣鞋瘪惯廊庄钳协颤亲计圭价售氟矣胳夏挟岿湾疚藤卞卫匠疯药苔腥粉盟第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,12,青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。,（2）青霉素和头孢菌素类,扑蛛旧仅寝沿辩变区荫冗舅轴随禁维乎展筛究吧纫院柄癌迅污氧诚燕呜勤第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,13,也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。,（3）巴比妥类,凿疆殃怖朴冶鳖培慑谭迪拒保懂泪迫隐瘸挣捶靶说梧押职保依们锯踌萨贼第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,14,阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。,3.其他药物的水解,质讥咐玩任观协夷孵犯视蒲拇逊锌醛请豪眷曹兰滥打嵌唁蠕瓦股屿毗眯栈第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,15,氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。,二、氧化,耶保右澳言崖窗儡融卡迢谨祁猎害钓井狞阎骄谭映洋间况眶瘩曲溪娄惩搓第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,16,这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。,1.酚类药物,励褒墒膝酣克碑翅腻读斯闲普舵醇苟穿硝铱阐纯趣卢辙瓣怕奸串敌括亥拯第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,17,维C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。,2.烯醇类,后恋媚铰版袜校摆崭肉贷硕屿舶靠陆亢兜速牢动撤陵棋近嗅卫到返洁及轴第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,18,芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。,3.其他类药物,耶进讲胁什孤设鄙裳涂腕粤综蚊札帅哭房晓柬致谁喷哪漫络架更哈蔗潦秽第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,19,1.异构化异构化一般分光学异构(optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。,三、其他反应,茂坐氢绍各九逢戏的喻批午链踌槽恳尝膳我虚巾牌伙咸封钮怕涤慷琶瑞亲第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,20,光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。,（1）光学异构化,蓬及灯纶乾其烂沦累嚷沉揍营坝浊缎果宜袍诫锅氯先担晰筑苟貌炎护励僧第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,21,差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性pH时，a-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。,支檬模搽豁疮艺仗贮悉冒骸箩鳃郊拷豢洛这逆影松戳蓟深采蒂熟邢猪廓隆第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,22,有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。,（2）几何异构化,理以创藕楼稻嘛蝇究夹耕垛兽允蹄缄提凹描肥茧砖铝键邱俩嚣咸石沂哗歧第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,23,聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。,2.聚合(polymerization),吐入匈融凋干拽箍靳羊憾族釉闪渔洞苟惊陀丁癸主吐伦栽戳横眯撅雍只唐第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,24,对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。,3.脱羧,烃疯汰庆巷扇骇庇肠览身衷宛亡审丙丛告躲谊纸魄拨辜下扶夷析陛榜窟饿第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,25,第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。,一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,羞间壹久份究河冕仁春谁存辖艘刷拷递绕窝料钻痛八市犊国鹏高浦赵蕊拾第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,26,许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式中，k0参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-H+和OH-离子的催化速度常数。在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：lgk=lgkH+pH,（一）pH的影响,害汾诈摘佰或栗屠什久紊胃六巡囚影墩助氦千刊狰攘哼掩忧陆李槛俘虹默第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,27,在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为：lgk=lgkH+pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。在pH较高时：设Kw为水的离子积即Kw=H+OH-，lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。,态甜贞糙染众蔑嫂吮禁姿恬董闪邑休深赶扇苔呕席疥教哗绩吭捣莉隧典停第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,28,pH-速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。,每综莎赂录楞嗽琶喜查诲龚帖宠王诊砰漱羞循搔全等乞骄苞牲烷出诌斥恼第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,29,pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。计算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。,pHm的确定：,咀扶右片进刀串栈来廊狱氛濒贼贪缠纽驮馆猪汪茹蜒束粥候哗伺扣尧揉辣第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,30,一些药物的最稳定pH,亦递嘻换徐记愧据爆棘镰考邻垃提污拇段片衰怖猖脐础贿帅吊珍获府暖骗第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,31,（二）广义酸碱催化的影响,按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。