站在DNA损伤应答研究前沿.docx
站在DNA损伤应答研究前沿首都师范大学生命科学学院教授许兴智带领的研究团队一直致力于DNA损伤应答中的功能研究。最近，在国家自然科学基金国际合作项目的资助下，许兴智团队与美国CityOfHoPe国家医学中心DaVidAnn教授领导的实验室合作，揭示了两种蛋白磷酸酶(PP1?琢和PPl?茁)如何协调控制细胞DNA损伤后恢复的分子机制，该成果以研究论文(ReSearChArticle)形式发表在科学子刊SCienCeSignaling_koDNA损伤应答机制研究有助肿瘤治疗生物体的基因组DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，因此维护DNA分子的完整性对细胞至关重要。在生命过程中，外界环境和生物体内部的因素都经常会导致DNA分子的损伤或改变，如果DNA的损伤或遗传信息的改变不能更正，就可能影响体细胞的功能或生存，对生殖细胞的损伤或改变则可能影响到后代。因此，识别并修复基因组的损伤对保证生物遗传性状稳定的重要性不言而喻。这项工作就是由DNA损伤应答机制来完成的。不过，DNA损伤应答的研究相对来说起步较晚，在上世纪90年代才开始得到重视。由于这项研究的重要性，进入21世纪以后，它已经成为当前生物医学研究中最为活跃和最富有成果的方向之一。在世界上最大的生物医学文献数据库PUbMed中搜索，在标题或摘要中出现DNA修复的文献共约32000篇，而19912000年和2001年以来的文献分别占总数的25%和66%,美国科学家的贡献分别占32%和35%o我国科学家在进入21世纪后才开始关注该领域的研究，尤其是在2006年以后，论文发表的数量上升较快。不过，我国从事DNA损伤应答研究的专业实验室仍然屈指可数。许兴智指出，DNA损伤应答机制与癌症的发生发展及癌症治疗密切相关。我们机体无时无刻不在遭受各种DNA损伤因子的攻击，内源性因素如代谢中间产物的自由基，外源性因素如太阳光中的紫外线等，都能对细胞基因组DNA造成损伤。幸运的是,我们的机体有一套应答机制来应对DNA损伤。DNA损伤激活细胞周期检验点，检验点系统就像汽车的刹车系统，暂时阻滞细胞周期进展，并且启动细胞对损伤DNA进行修复；如果损伤无法修复，则引起细胞死亡。DNA损伤应答系统的缺陷可导致基因组不稳定，容易发生突变，从而使机体患癌症的几率增加。同时，放射治疗和化疗药物造成DNA不可修复的损伤，从而引起细胞凋亡。因此，深入剖析DNA损伤应答基因的功能并对其进行控制，将有助于对肿瘤发病机制的理解，为肿瘤治疗药物的开发提供理论基础，并对肿瘤的化学和放射治疗有直接的指导意义。将蛋白激酶作为研究突破口许兴智自2000年以来一直致力于DNA损伤应答的研究。2006年，许兴智从美国回到首都师范大学，负责肿瘤化学生物学实验室的建设。该实验室以DNA损伤应答为中心开展癌症发生发展分子机制的研究，筛选鉴定具有抗肿瘤活性的生物活性物质和化学小分子探针，并探讨其作用机制，以期发现新的药靶和新的抗癌先导化合物。许兴智选择将蛋白激酶作为研究的突破口。“蛋白激酶己经成为抗癌药物的第二大药靶，而在可逆性蛋白质磷酸化修饰中起同等重要作用的蛋白磷酸酶的研究刚刚起步。”于是，许兴智带领团队展开了蛋白磷酸酶在DNA损伤应答中的功能研究。在国家自然科学基金委员会及北京市教委的资助下，许兴智团队取得了大量研究成果，自2008年以来以通信作者身份在MOIeCUlarCell（2008年7月）、CellResearch（2008年9月）aCcIICycle（2009年4月）、Carcinogenesis（2009年8月）Molecular&CellularBiology（2010年3月）、EurJCellBiol（2010年7月）等主流学术期刊上发表论文。他们分别与加拿大Calgary大学的SusanLees-Miller实验室、哈佛大学的DipanjanChowdhury实验室合作，对蛋白磷酸酶PP6和PP4的生理性底物进行了功能鉴定。许兴智团队还对参与DNA损伤应答及细胞周期调控的其他因子进行功能鉴定。不仅如此，许兴智还与首都师范大学化学系教授曹胜利合作，开展抗癌先导化合物的研发工作。目前，他们针对DNA损伤应答系统的抗癌化学小分子的合成、筛选、优化及鉴定初见成效，己经筛选到三类非常有潜力的抗癌化学小分子，正在进行动物实验，并已申请专利一项。在研究中，许兴智团队特别注重研究生甚至是本科生的科研能力培养。从2008年起该团队就每年招收23名三年级本科生开展国家大学生创新性实验计划项目研究。此次在ScienceSignaling上发表的文章，第三作者就是2006级本科学生陈菊青。许兴智指导的博士生王海波和钟佳宁还分别于2009年和2010年获得美国癌症研究协会（AACR）的AACR-AVOn基金青年学者奖。据许兴智介绍，AACR成立于1907年，是世界上成立最早、规模最大的致力于全面、创新和高水准癌症研究的科学组织。其每年一度的年会吸引来自60多个国家、17000多名癌症研究学者参加，内容涵盖肿瘤的基础研究、成果转化研究和临床研究。据悉，中国大陆每年仅有三到四名青年学者获奖。许兴智指出，肿瘤化学生物学实验室的博士生连续两年获得AACR年会的青年学者奖，表明他们实验室在肿瘤生物学领域的研究工作得到国际同行的高度认可。正是由于许兴智团队在DNA损伤应答领域的研究逐步得到国际同行的认可,他们也有机会发挥自身的影响力来推动我国在该领域研究的发展。由中国毒理学会、军事医学科学院放射医学研究所、首都师范大学共同主办的主题为DNA修复和肿瘤治疗(DNARepairandCancerTherapeutics)的第三届生物医学和环境卫生科学前沿国际会议将于5月9日12日在北京会议中心召开。另外，获得国家自然科学基金委员会中德科学中心全额资助的DNA损伤修复中德双边研讨会也将于今年10月在首都师范大学召开。许兴智与德国FLI研究所的ZhaoQiWang教授将作为共同主持人，德方14名该领域的正教授、中方22名该领域的学者及美国两位杰出的教授将参加该研讨会。
