《高妍来得时》PPT课件.ppt

来得时Lantus真正的长效基础胰岛素HbA1c达标 低血糖更少北京大学第一医院高妍2005 4 30 上海,主要内容,来得时的药理特性-长效基础胰岛素临床循证医学与预混人胰岛素比较（LAPTOP研究）从各种治疗转为来得时,剂量调整方案研究(AT.LANTUS研究)来得时与亚莫利联合治疗(“一次服药，一次注射”研究)注射时间灵活性的研究 总结,来得时的药理学特性,来得时（甘精胰岛素）的结构,1.Lantus(insulin glargine)EMEA Summary of Product Characteristics.2002.2.McKeage K et al.Drugs.2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 链,B 链,A21位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸因此称为“甘精胰岛素”,基因生物工程合成人胰岛素的类似物,30a和30b位添加2个精氨酸,酸性注射液（pH 4.0）3澄清溶液 皮下组织（pH 7.4）形成来得时微细沉淀3 微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放3 作用延长3,1.Lantus(insulin glargine)EMEA Summary of Product Characteristics.2002.2.McKeage K et al.Drugs.2001;61:1599-1624.3.Kramer W.Exp Clin Endocrinol Diabetes.1999;107(suppl 2):S52-S61.,来得时的作用机制,持续释放的机制1,2,来得时（酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微细沉淀,六聚体,二聚体,单体,毛细血管,来得时缓慢释放,血液中胰岛素,由于结构改变致来得时六聚体内部的稳定性增强注射后缓慢释放，平稳吸收，维持24小时,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,=观察期终点,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus(insulin glargine)EMEA Summary of Product Characteristics.2002.,30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,来得时(n=20),NPH胰岛素(n=20),来得时模拟生理性基础胰岛素分泌平稳、无峰值，作用维持24小时,1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用,4-6hr 峰值,2-3hr达到稳定,1416hr,24hr,吸收谱 手臂/大腿/腹部,Owens D et al.Diabetes 1997;46(suppl 1):329A,abs 1255.,P=NS,注射部位对吸收无影响,临床循证医学来得时+口服药与预混人胰岛素比较（LAPTOP研究）从各种治疗转为来得时剂量调整方案(AT.LANTUS研究)来得时与亚莫利联合治疗(“一次服药，一次注射”研究)注射时间灵活性的研究,2型糖尿病口服药失效时来得时口服药与 每天二次预混胰岛素相比（LAPTOP研究）LAPTOP(Lantus+Amaryl+metformin vs.premixed insulin in Patients with Type-2 diabetes mellitus after failing Oral treatment Pathways),Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,OAD=oral anti-diabetic drug.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,LAPTOP研究,背景2型糖尿病口服降糖药不能控制血糖时常采用:停口服药 每天二次注射预混胰岛素但血糖达标(A1c 7.0%)困难,原因之一是低血糖,LAPTOP研究,OAD=oral anti-diabetic drug.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,目的在口服药物不能良好控制血糖(A1c 7.0%)的2型糖尿病中比较：每天二次注射预混胰岛素每天一次来得时联合亚莫利+二甲双胍,24周，随机，多中心，开放，平行组研究受试者(n=364)随机接受:,每天一次来得时+亚莫利+二甲双胍,治疗期,Week 0 Week 24,磺脲类二甲双胍FBG 120 mg/dL HbA1c 7.5%-10.5%,预混胰岛素 70/30 bid,Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,来得时+OADs与每天二次预混胰岛素相比（LAPTOP研究）,来得时组血糖控制目标：FBG 100 mg/dL(5.6 mmol/L),预混胰岛素组血糖控制目标：FBG 100 mg/dL 且 餐前 BG 100 mg/dL,来得时组比预混胰岛素组更有效地降低A1c,*Intent-to-treat analysis.OAD=oral anti-diabetic drug.