络病理论指导心脑血管病变治疗最新研究进展.ppt

络病理论指导心脑血管病变研究的新进展,2007年2月27日，美国食品药品管理局(FDA)新发布了一项与中医药密切相关的指导性文件草案：补充和替代医学产品及FDA管理指南草案认同(Whole Medical Systems)传统中医药学是整体医学“有完整理论和实践体系，与对抗疗法（西方主流医学传统疗法）独立或平行发展而来”,美国FDA认同传统中医药学是整体医学,在美国药理学杂志上发表,中药通心络显著降低血脂水平，稳定兔的易损斑块动物模型,通心络增加斑块的密度,各实验组体表超声检测,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,通心络能够增大斑块声学密度，起到稳定易损斑块的作用,声学密度,通心络降低斑面积和斑块负荷,各实验组兔血管内超声(IVUS)检测,斑块负荷，又称斑块的狭窄率，指斑块横截面积与内弹力膜面积的比值。斑块负荷越少，斑块越稳定。,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,与自然消退组相比，*p0.01,与自然消退组相比，*p0.01,通心络增加斑块纤维帽厚度,各实验组腹主动脉斑块纤维帽厚度检测,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,与自然消退组相比，*p0.01,纤维帽厚度,通心络通过增大纤维帽的厚度，从而增强斑块的稳定性。,通心络减少斑块内巨噬细胞含量,各组实验组腹主动脉斑块内巨噬细胞含量,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,巨噬细胞是导致动脉粥样硬化斑块不稳定的关键因素，斑块中巨噬细胞的活化可使纤维帽崩解、软化，从而使斑块趋于破裂。研究证实，通心络能够降低斑块内巨噬细胞的含量。,注：图中褐色部分为斑块内巨噬细胞,通心络增加斑块内胶原含量,各实验组斑块内胶原的含量,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,斑块由一纤维帽所覆盖，纤维帽的抗机械强度能力越强，斑块就越稳定，而胶原是纤维帽的最主要成分，因此，胶原是维持斑块稳定性非常重要的因素。由图可见，通心络能够增加斑块内胶原的含含。,注：图中黄色部分为斑块内胶原成份,通心络显著抑制斑块内炎症反应,与第10周相比,*P0.05,*P0.01.与16周相比,#P0.05,#P0.01.与A组相比,P0.05,P0.01.与E组相比,$P0.05,$P0.01,通心络抑制高敏C反应蛋白、单核细胞趋化因子、氧化低密度脂蛋白、可溶性细胞间粘附分子和血管细胞粘附分子等多种炎性因子表达，通心络能够抑制斑块内炎症反应，具有明确的抗炎作用。,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,稳定斑块的量效关系和分子机制,血清学检测,影像学检测,免疫组化,RT-PCR,易损程度,TC、TG LDL、HDL,声学密度、斑块面积 斑块负荷、纤维帽厚度,炎性因子、LOX-1,巨噬细胞脂质沉积胶质含量平滑肌肌动蛋白,易损指数、斑块破裂率,调脂作用,形态结构,组织构成,抗炎作用,稳定程度,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,通心络稳定斑块的主要作用机制,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,研究成果发表于美国生理学杂志,美国生理学杂志发表的编辑部评论,美国生理学杂志发表编辑部评论传统中医药对现代医学的挑战,张蕾等人关于通心络稳定斑块的研究的确令人感兴趣，该研究无容置疑的发现支持作者的结论，即通心络减少斑块破裂的发生率通心络在此领域中具有潜在的 