E抗原阴性慢乙肝随访和肝活检指征系统回顾,译文终稿.docx

ALT持续正常的HBeAg阴性慢性乙型肝炎病毒感染者的随 访和肝活检指征：一项系统回顾Follow-up and indications for liver biopsy in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection with persistently normalALT: A systematic reviewGeorge V. PapatheodoriiJSpilios Manolakopou i°sYun-Fan Li洵 Anna Lo312nd Department of Internal Medicine, Athens University Medical School, HiprakrHtiontal Geneof Athens, Greece2Liver Research Unit, Chang Gung Memorial Hospital, Chang Gung University College of Medicine, Taipei, Taiwan3Division of Gastroenterology and Hepatology, University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI, USA背景与目的：如何根据alt活性来合理地监测HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，一直存在争议。现有指南主张对ALT持续正常且HBV DNA > 2000IU/ml 的HBeAg阴性患者进行肝活检。本文对提供了组织学资料的、研究ALT持 续正常（PNALT）的HBeAg阴性慢乙肝患者的论文作系统回顾，以了解这 类人群中活动性肝病的流行率及其相关因素。方法：检索由作者定义ALT正常值的HBeAg阴性成人慢性乙型肝炎，具有组织学资料且随访时间至少1年的研究论文。所有研究都使用了传统的ALT正常临界值。PNALT被分别定义为“可接受”，即在6-12个月内不定期检测ALT水平3次或3次以上，或“好”，即定期检测ALT水平12个月及以 上。结果：6项研究的335例患者符合我们的入选标准。其中，4项研究的246 例患者符合“可接受”或“好”的PNALT定义。在这4项研究中，观察到 10%的患者炎性坏死程度大于极微（多为轻度），8%的患者纤维化程度在轻 微之上（7%为中度纤维化；1%为重度纤维化；无肝硬化）。而在HBV DNA W 20,000IU/ml的患者中，有极微以上炎症坏死和轻度以上纤维化的患者比 例分别是3%和5%。结论：严格标准的ALT持续正常、血清HBV DNAW20,000IU/ml的HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，在组织学上罕见活动性肝病。此类患者可视为真 正的非活动性HBV携带者，只需持续随访而无需肝活检或立即治疗。刖言全球约4亿人为慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，病程变化范围很 大，可持续数十年，但通常为终生感染。感染后的结局可为无症状携带者， 也可发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌（HCC） 1-4。慢性HBV感染者 的自然史，根据乙型肝炎e抗原（HBeAg）状态、血清HBV DNA水平和ALT 水平被划分为不同的阶段1,2。在HBeAg阴性期，绝大多数患者处于非活动性、病毒低复制状态（非 活动性HBV携带状态）。非活动携带者的HBeAg阴性、ALT持久正常（PNAL）、 血清HBV DNA水平很低或不可测、肝活检显示肝脏炎性坏死程度极微或无 炎性坏死、肝纤维化程度通常为极微到轻微。然而，部分HBeAg阴性患者 会发展为免疫激活状态（HBeAg阴性慢性乙型肝炎），表现为持续或短暂的 ALT升高以及高血清HBV DNA水平1-3。理论上，从损伤肝细胞释放到血清的ALT水平可以反映肝损伤程度 5。然而，一些研究报告显示，HBeAg阴性且ALT正常的患者可有高水平 的HBV DNA和显著的肝组织病理损害6,7。由此引发了一些争论并带来 临床上的困惑，对于HBeAg阴性患者的监测是否仅要检测ALT活性？是否 要肝活检？治疗指征是什么3？