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,LAPTOP研究-HbA1C,A1c7.0%且无夜间低血糖-来得时组比预混胰岛素组多55%,OAD=oral anti-diabetic drug.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,45%,29%,0,10,20,30,40,50,来得时+OAD,患者(%),预混胰岛素,LAPTOP研究-达标无夜间低血糖,55%more patients,来得时组比预混胰岛素组更有效地降低FBG,*两组相似.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,56(3.1),39(2.2),60,40,20,0,来得时+OAD,FBG变化(mg/dL),3,2,1,0,FBG变化(mmol/L),预混胰岛素,基线 FBG 120 mg/dL(6.7 mmol/L)*,LAPTOP研究-FBG,LAPTOP研究-低血糖事件,Average dose=28.2 IU/d with glargine plus OADs vs 64.5 IU/d with pre-mixed insulin.OAD=oral anti-diabetic drug.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,4.07,9.87,0,2,4,6,8,10,次患者年,P0.0001,来得时+OAD,预混胰岛素,0,10,20,30,40,50,60,70,起始剂量,平均胰岛素剂量（24周）,每日胰岛素剂量，IU,来得时,预混胰岛素,OAD=口服降糖药Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,LAPTOP研究-胰岛素剂量,2型糖尿病,来得时,来得时,预混胰岛素,来得时+OAD胰岛素用量减少50%以上低血糖发生减少50%以上,全天血糖谱（LAPTOP研究）,Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,来得时对全天血糖控制优于预混胰岛素,来得时+OADs与每天二次预混胰岛素相比（LAPTOP研究）,OAD=oral anti-diabetic drug.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,结论口服药物控制不佳的T2DM患者，加用每天一次来得时，比转成每天二次预混胰岛素能更有效地:控制血糖（降低HbA1c和FBG）减少低血糖的危险减少胰岛素的用量口服药物控制不佳的T2DM患者，加用每天一次来得时是一个更有效、安全的方法,A Trial comparing Lantus Algorithms to achieve Normal blood glucose Targets in patients with Uncontrolled blood Sugar在血糖控制不佳的患者中，比较取得血糖控制目标的两种来得时剂量调整方案,AT.LANTUS 一项大型的研究,提供了大量有价值的数据,7383患者接受治疗:1型糖尿病2416例 2型糖尿病4969例1000个伦理委员会获准1000研究中心在2002年3月至2003年1月间入选了所有患者按照GCP进行研究 在20个国家的26个中心进行了稽查（这些国家的数据是可靠的、具有证明力的）,AT.LANTUS 目的,依据-来得时使患者A1C达到 7%的目标时，低血糖的风险更低既往用各种不同的治疗方案,均未得到良好控制的1型和2型糖尿病患者比较来得时的两种剂量调整方案为医生在临床中能更简便地使用来得提供数据,指导病人自我调节胰岛素,AT.LANTUS:是对血糖控制进行的大型研究,规模大能进行各种亚组分析包括T1、T2DM,不同人种，各种不同的治疗方案对治疗有反应和无反应者转为来得时,N=7383,2型糖尿病剂量调整方案,Davies M et al.Presented at:American Diabetes Association 64th Scientific Sessions;4-8 June 2004;Orlando,Fla.Abstract 1980-PO,目标:FBG 100mg/dl or 5.5mmol/l,mmol/l,来得时有效地降低A1c,8.1%,8.9%,7.8%,5,6,7,8,9,基线,P0.001,HbA1c(%),AT.LANTUS,12周,24周,（N4500）,AT.LANTUS:低血糖事件发生率,a预定的相同低血糖发生率的界限：1.5;1.5%-b:进一步的分析不支持有显著性差异符合方案人群,严重低血糖的发生率很低 