临床价值目前看来，通心络是一个稳定 配方，有望成为斑块稳定剂,应用通心络胶囊干预颈动脉斑块的前瞻性随机双盲多中心临床研究 Carotid Artery Plaque Intervention with Tongxinluo Capsule CAPITAL StudyWHO国际临床试验注册号：ChiCTR-TRC-00000212 卫生部临床学科重点，卫生部重大专项,随机双盲、安慰剂对照、多中心循证医学研究颈动脉斑块的通心络干预研究,随机双盲、安慰剂对照、多中心循证医学研究颈动脉斑块的通心络干预研究,1200例颈动脉斑块中患者（IMT1.2mm和3.5mm）,通心络6粒/次，2次/日,通心络安慰剂6粒/次，2次/日,定期随访24月,颈动脉超声检查,血清学指标,心电图、生化等,数据统计，研究总结,评价通心络对颈动脉粥样硬化的防治疗效为其用于心脑血管疾病一级预防提供临床依据,小 结,整合调节从“抗律”到“调律”的思维转变,心律失常药物干预新策略,1910s,1950s,奎尼丁,普鲁卡因胺,1960s,利多卡因,1980s,普罗帕酮,CAST试验,1989,1990s,III 类药物,心律失常药物治疗进展,治疗快速心律失常可致缓慢性心律失常,恶化心功能；不减少或增加死亡率,“抗律”,“抗律”传统治疗,治疗快速心律失常可致缓慢性心律失常,治疗简单的心律失常反而引起复杂性心律失常,使失调的功能恢复平衡 保护正常功能不受损害,调律,“调律”治疗新思维,离子通道,非离子通道,参松养心胶囊“调律”的代表方,络病理论指导下，以“温清通补”为治则的组方，达到“快慢兼治”的疗效由于提高心率，治疗快速性心律失常不至于导致心动过缓对无药物治疗的慢快综合征，窦缓伴早搏、窦缓伴房颤等复杂性心律失常有效对目前还没有安全有效药物的心衰伴心律失常有效,心律失常,疗效,安全性,改善心室重构等同卡托普利,心律失常伴心衰,唯一经循证医学临床研究证实快慢兼治心律失常中成药,n=1467,器质性早博 n=298,功能性早博 n=89,阵发性房颤 n=232,缓慢心律失常n=115,减少早搏频次,减少房颤频次,提高缓慢心率,n=2355,未见心脏不良反应改善心室重构，保护心功能,参松养心胶囊治疗器质性室性早搏疗效优于美西律,器质性室性早搏减少次数（%）,参松养心胶囊治疗8周，65.8%患者室性早搏次数与基线值相比减少50%以上，与美西律（52.8%）相比，有显著性差异，P=0.001,参松养心胶囊治疗非器质性室性早搏疗效确切,0wk/8wk早搏变化值,非器质性室性早搏减少次数（%）,非器质性室性早搏总有效率,参松养心胶囊治疗8周，74.2%患者室性早搏次数与基线值相比减少50%以上，与安慰剂（28.9%）相比，有显著性差异，P 0.001,(n=83),(n=89),参松养心胶囊治疗阵发性房颤的疗效 与心律平相当,与基线相比，三组均显示在4wk、8wk时房颤症状发作频率下降，组间比较无显著差异（p0.05）；三组总体疗效比较，均有效，但组间未见明显差异，p0.05.,房颤总体疗效（%）,24小时平均心率 总疗效（%）,平均心室率变化质（次/分）,参松养心胶囊,安慰剂组,参松养心胶囊治疗缓慢性心律失常疗效确切,参松养心胶囊有效提高缓慢性心律失常患者平均心率，总有效率为63.5，与安慰剂（22.1%）相比，有显著性差异，P 0.001。且提高24小时平均心率7.15次/分,(n=115),(n=114),28,参松养心胶囊改善心室重构，保护心功能,卡托普利抑制心室重构的作用最强；参松养心胶囊的作用等同于卡托普利(P0.05)；胺碘酮各剂量对心室重构无作用。与模型组比较#0.01,#,#,#,#,#,#,#,#,北京中医药大学 王硕仁等研究,文献资料：CHKD(20052007)收录参松养心研究论文102篇，其中英文文献2篇。排除标准：动物实验、非随机对照试验、个案报道、综述及专家的讨论等。