我们系统回顾了所有提供了肝脏组织学 资料的HBeAg阴性PNALT患者，并着重分析了 HBV DNA水平在20,000IU/ml 以下的这部分人群，以了解在这些人群中活动性肝病的发生率以及其关联 因素。检索策略和筛选标准检索2000年1月到2010年12月间Medline/Pubmed上的所有文献， 关键词设定为“ALT正常”或“HBV DNA”和“携带者”。另外，手工搜索 有关的综述类论文和检索到的原著中引用的参考文献。符合以下标准且以英文全文刊登的研究论文均被选入：（1）HBeAg阴 性成年慢性HBV感染者，PNALT标准由研究者自定义；（2）最低平均或中 位随访时间为1年；（3）同时有肝组织学、血清ALT水平和HBV DNA水平 资料，病例数不少于20，ALT持续正常的HBeAg阴性患者。排除标准为： 合并其他肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染、其他原因的肝病、曾接 受过抗病毒或免疫抑制治疗的患者。文献检索工作由两位独立的研究者进行（GVP和SM，本文的前两位作 者），并由他们决定论文是否符合入选和排除标准，二人筛选的论文列成 清单以作一致性比较，他们用标准化的表格从所筛选的论文中萃取资料。各自制备了资料归纳表格并据此作相互间的一致性比较。对于有分歧的数 据资料，二人通过会商原文来解决。研究和患者特征文献检索最初找到的1015篇原文中，只入选了 5篇，1010篇被剔除 （978篇是在阅读完摘要后、32篇是在阅读全文后被剔除）。手工检索综 述类论文引用的37篇参考文献原文，发现12篇可能有价值，其中有1篇 完全符合入选标准，这样，共有6篇研究论文最终入选7-12。6篇论文中包含了 451例HBeAg阴性PNALT患者（每项研究的患者数 在25到116例之间，但只有其中的335例患者进行了肝活检，每个研究 中接受肝活检的病例数在25到95例之间）。患者的平均或中位数年龄在 34-43岁之间，大多数为男性。各研究中的患者人种构成差异较大，有2 项研究的患者由多个种族组成8,10，有2项研究仅包括白种人11,12， 一项研究仅有日本人9，剩下的一项研究只有印度人7。5项研究中几 乎没有酗酒者7,8,10-12，一项研究中有16%的患者酗酒9（表1）。各 研究对酗酒的定义差异很大：文献11定义为饮酒量20克/天11；文献 12定义为过去的一年里男女饮酒量分别30克/天和20克/天12；而文 献10则把连续5年以上每天饮酒50克作为酗酒的标准10；文献9定义 为总饮酒量500千克9；文献7和8未作定义7,8。PNALT的定义6项研究中PNALT的定义变化范围很大。都使用了传统的正常上限值 （4项研究的上限为40IU/L，1项为50 IU/L，最后1项为未说明）。肝活 检前检测ALT的最少次数在25之间。仅在一项研究中特别标明了最初 检测ALT的频率12。各研究中，肝活检前最短检测ALT的时间间隔在0 到12个月不等。1项研究是在随访开始时实施肝活检11； 1项是在至少 随访2个月之后9； 2项在最短随访6个月后8,10；还有2项在至少随 访12个月后实施肝活检7,12。经过第一年随访之后，各研究中检测ALT 水平的频率差异不大（3项研究中每6个月检测一次8,11,12，1项研究 中每13个月一次9，另2项未说明7,10）。但是各研究的总随访周 期差别甚大，短者仅2个月，长者48个月（表2）。本回顾中界定各研究 中PNALT定义的质量如下:如果PNALT的定义基于至少2次ALT检测结果， 视为“差”在612个月内不定期检测ALT至少3次者视为“可接受”； 若随访超过12个月、至少间隔2个月定期检测一次、至少检测3次ALT 者为“好”。血清HBV DNA水平在3项研究中7,10-12，每位患者通常在基线时检测血清HBV DNA 水平一次；其他3项研究每个患者检测超过一次8,9,11。本系统回顾中 只将在时间上距肝活检最近一次的血清HBV DNA水平检测结果纳入分析。4项研究8,9,11,12采用了 Amplicor PCR检测技术检测血清HBV DNA水 平，最低检测下限为4080IU/ml；另2项研究7,10采用了多个定量检 测技术，检测灵敏度也差异甚大。1项研究中10患者的血清HBV DNA水 平大于2000IU/ml；另一项研究中的HBV DNA水平在200020000IU/ml之 间12；其他4项研究7-9,11患者的血清HBV DNA的水平差异较大。5 项研究7-9,11,12血清HBV DNA中位水平在260到5084IU/ml之间；另 一项研究10仅报告了血清HBV DNA水平的均数，为39905IU/ml。