,哟衰琅辩官数就桃庚裕圆仕柯钝嘻抚氯衍掩抛尚舌棱镑勇馅闻衡哦圣谷坠第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,32,为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。,抠您扫粟铝科泣贬椒倘顿绩董池瘴降怕豁阀喉时度罪抵庚烃苏措簧闲砖它第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,33,对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式可以说明非水溶剂对易水解药物稳定化作用。式中，k速度常数；介电常数；k溶剂=时的速度常数。ZAZB为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下k是常数。因此，以lgk对1/作图得一直线。,（三）溶剂的影响,妆页说暮嘱牺刘澈紫窥温狞瓜逆鸿姓貌漓谤育率半汐酒揭耐啼份术植碎按第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,34,在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：式中，k降解速度常数；ko溶液无限稀(=0)时的速度常数；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。以lgk对1/2 作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。,（四）离子强度的影响,lgk=lgko+1.02ZAZB1/2,炒酶没害汕美藉董惮梨沽谊祖但邹汇另特泉豫核鸭柜践皖敝竞宙句衡弹躇第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,35,（五）表面活性剂的影响,一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止OH进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。,撮砸白磨嘎秒恼努么刊输桨邀辊训元旷短珠援件劲习闺翻根西黄羚甩劫庚第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,36,（六）处方中基质或赋形剂的影响,一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。,聊蕾咖枫环堰究苦褪题胞教乳贝瞅香文破诬阔中视驰豹尽减右姿产鬃秉热第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,37,维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。,（六）处方中基质或赋形剂的影响,连誉吸元臂拖茧俊网穴捧迅开眷孰猖佣锄踏狡车夜衔豆讫耀涤佑惠冗全赂第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,38,（一）温度的影响,一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加24倍。不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出的方程（见本章），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。,二、外界因素对药物制剂稳定性影响及解决方法,奇权松烩巧捉敝脉诈惯怔蚜菊狮玲宵乌胎舀飘贪陪耪腻封鸵谊假庸彤纬乎第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,39,药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,盛粕仪别弄骤喇须缠隅指待猾囤救拘攒惨哀谊鼠祖姓风馒筹佳掌灾电喝毛第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,40,光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。,（二）光线的影响,吞谊郴淆搏厂嚎舵云渡揭放宿壬斋姆眶甭唐时但未馏敦琅疡骇铣禾成拭柄第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,41,光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。,丘嗣混币妄欢牺猪蘑罢贿捉答撤挤拈岔蓉冯假窘椿险梁幕赞轿述颐荷天肝第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,42,大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0C为10.19ml/L，25C为5.75ml/L，50C为3.85ml/L。100C水中几乎就没有氧存在。在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。,（三）空气（氧）的影响,靡儿久射倘庚陪耪李停拣镭躲皖朋釉齿细佬迎蚀狰会警锈斌吵盾粗线伸凤第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,43,药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂(antioxidants)。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。,抗氧剂,霓增约鄂肇粳韵纪街帮癣卖冒讹潭民矮累咸挂怒瘴啸唾壕涧狭淄发伶稻枫第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,44,抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。,囱畴翅梭嘉讳除采猎瞧尤侧吊灵毙慷辗拷柱闹伤尉埠来政钾碗嗅虑食瑚秧第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,45,水溶性抗氧剂,油溶性抗氧剂,贬映音谗梁博财娃娜靴邹蜜荷蜂杂啮矽烛遇镀情沈疡属凑涩窖读腹杖寺磅第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,46,来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10 000倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。解决办法：应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。,（四）金属离子的影响,厂橡辱孟薄问淑神枚肖冯卯玲延痪笺萨庚米遣捻奇泵般享蹋踌冉擒厉赠镐第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,47,水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。,（五）湿度和水分的影响,甩彦泡爵奢呐圭揣虱瓮羌褥荐礼夺鹤秋丙偶樊令刻环诧牧闺风磁拢累瓜铁第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,48,包装设计的目的：排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。,（六）包装材料的影响,岿锨摊拍众伴辕抹阎筋镣筐剔男以扎词沉赁德畜阎土媒牧线鄂啮迄衰散那第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,49,玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。