纳入标准：与慢心律、心律平、胺碘酮、倍他乐克等随机对照研究31篇。病例数量：参松养心组1609例，西药对照组1404例，共3013例。,参松养心胶囊具有良好的安全性，未见心脏不良反应,调节心脏钠、钾、钙多离子通道3调节自主神经，改善窦房结功能，促进心肌电传导4改善心肌供血，抑制心室重构，保护心功能5,【参考文献】3.Chinese Medical Journal 2007;120(12):1125-1131 4、Chinese Medical Journal 2009;122(13):1539-1543 5.中华医学杂志2008年第88卷45期,唯一具有多离子通道和非离子通道整合调节作用的中成药,调节心脏多离子通道作用类似胺碘酮但无胺碘酮的副作用,北京阜外医院浦介麟.中华医学杂志，2007，87（14）：995998.,32,与洋地黄类药（地高辛）对照，强心作用明显改善犬心衰模型血流动力学（P0.05）,显著增加左室心肌收缩力(LVMCF),与速尿对照利尿作用明显增加尿量，减少尿渗量 降低肾脏水通道蛋白2（P 0.01）,尿量,尿渗量,与雷米普利对照抑制RAAS 明显抑制AngII（P 0.01）,芪苈强心治疗慢性心衰作用研究,与-受体阻滞剂美托洛尔对照，抑制心室重构明显降低全心质量指数 及脑钠肽水平（P 0.05）,通络干预,刘建勋,等,疑难病杂志,2007,6(3):141-143宋优,等.中国免疫学杂志,2007,23:806-810李佳等.中国实验诊断学，2009，13（2）：170-172李彦红,等.中国药物与临床.,2009，9（8）：705-706,强心作用明显改善犬心衰模型血流动力学与洋地黄类药（地高辛）对照,中国中医科学院西苑医院刘建勋等.疑难病杂志，2007，6（3）：199201,显著增加左室心肌收缩力(LVMCF),显著升高左室内压峰值(LVSP),显著升高左室压最大上升速率(dp/dtmax),显著降低左室舒张末期压(LVEDP),与地高辛无差异，P0.05,利尿作用芪苈强心明显增加尿量，减少尿渗量与速尿对照,4周末模型组大鼠尿量较假手术组显著降低，尿渗量增加（P 0.01）。芪苈强心各剂量组大鼠尿量较模型组尿量显著增加，尿渗量显著减少（P 0.01）；速尿组大鼠尿量也显著增加，尿渗量显著减少（P 0.01，）。,尿量,尿渗量,南方医科大学附属南方医院许顶立教授,芪苈降低肾脏髓质AQP2基因及蛋白表达速尿上调AQP2基因及蛋白表达,定量PCR显示，模型组大鼠AQP2基因表达较假手术组升高152%，芪苈强心小中大剂量组较模型组分别降低18%、25%、37%，差异有统计学意义（P 0.01）；速尿组表达较模型组增高16%，差异有统计学意义（P 0.01）。免疫印迹法显示，模型组AQP2蛋白表达较假手术组显著增高，芪苈强心胶囊治疗后表达均显著降低，速尿组大鼠脏AQP2蛋白的表达显著增加（P 0.01）。,定量PCR 免疫印迹,南方医科大学附属南方医院许顶立教授,芪苈强心降低肾脏水通道蛋白2（AQP2）的表达速尿上调AQP2表达,各组大鼠肾脏髓质AQP2免疫荧光表达，假手术组肾脏表达很少，模型组表达明显增加；芪苈强心组较心衰组表达减少，速尿组表达增加。提示：芪苈强心与速尿均具有显著利尿作用，但其作用靶点不同，芪苈强心不出现速尿“利尿剂抵抗”及进一步导致神经分泌激活的副作用。