血清 HBV DNA最高水平从3800到大于300,000,000IU/ml不等。2项研究中无 一例血清 HBV DNA 水平均超过 20,000IU/ml （分别为：0/95、0/35）11,12， 在1项研究中有2%（2/85）8、另2项研究中7,9有2950% （28/95 和29/58）的患者血清HBV DNA水平大于20,000IU/ml。肝组织学3项研究仅由一位病理学家评估肝活检组织8,11,12； 2项研究中由 两位病理学家评估7,9；另1项研究未说明10。3项研究中提供了病理 医生盲法读片的信息，即他们不了解患者的临床和实验室资料7,11,12。 患者初访到肝活检的间隔时间在012个月不等。各研究采用了不同的肝 脏炎症分级和纤维化分期系统（表3）。5项研究报告了肝脏炎症分级和纤维化分期的均值或中位值均在极微 和轻度之间7,8,10-12。然而，有活动性肝损害的那一部分患者的肝损 害程度差异较大7-9,11,12。来自欧洲国家的3项研究中8,11,12，99.5% （187/188）的患者有极微（总分为18分的Ishak评分得4分，或 总分为4分的Scheuer分级为0级），仅1名患者（0.5%）有轻度炎症坏 死（Ishak评分为5分），而无或轻度纤维化者为96%（177/188）（Ishak6 期评分系统为0-1/2，或Scheuer 4期评分法为0-1期），而中度和中度以 上纤维化者仅4% （11/188） （Ishak 6期评分系统N2/3）。中度或中度以 上（at least moderate）纤维化的诊断标准，在1项研究中定义为Ishak 评分N2期12，另1项研究中为N3期8。188例患者中仅5例（3%） 纤维化分期N3 （4例为3期，1例为4期，无肝硬化），且多伴极微炎症 坏死（Ishak评分18分为1-4分）8,11,12。该3项研究的PNALT定义 分类属于“良好”（n=2） 11,12或“可接受”（n=1） 8。第一年随访后 每6个月检测一次ALT，研究对象主要是但不完全是白种人。99%的患者（186/188）血清 HBV DNA 水平低于 20,000IU/ml。与上述研究相比，来自于亚洲的两项研究（1项来自日本9，另1项 来自印度7），报告的轻度及以上炎性坏死者比例（总分18分的Knodell 或Desmet评分系统组织学活动评分HAIN4分）分别为81%（77/95）和40% （23/58）,中度及以上纤维化（N 2期）的患者分别为35%（33/95）和 14%（8/58）。一项来自美国的含有72%亚洲人种的研究10，虽然其进展期 肝损害所占比例不能确定，但病理结果显示既有轻度以上的炎症坏死，也 有进展期肝纤维化，甚至有肝硬化。除患者来源外，欧洲的3项研究与其他3项研究之间还有其他重要区 别。来自日本的研究9，其报告的活动性肝损害比率最高，但肝活检前 的PNALT定义标准最差（ALT水平50IU/L，检测两次或两次以上，间隔时 间N2个月），肝活检后严密随访，显示55% （52/95）的患者出现ALT异 常。事实上，该研究中52%（49/95）的患者曾有过ALT升高史（n=41）,以 及超声或血液检测证实的进展期肝病史（n=8），因此并不符合非活动性HBV 携带者的标准定义。另外，该研究报告的酗酒比率（16%）也是最高的9， 且有29%的患者基线HBV DNA>20,000IU/ml，但却没有提供与病毒水平相 应的组织学资料。来自印度的研究7，其PNALT定义属于“可接受"（ALT 水平<40IU/L，12个月内检测3次及以上，但未确定检测间期），没有明确 限定肝活检后的ALT随访。另外，该研究中患者基线血清HBV DNA >20,000IU/ml 的比例最高（29/58，50%），且基线血清 HBV DNA < 2000IU/ml者很少（9/58, 16%）。病毒血症水平与活动性组织学损伤显著相 关：在HBV DNA >20,000IU/ml的患者中59%（17/29）有轻度及轻度以上 的炎性坏死，而HBV DNA水平2000到20,000IU/ml之间者的这个比例仅 15%（3/20）（p=0.003）7。来自美国研究，不仅PNALT定义属于“差”， 也缺乏肝活检后的ALT随访。另外，有临床肝硬化证据的患者被纳入10。 尤其需要重视的是，该研究仅纳入了基线HBV DNA水平>2000IU/ml的患者 10。若把分析条件限定在血清HBV DNA W20,000IU/ml、PNALT定义属于 “好”和“可接受”的四个研究中7,8,11,12的215例患者，极轻度以 上（多为轻度）的炎症坏死比例仅有7例（3%），轻度以上肝纤维化者10 例（5%）（中度纤维化9例；重度纤维化1例；无肝硬化）。