如何选择β受体阻滞剂1201北京.ppt

如何选择受体阻滞剂,北京大学人民医院,临床第一个 受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，治疗心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者James W Black 1988年因提出受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖,前 言,受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑。,前 言,诺贝尔奖委员会对1988年生理学/医学诺贝尔奖得主James Black爵士的评价：“自200年前发现洋地黄以来，受体阻滞剂是药物防治心脏疾病 最伟大的突破”,1988年诺贝尔生理学或医学奖得主、化学家詹姆斯布莱克（James Black）2010年3月22日逝世，享年85岁。,主要内容,受体阻滞剂临床选择要点倍他乐克缓释片在临床应用的优势,受体阻滞剂临床选择要点,Rosendorff C.et al.Circulation.2007;115;2761-2788.,2007AHA指出：不同受体阻滞剂存在较大异质性,常用阻滞剂的药理学分类,内在拟交感活性(ISA)亲脂性1选择性药物相互作用剂型,受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素,杨宝峰.药理学.人民卫生出版社出版.2010年2月第七版36-37，99-102,ISA（intrinsic sympathomimetic activity）指某些受体阻滞剂不仅具有与受体结合的必要结构，同时还有一定的激动受体结构，这种激动较弱，又称部分激动剂。ISA较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力，减慢心率和收缩支气管的作用较不具ISA的药物为弱。,儿茶酚胺,-受体阻滞剂,杨宝峰.药理学.人民卫生出版社出版.2010年2月第七版100-101,内在的拟交感活性（ISA）shinan,不同特性的受体阻滞剂对于心梗后心绞痛患者死亡率的影响,-10,-30,0,-20,无ISA,有ISA,-31.5%,-17.9%,-2.2%,-27.0%,1选择性，无ISA,非选择性，无ISA,1选择性，有ISA,非选择性，有ISA,Yusuf S,et al Prog Cardiovasc Dis.1985 Mar-Apr;27(5):335-71,死亡率降低百分比%,有ISA活性和无ISA活性的受体阻滞剂,Yusuf S,et al.Prog Cardiovasc Dis.1985 Mar-Apr;27(5):335-71,内在拟交感活性(ISA)亲脂性1选择性药物相互作用剂型,受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素,对血脑屏障的穿透力的差异：脂溶性-受体阻滞剂较易进入中枢神经系统对肝肾功能的影响差异：水溶性-受体阻滞剂胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物从肾脏排泄比例增大；当肾小球滤过率下降(老年、肾功能障碍)时，半衰期延长，会增加蓄积风险。,脂溶性和水溶性的主要差异,中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志.2009,37(3):195-209.,Lipid soluble betablocker,Vagus nerves,Sympathetic nerves,2、中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起 中枢神经系统症 状（嗜睡）,亲脂性受体阻滞剂,交感神经（-）,交感风暴,Lipid soluble betablocker,Vagus nerves,Sympathetic nerves,2、中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起 中枢神经系统症 状（嗜睡）,亲脂性受体阻滞剂,迷走神经（+）,交感神经（-）,交感风暴,Lipid soluble betablocker,Vagus nerves,Sympathetic nerves,2、中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起 中枢神经系统症 状（嗜睡）,亲脂性受体阻滞剂,迷走神经（+）,交感神经（-）,心电趋向稳定,交感风暴,Lipid soluble betablocker,一、心脏电活动不稳定2、中枢致心律失常作用 中枢交感兴奋性增强，减低室颤阈值常表现为快速心律失常：室性和室上性猝死,交感神经系统激活对心血管的危害,对血脑屏障的穿透力的差异：脂溶性-受体阻滞剂较易进入中枢神经系统对肝肾功能的影响差异：水溶性-受体阻滞剂胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物从肾脏排泄；与其他肝代谢药物无相互作用，甚当肾小球滤过率下降(老年、肾功能障碍)时，半衰期延长，会增加蓄积风险,脂溶性和水溶性的主要差异,中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志.2009,37(3):195-209.,受体阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护密切相关,Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J,受体阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护密切相关,Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J,阿替洛尔降低高血压患者死亡率效果不佳,Carlberg B et al.Lancet 2004;364:1684-9,2.0,安慰剂更好,Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic attack or nondisabling schemic