且两种方案相同,0.9,(0.03;1.9),b,3.4,(1.2;5.5)s,0.2,(,-,0.3;0.7),ns,a,差异,(90%CI),3.7%,28%,1%,总体,4.1%,29.7%,1.1%,方案2,N=2273,3.2%,26.3%,0.9%,方案1,N=2315,夜间低血糖,症状性低血糖,严重低血糖,(50mg/dL),0.9,(0.03;1.9),b,3.4,(1.2;5.5)s,0.2,(,-,0.3;0.7),ns,a,(90%CI),3.7%,28%,1%,4.1%,29.7%,1.1%,N=2273,3.2%,26.3%,0.9%,N=2315,(50mg/dL),M.Davies et al.,ADA 2004.Abstract 1980-PO,Type 2,Type 2,AT.LANTUS亚组分析NPH转为来得时,G.R.Fulcher et al.,EASD 2004.PS 64 Abstract 750,从NPH每天一次或每天两次（约占2/3）转为来得时后，HbA1c进一步下降0.9%,符合方案人群，两种方案基线至终点的变化，p0.001,G.R.Fulcher et al.,EASD 2004.PS 64 Abstract 750,Type 2,9.0,1.2,8.8,1.3,NS,-,0.9,-,0.8,N=178,方案1,N=159,9.0,1.2,8.8,1.3,基线A1c(%),NS,P值（两种方案之间比较）,-,0.9,-,0.8,HbA1c的改变(%),方案2,N=178,N=159,NPH转为来得时,*在符合方案人群中发生低血糖的比例%,NS,1.7%,1.3%,(50 mg/dL),N=178,N=159,NS,P值（两种方案之间比较）,1.7%,1.3%,严重低血糖*,(50 mg/dL),方案2,N=178,方案1,N=159,Type 2,严重低血糖的发生率均较低,G.R.Fulcher et al.,EASD 2004.PS 64 Abstract 750,NPH转为来得时,Type 2,既往接受NPH（2/3为每天两次）治疗的2型糖尿病患者：来得时为基础胰岛素的治疗能够使HbA1c进一步降低0.9%低血糖很少安全、有效,2型糖尿病患者能够地自我处理疾病,G.R.Fulcher et al.,EASD 2004.PS 64 Abstract 750,AT.LANTUS：亚组分析 从预混胰岛素转换为来得时,Type 2,M.Davies et al.,EASD 2004.OP 25 Abstract 146,从预混胰岛素转换为来得时：HbA1c进一步降低,HbA1c进一步下降1%,Type 2,8.86 1.22,9.01 1.25,9.10 1.25,8.96 1.25,-,1.09,N=216,NS,-,0.93,N=274,N=523,NS,-,1.05,方案1,N=214,原先预混胰岛素 一天两次,N=430,-,1.00,N=249,8.86 1.22,9.01 1.25,9.10 1.25,8.96 1.25,-,1.09,N=216,NS,-,0.93,N=274,NS,-,1.05,N=214,-,1.00,N=249,原先预混胰岛素一天两次OAD,基线HbA1c水平,P值（不同方案之间比较）,A1c 改变(%),两种方案（符合方案人群）的终点值与基线比较，p0.001,方案2,方案1,方案2,M.Davies et al.,EASD 2004.OP 25 Abstract 146,符合方案人群,从预混胰岛素转换为来得时,1.9,Alg,.2,N=216,NS,1,Alg,.1,N=274,N=523,NS,1.9,Alg,.1,N=214,N=430,1,患者比例（）,Alg,.2,N=249,原先预混胰岛素治疗,1.9,Alg,.2,N=216,NS,1,Alg,.1,N=274,N=523,NS,1.9,Alg,.1,N=214,N=430,1,Alg,.2,N=249,M.Davies et al.,EASD 2004.OP 25 Abstract 146,Type 2,原先预混胰岛素 一天两次,原先预混胰岛素一天两次OAD,P值（两种方案之间比较）,严重低血糖*的发生率均很低,*BG50 mg/dL,从预混胰岛素转换为来得时,Type 2,预混胰岛素换成来得时（单用或联合餐时胰岛素和/或OAD）：HbA1c进一步下降最大可达1.4%严重低血糖的发生率非常低更安全、更有效的治疗方法,M.Davies et al.,EASD 2004.OP 25 Abstract 146,AT.LANTUS：对所有2型糖尿病人群的研究结论,其它降糖药物血糖控制不佳的各种患者（75%已接受胰岛素治疗）加用/转为来得时 按固定规律调整剂量能取得更好的血糖控制严重低血糖发生率低，两种方案严重低血糖发生率无差别 来得时在两种胰岛素剂量的调整模式中均达到安全有效的 血糖控制2型糖尿病的患者可能学会自我管理糖尿病,一次服药，一次注射One Pill-One Shot,研究设计,患者(n=448)随机接受:,胰岛素剂量:起始剂量 