所有轻度以上 纤维化的患者表现为极微的炎性坏死。血清 HBV DNA水平在2000 一 20,000IU/ml之间的73例中，极微以上炎性坏死和轻度以上纤维化者分别 为5例（7%）和7例（10%）。而在血清HBV DNA水平2000IU/ml的142例 患者中，比例分别为2例（1.4%）和1例（0.7%）。讨论本系统回顾旨在了解显著肝组织学病理改变在ALT持续正常HBeAg阴 性慢性乙型肝炎患者中的流行率。结果显示该流行率在不同研究中的差异 很大，主要与PNALT定义的质量和血清HBV DNA水平有关，也因此出现了 这样的结果：在PAALT定义为“好”或“可接受”的四项研究中7,8,11,12， 轻度及以上炎性反应和中度及以上纤维化的比例分别是10%和8%，而在另 一个PNALT定义标准为“差”的研究中9，这两个比例则分别高达81% 和 35%。尽管目前尚无PNALT的最理想定义，但根据HBV慢性感染者病情易波 动的特征，在确定HBeAg阴性患者是否的确符合PNALT之前，在随访后的 第一年时间内，有必要间隔34个月测定ALT水平，并获得45次ALT 检测数据。严格定义的ALT持续正常的HBeAg阴性患者在第一年随访期间 仅有轻度肝组织学损伤这一发现12,13，佐证了初始至少随访一年的必 要性。鉴于基线ALT正常的HBeAg阴性患者在一年随访期内发生ALT异常 的比例高达1520% 12,14，而随访3年后降低9,14,15，因此在最初 的1-3年内增加ALT监测频度，对于确定患者是否为真正的PNALT至关重 要。除了 ALT监测频率和持续随访时间外，PNALT的定义应包含规范的ALT 正常值上限（ULN ）标准。一些研究者建议选用更低的临界值作为正常上 限，而非目前大多数实验室采用的传统ALT正常上限值（40IU/L左右）。上述建议源自意大利献血员单次ALT水平检测的研究16、韩国人寿保险 做的关于正常ALT与肝脏相关死亡率关系的研究17，以及慢性HBV感染 者血清HBV DNA高水平增加肝病相关并发症的研究6,18。然而，也有一 些研究结果显示，基于多次检测ALT并采用传统ALT上限临界值确定PNALT 的HBeAg阴性慢性HBV感染者，无论ALT水平处于上限以下的较高值还是 较低值，不仅肝脏组织的损伤程度相似，而且理想的长期临床结局也相似 7,12,15,19,20。因此，根据现有研究资料，不主张对HBeAg阴性慢性 HBV感染者降低ALT正常上限值。ALT持续正常的HBeAg阴性慢乙肝患者很少出现严重肝组织学损伤。在PNALT定义为“好”和“可接受”的4项研究中7,8,11,12，HBV DNA W20,000IU/ml的215例患者，仅有3%肝组织学表现为炎症活动度在极微 以上（多为轻度），仅有5%为轻度以上的肝纤维化伴极微炎症反应（中度 纤维化为4.5%，重度纤维化为0.5%，肝硬化为0%）。HBV DNA水平在2000 20,000IU/ml之间的患者中，发生轻度炎症和中度纤维化的比率分别为7% 和10%；而在HBV DNA小于2000IU/ml的人群中，发生这两种肝组织学改 变的比例分别是1.4%和1%。另外，有分别来自意大利13、台湾19和 美国21的3项研究，显示了在HBV DNAW20,000IU/ml、符合“好”的 PNALT定义的HBeAg阴性患者，具有类似的轻度组织学异常。该3项研究 因实施肝活检的病例数太少而未被收录到本系统分析中。特别值得一提的 是，在意大利的研究中，ALT持续正常、HBeAg阴性且HBV DNA始终 <20,000IU/ml以及至少1次HBV DNA>2000IU/ml（为时一年每月检测一次 ALT和HBV DNA）的10例患者，表现为极微炎症和无或轻度纤维化（Ishak 评分系统炎症反应为3-4/18，纤维化分期为0-1/6）13。而来自台湾的 研究显示，9例ALT持续正常和HBV DNA持续<20,000IU/ml的HBeAg阴性 患者（每6个月检测一次ALT,每2年检测一次HBV DNA，随访时间N10 年），均为极微炎症反应，其中5例为轻度纤维化（Ishak评分系统炎症反 应为0-3/18分，纤维化分期为0-2/6） 19。这些资料表明，严格定义下 的PNALT且HBV DNAW20,000IU/ml的HBeAg阴性携带者，在肝脏组织学 上罕见显著的病理改变。所以，此类患者是真正意义上的非活动性HBV携 带者，既不要肝活检也无需立即治疗，但需要继续随访（图1）。