stroke.1993Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care.1986Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults:principal results.1992Atenolol in the secondary prevention after stroke.1995,阿替洛尔更好,0.5,0.7,1.0,1.5,阿替洛尔降低高血压患者心梗危险的效果不佳,Carlberg B et al.Lancet 2004;364:1684-9,Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic attack or nondisabling schemic stroke.1993Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care.1986Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults:principal results.1992Atenolol in the secondary prevention after stroke.1995,0.5,0.7,1.0,1.5,2.0,阿替洛尔更好,安慰剂更好,阿替洛尔虽然能够降低血压，但缺乏心血管保护作用美托洛尔有显著减少心血管病事件的循证医学证据阿替洛尔疗效不佳的结论，不能简单地类推至其他 阻滞剂受体阻滞剂用于老年单纯高血压患者的临床效果不如其他 类别药物，可能与有关试验中的 受体阻滞剂都采用阿替洛尔有关,2009肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识：阿替洛尔缺乏心血管保护作用,内在拟交感活性(ISA)亲脂性1选择性药物相互作用剂型,受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素,心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和2受体共存于心肌组织中，其中1受体占75%，遍布整个心脏，2受体占25%，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了2受体更多地参与心率和心律的调节,1及2受体作用的比较,交感神经系统,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,交感神经系统,1和2受体的分布和介导的生理作用,交感神经系统,杨宝峰.药理学.人民卫生出版社出版.2010年2月第七版100-101,肾上腺素受体亚型的分布与效应,肾上腺素受体亚型的分布与效应,杨宝峰.药理学.人民卫生出版社出版.2010年2月第七版100-101,目前广为宣传的观点：不同受体阻滞剂1的选择性,1986误会：被广泛宣传,该文发表在,心得安：对1受体的组织效应是2受体2倍阿替洛尔：对1受体的组织效应是2受体35倍倍他洛尔：对1受体的组织效应是2受体35倍比索洛尔：对1受体的组织效应是2受体70倍,1986误会：被广泛宣传,Betaxolol Metoprolol,倍他洛尔,美托洛尔,药品英文名Betaxolol,药品别名贝特舒、倍美多心安、倍他索洛尔、倍他心安、卡尔仑、环丙甲氧心安、Betaxololum、Betoptic S、Betoptic-S、Kerlone药物剂型 1.滴眼液：0.25%，0.5%，1%；2.片剂：20mg。药理作用本药为选择性1受体阻滞药，几乎不阻断2受体，并具有钙离子拮抗作用,无内源性拟交感活性(ISA)，有一定的膜稳定作用(MSA)，作用类似阿替洛尔。其主要作用机制为：眼科：本药可通过抑制房水产生以及增加房水流出来降低眼压，可降低青光眼或其他眼病引起的眼压升高。另外，本药可使具有2肾上腺素受体的视神经乳头和视网膜血管保持内源性舒张，从而增加灌注压、改善微循环，保护视野。另外，本药较大剂量时对血管及支气管平滑肌也有一定的作用。,方法：为了稳定表达受体的亚型，使用磷酸钙沉淀法将中国仓鼠卵巢细胞（CHO）转染人-AR亚型的质粒DNA选择新霉素类似物G-418进行阳性克隆，并通过有限稀释孤立单一的克隆株利用放射配体结合来测定受体的表达,Hoffmann C et al.Arch Pharmacol 2004;369:151159,Stable transfection of cells.Chinese hamster ovary cells(CHO-K1 cells;CCL61,American Type Culture Collection,Rockville,MD,USA)were transfected with plasmid DNA for stable expression using the calcium phosphate precipitation method(Chen and Okayama 1987)as described for the rat A1 adenosine receptor(Freund et al.1994).Positive clones were selected with 600g/ml of the neomycin analog G-418,and single clonal lines were isolated by limiting dilution.Expression of the receptor was verified by radioligand binding.,2004 真实结果：未被宣传,文章发表在,放射配体与1受体饱和性结合的曲线,方法：测定放射配体125I-CYP 与人类 1受体饱和性结合的平衡结合常数KD为68pM 采用不同1受体阻滞剂与放 射配体125I-CYP竞争结合1 受体，1受体阻滞剂作为拮 抗剂计算其解离平衡常数Ki,Hoffmann C et al.Arch Pharmacol 2004;369:151159,2004 真实结果：未被宣传,放射配体与2受体饱和性结合的曲线,特异性结合,非特异性结合,KD=59 pM,Hoffmann C et al.Arch Pharmacol 2004;369:151159,方法：测定放射配体125I-CYP 与人 类2受体饱和性结合的平衡 结合常数KD为59pM 采用不同1受体阻滞剂与放 射配体125I-CYP竞争结合2 受体，1受体阻滞剂作为拮 抗剂计算其解离平衡常数Ki,125I-CYP bindingfmol/mg