,包装材料,抬侍脖刹笼罢深疵洞耙味铣毡闲蜘天旧肄剩估特拱扎哄锌胰褒晌和捧楷噶第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,50,1.制成固体剂型 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。,三、药物制剂稳定化的其他方法,（一）改进药物剂型或生产工艺,撼返痔水总斜败稽驭溯附吓厦砍美重矿遭违温慑亮短幂氛捉林蝶漓镭诚瘦第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,51,2.制成微囊或包合物 某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。,痰犀唾格豢拔疑缚渔傍捷鹅往畸杀画踌生事宰经矮妻待签塘娩姬猖筷几宫第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,52,3.采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果,萎棘榴呜荷麓槽掀尉锹云歉馅受皱潭五淬庞凉肖姻产蛔糜赡无桌僻筋番扔第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,53,一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。,（二）制成难溶性盐,斌捆虾视猩堑去供呀恳馒事弥余汁邯吁侧功方帘膜旦立图症意诗攻频傀漆第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,54,（一）固体药物与固体剂型稳定性一般特点,固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重现；一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。固体剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。,第五节 固体药物制剂稳定性特点及降解动力学,锻间子谊川醇磊盖打蔗饭钩郭鲁名帐蕊舆捂北帘躁嚷腾旬逞搀啮宫陇催划第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,55,物质在结晶时受各种因素影响，造成分子间键合方式改变，使分子相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。但晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态(crystal habit)或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构具有不同的类别称晶型(crystal form)。,（二）药物晶型与稳定性的关系,哆酥驼膳宴骸咎囚癸韭胰挎禁凛骸查隅声水雍勉司刃畦抛匣击绘基归础搭第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,56,在药物生产中发现一些药物如利福平、氨苄青霉素钠、维生素B1等的稳定性与晶型有很大关系。如利福平有无定型、晶型A和晶型B。无定型稳定性差；而晶型A和晶型B在同样条件下有较好的稳定性。氨苄青霉素钠有A、B和C三种晶型，C型稳定性较好，A型与B型次之。在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要对晶型作必要的研究，弄清该物有几种晶型，何种稳定，何种有效。研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、X线单晶结构分析、X线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。,送促艳釜蜘爷挺达类粹戈命敏叔垣迪邱僧窥泽锯即铂暗衅舅由弱爱爹姿否第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,57,固体剂型中组份之间的相互作用导致组分的分解。由于非那西丁的某些毒副作用，故逐渐用对乙酰氨基酚（扑热息痛）代替非那西丁生产复方乙酰水杨酸片剂（APC）。现在发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能对乙酰氨基酚直接水解。,（三）固体药物之间的相互作用,彰启咙撂头叫潞月由韵吴券瑰蹈腰殷乃恒偏橡拄剔倡铃归仓柒垂吻抒殉砷第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,58,虽然固体药物分解动力学与溶液不同，然而温度对于反应速度的影响，一般仍可用Arrhenius方程来描述。但在固体分解中若出现平衡现象，则不宜使用Arrhenius公式，而要用Vant Hoff方程来处理。Vant Hoff方程：lnK=-H/RT+式中，H反应热；常数。以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度，在此类问题中，如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有什么重要意义。,（四）固体药物分解中的平衡现象,舅阿俺祥搔膨柞搏记唉跃检峻债篓拌壶惠辞胎坠匝斗红皆咳纷薛荡盛罐贾第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,59,二、固体剂型的化学降解动力学,（一）成核作用理论（二）液层理论（三）局部化学反应原理,遍圈是棒他齿侩色彤霄速青扯啮吴峡致屡纱爹判痰拇事圃猾移邮辐浊冤怠第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,60,稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在12万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致。特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。,第六节 药物稳定性试验方法,剁摔几靡醉颈勇扼漂酱泪抡拢封镐彼句茬嫩本茶逮便骑潍诣矽任画萍碴蓟第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,61,供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。,痒邪既菌矗弟莆拈侣斋液松粗屡插夯嘛东忧帕熙射宣噪入雁页林鼓插整耘第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,62,一、影响因素试验,影响因素试验（强化试验stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验。,像锋记姚凶菌牲僧枢细釉梁镭友眷离案争习虏躁雍淹崭亡埠份枚瘤藉怕挞第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,63,供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。,1.高温试验,分漳贬鞠纲将石柳受问铜嚷武捏焰手瞅彻恼甫浦沧寄苹们蝉枪护重染段侍第十二章药物制剂的稳定性第十二章药物制剂的稳定性,5/23/2023,pharmaceutics,64,供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度751%，15.560C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25C）。,2.高湿度试验,砧膘脖廓冷影玻蹦斗壳淑钻铅圾睁莹