不可忽视，在 PNALT 且 HBV DNA 在 200020，000IU/ml 间的 HBeAg 阴性患者中，中度纤维化的流行率高达10%。可是这类患者的炎症坏死程 度仅为极微，抗病毒治疗后能否获益尚不清楚。既然不推荐给所有患者做 肝活检，我们就需要进一步研究出能够替代肝脏组织学显著病理改变的替 代因素（如年龄、HBV DNA的连续监测或HBV前核心/核心启动子变异）， 这样会更有针对性地筛选患者进行肝活检。或者，可以用非创伤性诊断法， 比如一组血清标志物或肝脏硬度检测以评估肝脏纤维化程度。瞬时弹性成 像技术已用于慢性丙型肝炎22和慢性乙性肝炎23-25患者肝纤维化的 检测。据报道，在慢性乙型肝炎，甚至在ALT暂时正常的患者23，可以 满意地预测严重肝纤维化的肝硬度临界值为9-10kPa23,24。在ALT持续 正常、肝纤维化或肝硬化流行率很低的HBeAg阴性患者，瞬时弹性成像技 术的预测价值较小，但又因为这类人群ALT不高，或者很少出现ALT陡然 升高26，所以干扰硬度检测准确度的一些混杂因素减少，使得肝脏硬度 检测成为监测这类患者疾病进展的理想手段。某些观点主张对HBV DNA>2000IU/ml的HBeAg阴性患者，无论ALT水 平如何都需要开始抗病毒治疗，其原因除了考虑这类患者可能有严重肝损 害外，还顾及这些患者发生不良结局的风险性增大。基于人群的大样本 REVEAL研究为持这些观点者或担忧提供了依据，即HBV DNA>2000IU/ml的 HBeAg阴性携带者，排除ALT因素之后，发生肝硬化、HCC和肝病相关死 亡的风险均增加27。然而，REVEAL研究中的大多数结果分析都基于ALT 和HBV DNA的基线水平，或基线与10年左右随访后的配对数值。因此， 这些资料并不能普遍适用于ALT持续正常的HBeAg阴性患者的情况。事实 也是如此，来自台湾的另一项长期研究显示，ALT持续正常且HBV DNA大 于20,000IU/ml的HBeAg阴性患者随访10年以上，并无疾病进展19。对ALT持续正常、HBV DNA>2000IU/ml的患者，主张立即治疗的另一 方面的原因是，这类患者通常不愿意接受定期随访，很可能会错过启动治 疗的最佳时机。然而，同样是这类患者有可能因为依从性很差，而不能坚 持长期乃至终身抗病毒治疗。临床上，慢性乙型肝炎患者对核苷（酸）类 似物的依从性不良，是导致抗病毒治疗应答不佳的重要原因，他们不仅不 能获得预防疾病进展的期望疗效，相反地还会引发抗病毒药物耐药的危险 28。总结和推荐本研究发现，病例数量合适且具有肝组织学资料的有关ALT持续正常 HBeAg阴性携带者的研究论文不多。已有数据显示，严格PNALT定义的患 者尤其是在HBV DNA <2000IU/ml的患者，很少有显著的肝组织学病理改 变，即使是HBV DNA水平在2000到20,000IU/ml之间的HBeAg阴性携带 者，如果符合严格定义下的PNALT者，显著组织学肝病改变的情况也不常 见。这些研究资料不主张对那些HBV DNA水平在2000到20,000IU/ml之 间的HBeAg阴性PNALT患者实施常规肝活检和抗病毒治疗，我们建议对其 终生监测，尤其是前三年的监测频率要更高一些。基线高病毒血症患者后 续病情恶化的危险性高14,29。因此给这些患者做肝纤维化无创检查是 有益的。尽管大多数肝硬度检测的合适临界值尚有待进一步评估，然而一 旦出现ALT异常、HBV DNA水平升高超过了 20,000IU/m，采用较高可信度 的肝硬度检测值超过9kPa时，建议肝活检。（图1）。要点目前的指南推荐对ALT正常且HBV DNA >2000IU/ml的HBeAg阴性患者 进行肝活检。现有资料显示，严格标准的PNALT （第一年随访期间每34月检测一 次ALT）且血清HBV DNAW20,000IU/ml的HBeAg阴性患者很少有显著 的肝组织学病理改变。长期保持ALT正常的HBeAg阴性患者，即使血清HBV DNA水平在2000 20,000IU/ml之间，也可视为非活动性HBV携带者。对这类患者既不需 要肝活检也无需立即治疗，而需继续随访。