0.15 IU/kg/day,每3天增加 2 IU 剂量调整目标:FBG 120 mg/dl 或根据患者情况,睡前 NPH+早餐时亚莫利(3 mg),睡前来得时+早餐时亚莫利(3 mg),筛选期,4 to 3周,0周(基线),24周(终点),剂量调整/治疗期,多国，多中心，随机，开放，对照研究,Pan C.Y.et al.40th EASD munich 2004,基线特征,Pan C.Y.et al.40th EASD munich 2004,两组基线特征相似,来得时有效降低HbA1c,基线,终点,5.0,7.5,7.0,8.5,9.0,9.5,NPH,来得时,9.00,9.05,7.90,8.13,=1.10%,=0.92%,Mean HbA1c(%),NS,5.5,6.0,6.5,8.0,Pan C.Y.et al.40th EASD munich 2004,来得时症状性低血糖的发生率明显低于NPH,患者比例(%),0%,15%,30%,45%,60%,75%,来得时(n=221),NPH(n=223),54.8%,64.6%,908,p=0.03,p=0.0002,80%,0,150,300,450,600,750,900,事件数,515,Pan C.Y.et al.40th EASD munich 2004,来得时(n=221),NPH(n=223),两组的胰岛素剂量相同,Insulin Dosage(IU),0,5,10,15,20,25,来得时,9.6,30,NPH,35,32.1,9.8,32.8,P=NS,Pan C.Y.et al.40th EASD munich 2004,基线,终点,每天一次口服亚莫利，一次注射来得时能很好地控制2型糖尿病患者的血糖，有效降低HbA1c与NPH相比，来得时能显著地减少低血糖的发生每天一次口服亚莫利，一次注射来得时给2型糖尿病患者提供了一个非常方便的治疗方案,一次服药，一次注射,Pan C.Y.et al.40th EASD munich 2004,来得时（甘精胰岛素）灵活的给药时间,2型糖尿病来得时联合亚莫利治疗早晨注射vs睡前注射 相同的疗效和低血糖,Eberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-420,目的,评价2型糖尿病来得时早晨注射(6:00 AM9:00 AM)或 睡前注射(9:00 PM11:00 PM)联合亚莫利 对血糖控制和低血糖的影响,联合亚莫利，早晨注射来得时vs睡前注射来得时,T2DM,Eberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-420,来得时联合亚莫利，早晨注射 vs 睡前注射,亚莫利的剂量24mg,T2DM,OAD控制不佳的患者(n=624)随机分为:,剂量调整目标:FBG 5.5 mmol/L(100 mg/dL),早晨注射来得时亚莫利,睡前注射来得时亚莫利,Week 1(基线),Week 28(终点),治疗时间,治疗方案,Eberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-420,来得时联合亚莫利，早晨注射vs 睡前注射:HbA1C,8.8,8.8,7.2,7.2,6,7,8,9,10,早晨注射组,睡前注射组,A1C,%,基线,终点,来得时有效降低HbA1c，且两组下降程度相同,T2DM,Eberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-420,来得时联合亚莫利，早晨注射vs 睡前注射,13.0*,42.8,1.3,14.9*,38.1,0.7,0,10,20,30,40,50,夜间低血糖,症状性低血糖,严重低血糖,患者%,早晨注射,睡前注射,P=NS,P=NS,P=NS,T2DM,Eberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-420,*50以上患者只有一次夜间低血糖,两组低血糖的发生率相似,早晨注射,睡前注射,来得时无论早晨或睡前注射联合亚莫利都能良好的控制血糖，有效降低HbA1c两组夜间低血糖、症状性低血糖和严重低血糖相似来得时灵活的注射时间（早晨或睡前）使治疗更灵活,结论：,联合亚莫利，早晨注射来得时vs睡前注射来得时,T2DM,Eberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-420,1.Pieber TR.Diabetes Care.2000;23:157-162.2.Owens DR et al.Lancet.2001;358:739-746.3.Bolli GB et al.Lancet.2000;356:443-445.,来得时唯一的24小时基础胰岛素类似物,作用平稳、无峰值 注射一次，维持24小时模拟生理性基础胰岛素的分泌作用具有可预见性使用方便一天中任何固定的时间注射澄清溶液，注射前无需混匀,来得时临床益处总结：,更有效：有效降低A1c和FBG更安全：低血糖发生少更方便：每天注射一次；注射时间灵活；无需混匀,谢谢！,