protein,1400,800,600,400,200,0,1000,1200,300,150,100,50,0,200,250,2004 真实结果：未被宣传,Hoffmann C et al.Arch Pharmacol 2004;369:151159,美托洛尔1/2选择性=,比索洛尔1/2选择性=,2960/47,=63:1,1150/22.4,=51:1,2004 真实结果：未被宣传,结果,结论：美托洛尔较比索洛尔有更高的1受体选择性,1:2选择性比较,Hoffmann C et al.Arch Pharmacol 2004;369:151159,2004 真实结果：未被宣传,结论：美托洛尔较比索洛尔有更高的1受体选择性,1:2选择性比较,不同受体阻滞剂1受体选择性的真正结果,内在拟交感活性(ISA)亲脂性1选择性药物相互作用剂型,受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素,药物相互作用的定义,Drug-drug interactions comprise two broad categories:pharmacodynamic and pharmacokinetic.Many drug interactions involve the effect of one drug on the absorption or disposition of another.Pharmacodynamic interactions involve two or more drugs having additive,synergistic,or inhibitory effects.,Dhananjay Pal,et al.J Neuroimmune Pharmacol(2006)1:323339,与药物不良事件相关的费用：$1360亿/年超过心血管疾病和糖尿病的支出给1/5住院患者带来伤害和/或死亡住院时间、死亡率等都明显高于对照患者,药物的相互作用：背景,Johnson JA et.al.Arch Intern Med 1995:155(188):1949-1956Leape LL et al.N Bngl J Med 1991;324(6):377-384Classen DC et al.JAMA 1997:277(4):301-306,美国：每年14万患者的死亡与药物不良反应相关；所有药物不良反应事件中，由药物相互作用所致者占1/31,000例老年住院患者：11.5%系由于药物相互作用引起的不良反应而入院。,药物相互作用：背景,Instltute of Medlcine,Natlonal Academy Press,2000Lazarou J et al.JAMA 1998:279(15):1200-1205Gurwitz JH et al.Am J Med 2000;109(2):87-94,药物相互作用的表现,药效：增强或减弱毒副作用：增强或减弱药物理化性质变化出现始料不及的毒性反应有利于或不利于临床治疗,西立伐他汀由于严重不良反应撤市葡萄苷酸化是他汀类药物的主要代谢途径体外研究显示：吉非罗齐抑制西立伐他汀的葡萄苷酸化较辛伐他汀、阿托伐他汀和罗舒伐他汀更强西立伐他汀与吉非罗齐共享多条代谢通路回顾研究发现使用他汀后发生横纹肌溶解的23例患者中有19例联合使用了吉非罗齐,西立伐他汀与吉非罗齐合用时更易发生相互作用,Am J Med.2004;116:408-16.,P450酶在药物代谢中的地位,The most versatile enzyme system involved in the metabolism of xenobiotics is cytochrome P450.This enzyme system is responsible for the oxidative metabolism of a wide variety of compounds including PIs,nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs),cholesterol-low-ering drugs,cardiovascular agents,steroids,psychotropic agents,antibiotics,azoles,and toxins.,Dhananjay Pal,et al.J Neuroimmune Pharmacol(2006)1:323339,细胞色素P450酶（CYP450）是外源性化合物（药物）的主要代谢酶，作用在药物I相代谢，可催化多种外源性化合物的氧化和还原代谢，人体约有75的药物代谢通过CYP450酶进行，其对药物在体内的清除过程有重要意义，同时也是引起联合用药时产生药物相互作用的主要因素。,P450酶在药物代谢中的地位,50%的药物通过CYP450 3A4代谢,family of enzymes constitutes the most predominant phase I drug metabolizing enzymes and accounts for approximately 30%of hepatic CYP and more than 70%of intestinal CYP activity.CYP3A4 is a major congener of the CYP family known to metabolize more than 50%of currently administered drugs(Shen et al.1997).This CYP3A4 enzyme is abundant in the hepatocytes and enterocytes(Guengerich et al.1986;Katragadda et al.2005;Parkinson 1996).A recent study indicates the expression of the polymorphic form of CYP3A5 in the small intestine,which significantly contributes to drug metabolism(Lown et al.1994).,17,19-21,24,26,27,39,46,and 51)in humans.2 Over 90%of human drug oxidation can be attributed to the following CYPs:1A2(4%),2A6(2%),2C9(10%),2C19(2%),2E1(2%),2D6(30%)and 3A4(50%),Shen DD,et al.Adv Drug Delivery Rev 27:99127Guengerich FP,et al.J Biol Chem 261:50515060Katragadda S,et al.Expert Opin Drug Deliv 2:683705Parkinson A(1996)Toxicol Pathol 24:4857Lown KS,et al.Drug Metab Dispos 22:947955Rendic S.Drug Metab Rev 2002;34:83-448,主要经CYP450 3A4代谢的药物,Bellosta S,et al.