表1：具有肝组织学数据ALT持续正常HBeAg阴性慢性HBV感染者的主要特征作者，年份参考文 献研究设计主要研究问题患者数年龄* （年）性别 男/女种族白人/亚洲/ 黑人酗酒 例数Martinot-Peignoux et al.,20028RE-PR队列HBV DNA水平及其变化 与肝组织学的关系85 (58#)34±1146/3945/12/280Ikeda et al.,2006 9RE队列ALT正常HBeAg阴性患 者进展期肝病的比率9539 (18-67)75/20日本：9515Lai et al.,2007 10RE队列PNALT 且 HBV DNA> 10,000拷贝/ml的患者 发生显著组织学变化的 比率254310/152/18/41Kumar et al.,2008 7PR队列HBV DNA临界值作为肝 组织学的预测因素的 PNALT患者的组织学损 伤116(58#)35±1579/37印度：1160Zacharakis et al., 2008 11PR队列HBV DNA水平在慢性HBV 感染者长期结局中的作 用9536 (20-45)未提 供95/0/00Papatheodoridis et al.,200812RE队列严重组织学损伤与ALT 和HBV DNA之间的关系3543 ±1322/1335/0/00RE,回顾性研究；PR,前瞻性研究。*年龄为均数土标准差或中位数（范围）#只有58例患者进行了肝活检表2：持续ALT正常HBeAg阴性慢性HBV感染者的ALT和HBV DNA特征作者，年份参考文献随访（月）PNALT定义ALT监测基线血清HBV DNA水平一年内随访一年后中位数*IU/mlHBV DNA <2000/2000-2 0,000/>20,00 0 (例数)方法例数频率频率Martinot-Peignoux et al., 2002 838 + 31(6-132)W40IU/L； 6个月内三次检测均4前6个月检测3次，之后每6 个月一次每6个月260 (<40-35,800)69/14/2Amplicor HBV监测Ikeda et al., 20069。2W50IU/ml；检测N2次，间隔N2个月，未提供肝活检后每1-3月一次每1-3个月5023(<80-7962,143)33/34/28Amplicor HBV监测Lai et al., 200710。6W40IU/L；N2 次以上，间隔N6个月未提供未提供未提供均数：39,905未知非PCR或PCR检测Kumar et al., 20087。12W40IU/L； 12 个月内检测N3次3未提供未提供3990(<130-316,978,638)9/20/29#Digene 或PCR检测Zacharakis et al.,2008 11N48W 40IU/L ；开始的 12个月内每6个月 检测一次，共N3次3每6个月每6个月520(84-3800)91/4/0Amplicor HBV监测Papatheodoridis et al., 2008 12。1240IU/L；开始的12 个月内每3个月检 测一次，共N5次5每3个月每6个月5084(2000-18,700)0/35/0Amplicor HBV监测PCR：聚合酶链反应*中位数（范围）由拷贝数/mL转换为IU/ml#来自58例进行肝活检的患者表3 :持续ALT正常HBeAg阴性慢性HBV感染者的组织学特征作者，年份参考文 献病理 学家 数盲法 评估肝活检时 间#月评分系 统分级分期炎症活性度极微/轻度/中度纤维化无-轻度/中度Martinot-Peignoux et al., 2002 81未知未知Ishak2±1(0-4)1.4±0.9(0-4)58/0/053火/5Ikeda et al., 2006 92未知>2Desmet_-18/72/562/33Lai et al., 2007 10未知未知*6Metavir1.4(0-3)0.8(0-4)未知未知Kumar et al., 2008 72是>12Knodell3(1-10)1 (0-3)35/23§50/8Zacharakis et al., 2008 111是0Scheuer00 (0-1)95/0/095/0Papatheodoridis et al., 2008 121是>12Ishak2.9±0.9(0-5)1.0±0.6(0-2)34/1/029/6*包括临床肝硬化的患者#从基线到肝活检的平均时间§23例为轻度到轻度以上炎症坏死（HAI3） 柘3例患者纤维化分期2图1.基线ALT正常的HBeAg阴性患者临床最佳随访和管理路线图所有患者在第一年都应当每3-4个月检测一次ALT和HBV DNA。第一年里ALT持续低于正常上限且HBV DNA<2000IU/ml 的患者以后可以每六个月检测一次ALT。虽然最理想的HBV DNA监测间隔时间尚无定论，但定期检测HBV DNA是很 有益的。在第一年随访期间，若患者的ALT低于正常上限，且HBV DNA在2000-20,000IU/ml之间，应该进行瞬时 弹性成像检查。