,QL中剂量组 QL小剂量组 速尿组,假手术组 心衰组 QL大剂量组,南方医科大学附属南方医院许顶立教授,慢性心衰,芪苈强心利尿的同时阻断神经内分泌激活与速尿加重神经内分泌失调不同,神经内分泌激活精氨酸加压素分泌增加,肾脏水通道蛋白过表达,促进集合道对水重吸收,尿量减少，尿渗量增加,水钠潴留,速尿,加重,改善,芪苈强心,抑制,改善,长期单纯利尿加重神经内分泌失调,芪苈强心利尿的同时阻断神经内分泌恶性循环,南方医科大学附属南方医院许顶立教授,明显抑制AngII-TGF1 信号通路激活（与雷米普利对照）,吉林大学中日联谊医院心内科杨萍,大剂量芪苈强心优于雷米普利（P0.01）,假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量组,明显抑制血清中血管紧张素II水平的表达,假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量组,TGF-1 298bp-actin 359bp,降低心脏梗塞区心肌的TGF-1 基因的表达,大剂量芪苈强心与雷米普利相当（P0.05）,*p0.05，*p0.01,*p0.001,降低心脏梗塞区心肌的periostin 基因的表达（与雷米普利对照）,吉林大学中日联谊医院心内科杨萍,大剂量芪苈强心与雷米普利相当（P0.05）,*p0.05，*p0.01,*p0.001,降低心脏梗塞区心肌的胶原-I含量及基因表达（与雷米普利对照）,吉林大学中日联谊医院心内科杨萍,大剂量芪苈强心与雷米普利下调胶原的作用相当（P0.05）,假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量组,假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量,collagenI 704bp-actin 359bp,心肌胶原I含量,心肌胶原I基因表达,与ACE1类药物（雷米普利）对照,心肌梗死,血管紧张素II转化生长因子1（AngII-TGF 1）信号通路激活,Periostin（基质蛋白）表达,结合胶原蛋白,胶原合成与成熟,心肌纤维化、心室重构,芪苈强心,吉林大学中日联谊医院心内科杨萍,通过抑制血管紧张素II转化生长因子1信号通路减少胶原合成，改善心室重构,降低心肌基质金属蛋白酶活性，抑制心室重构,梗死对照组,假手术组,芪苈强心组,廖玉华，中国分子心脏病学杂志2007，8（7）：201-204,芪苈强心胶囊显著降低心肌梗死交界区MMP-2和MMP-9的活性，减少细胞外基质降解、减轻心脏支撑结构破坏和进行性心室扩张。*P0.05 vs Sham。#P0.05 vs MI,明显降低全心质量指数，减轻心室重构降低脑钠肽(BNP)水平，干预神经内分泌激活（与受体阻滞剂美托洛尔对照）,与模型组比较，芪苈强心高剂量组与美托洛尔均降低全心质量指数（HW/BW)，p0.05；与模型组比较，芪苈强心高剂量组BNP水平显著下降，p0.01，显著优于美托洛尔组，p0.05。,西安交通大学一附院马爱群教授,各组BNP水平均较正常组升高，P均0.05；治疗后与治疗前比较，心衰组进一步升高，芪苈组降低，P均0.05。,山西医大第二医院心内科王凤芝教授中国药物与临床2009，8（8）705706,明显降低扩张型心肌病(DCM)心衰大鼠 BNP水平,中国首个被国际权威杂志认可具有免疫调节、抑制心室重构作用的复方中药细胞免疫杂志 USA SCI收录 影响因子1.893,芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子的免疫调节结果显示急性心肌梗死时心肌炎症反应介导心室重构芪苈强心改善急性心肌梗死时心肌炎症介导心室重构芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子具有免疫调节作用,Xiao H,Liao YH,et al.Cell Immunol.2009;260(1):51-5.,华中科技大学协和医院心研所廖玉华教授,梗死组,芪苈组,假手术组,改善急性心梗大鼠心肌细胞炎症因子表达减轻心肌炎症反应介导的心室重构,芪苈强心对MI后浸润心肌组织的淋巴细胞数无明显影响。芪苈强心（免疫组化染色）显著降低TNF-蛋白表达并增加IL-10蛋白表达。