由于前三年肝病加剧的可能性比较大，所以在第二和第三年随访期间应继续每3-4个月检测一次 ALT、每年进行一次HBV DNA和瞬时弹性成像检查。三年之后，每六个月检测一次ALT，每一年做一次HBV DNA检测 和瞬时弹性成像检查。监测期间若出现ALT异常、HBV DNA>20,000IU/ml和/或肝脏硬度>9kPa，则应该考虑肝活检 和治疗。提示需要肝活检的最佳肝脏硬度临界值还有待进一步验证。所有的患者，包括PNALT和HBV DNA < 2000IU/ml 者，都应该终生监测和随访。利益冲突George Papatheodoridis has received research grants from Bristol-Myers Squibb, Gilead and Roche and has acted as an advisor and/or lecturer for Bristol-Myers Squibb, Gilead, Novartis, Roche, Schering-Plough/Merck.Spilios Manolakopoulos has received research grants from Bristol-Myers Squibb and has been acted as an advisor and/or lecturer for Bristol-Myers Squibb, Gilead, Novartis, Roche,Schering-Plough/Merck.Yun-Fan Liaw has been involved with clinical trials and served as a global advisory board member for Bristol-Myers Squibb, Gilead, Novartis, Roche.Anna Lok has received research grants from Bristol-Myers Squibb, Gilead, Glaxo-Smith-Kline, Roche/Genentech, Schering/Merck and has attended advisory meetings for Bristol-Myers Squibb, Gilead, Roche.参考文献1 Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV. Hepatitis Be antigen negative chronic hepatitis B - natural history and treatment. Semin Liver Dis 2006;26:130-141.2 Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis 2003;23:47-58.3 European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50: 227-242.4 Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000-summary of a workshop. Gastroenterology 2001;120:1828-1853.5 Kim WR, Flamm SL, Di Bisceglie AM, Bodenheimer HC. Serum activity of alanine aminotransferase (ALT) as an indicator of health and disease. Hepatology 2008;47:1363-1370.6 Lin CL, Liao LY, Liu CJ, Yu MW, Chen PJ, Lai MY, et al. Hepatitis B viral factors in HBeAg-negative carriers with persistently normal serum alanine aminotransferase levels. Hepatology 2007;45:1193-1198.7 Kumar M, Sarin SK, Hissar S, Pande C, Sakhuja P, Sharma BC, et al. 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