心肌组织TNF-表达显著降低，IL-10表达显著增加，TNF-/IL-10比值下降。,宋优廖玉华中国免疫学杂志 2007 23：806-810,芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡,复旦大学中山医院邹云增教授,芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞自噬,复旦大学中山医院邹云增教授,Heart failure,Qi-Li,心力衰竭治疗的新靶点能量代谢,双向电泳结果：鉴定的蛋白质中，约有一半与能量代谢相关。1、-氧化与三羧酸循环是心肌能量的重要供应环节，其中两个蛋白长链乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显著降低，表明在心力衰竭时脂肪酸的氧化和三羧酸循环过程减弱。2、芪苈强心干预后，两种蛋白的表达增加，说明能量供给在一定程度上得到了补偿。提示:芪苈强心改善心力衰竭心肌能量代谢模式，增加心肌能量供给。,西安交通大学一附院马爱群教授,与阻滞剂对照（美托洛尔对照）芪苈强心增强游离脂肪酸氧化水平、保护心肌线粒体,心力衰竭时心肌的游离脂肪酸氧化能力下降而糖酵解增强,西安交大第一附属医院马爱群教授,正常心肌超微结构,心力衰竭超微结构,药物干预超微结构,正常组心肌细胞线粒体丰富，形态正常，嵴可见，外膜清晰。,透射电镜下心肌细胞线粒体超微结构变化,心衰组线粒体异常，大小不均匀，包膜模糊，多数线粒体嵴排列紊乱，部分线粒体呈空泡化。,芪苈强心组线粒体丰富，大小均匀，包膜和嵴清晰，未见空泡化。,提示：芪苈强心干预后稳定线粒体结构，改善线粒体功能，从而补充心肌能量供应，延缓心室重构,西安交通大学一附院马爱群教授,心衰后水钠潴留、神经内分泌过度激活芪苈强心降低肾脏水通道蛋白（AQP2）及肾脏髓质AQP2mRNA的表达芪苈强心降低血浆血管紧张素含量芪苈强心降低BNP水平急性心肌梗死时心肌炎症反应介导心室重构芪苈强心改善急性心肌梗死时心肌炎症介导心室重构芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子具有免疫调节作用明显抑制AngII-TGF1 信号通路激活降低心肌血清中血管紧张素II水平的表达降低心脏梗塞区心肌的periostin 基因的表达 降低心脏梗塞区心肌的胶原-I mRNA的表达 干预衰竭心肌病理基础、保护心肌减轻扩张性心肌病引起的心室重构芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡 芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞自噬,芪苈强心胶囊药效学特点,益气温阳、活血通络、利水消肿,强心、扩血管、利尿,抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS),标,本,兼治,增加心肌收缩力增加心输出血量增加肾脏血流量利尿消除水肿,明显降低血管紧张素抑制醛固酮升高改善室壁厚度及心脏指数,改善血流动力学缓解心衰症状,改善生物学基础减少心室重构,药效学研究符合慢性心衰治疗新概念,西医学慢性心衰治疗：一线药物：肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药（ACEI）、受体阻滞剂、利尿剂辅助用药：正性肌力药（地高辛）,54,小 结,离子通通的研究已较深入，但通过离子通道的研究产生的药物临床证明有很大的局限性 从“抗律”到“调律”的思维转变，是心律失常治疗的新策略 现代中医药学从整体研究揭示“调律”的作用机制 参松养心胶囊治疗早搏、阵发性房颤、缓慢性心律失常循证医学临床研究取得阶段性重大进展 参松养心胶囊整合调节作用，取得快慢兼治的疗效,谢 谢！,