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III50-7.Williams S,et al.Psychosomatics 2007;48(6):537-47.,经CYP450 代谢,经CYP450 代谢,3A4：药多(比索洛尔在其内),西沙必利因药物相互作用导致的严重心律失常于2000年7月退市 与CYP450 3A4有关,1993年7 月至1999年5月期间，接受西沙必利治疗的患者中报道了超过270例严重心律失常事件，包括室性心律失常、室颤、尖端扭转性室速和QT间期延长，与抑制CYP450 3A4药物合用是风险因素之一,http:/www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalley W,et al.JAMA.2000;284(23):3036-3039.,Warning:Serious cardiac arrhythmias including ventricular fibrillation,torsades de pointes,and QT prolongation have been reported in patients taking PROPULSID.From July 1993 through May 1999,more than 270 such cases have been spontaneously reported,including 70 fatalities.In approximately 85%of these cases the events occurred when PROPULSID was used in patients with known risk factors.These risk factors included the administration of other drug which caused QT prolongation,inhibited the cytochrome P450 3A4 enzymes that metabolize cisapride,or depleted serum electrolytes:or the presence of disorders that may have predisposed patients to arrhythmias.In approximately 0.7%of these cases,the events occurred in the absence of identified risk factors:in the remaining cases,risk factor status was unknown.Because the cases were reported voluntarily from a population of unknown size,estimates of adverse events frequency cannot be made(See CONTRAINDICATIONS,WARNINGS,PRECAUTIONS and Drug interactions.),很多药物因CYP450 3A4引起的药物相互作用而退市,近20 年内,美国FDA 要求退市的13 种新药中部分是因为CYP450 3A4引起的药物相互作用所致：,李焕德等.中南药学2005 年6 月第3 卷第3 期:79-81.,（抗H1受体）,（降压、钙拮抗剂）,经P4503A4药物相互作用对药效学影响,阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著降低氯吡格雷抑制血小板聚集的效应。,Wei C.Lau,et al.Circulation.2003;107:32-37.,经P4503A4药物相互作用对药效学影响,利福平与比索洛尔合用，降低比索洛尔控制血压的效应。,患者每天服用比索洛尔3.75mg 已经控制血压15年；在联合使用利福平时，需每天早上服用3.75mg比索洛尔的同时，晚上加服1.875mg比索洛尔才能控制血压。,控制血压所需比索洛尔剂量（mg）,Drechsler A et al.Dtsch Med Wochenschr.2010;135:1968-70.,3.75mg,5.625mg,P4503A4 药物相互作用对药代动力学的影响,地高辛通过P450 3A4途径代谢，Iouri Bachmakov等研究指出，比索洛尔与地高辛联用，可影响地高辛的定向转运。,Bisoprolol,Concentration(um),Digoxin net transport,100,50,0,0,0.01,0.5,5,50,250,Iouri Bachmakov,et al.Fundamental&Clinical Pharmacology 20(2006)273282,*P 0.01,*P 0.05,For the treatment of cardiovascular diseases.13,14 CYP2D6 substantially metabolizes many antiarrhythmics(e.g.sparteine,propafenone,encainide,flecainide,cibenzoline,aprindine,lidocaine lignocaine,procainamide and mexiletine)and-blockers(e.g.atenolol,bufuralol,carvedilol,metoprolol),美托洛尔不经CYP450 3A4代谢,经CYP450 2D6代谢,Rendic S.Drug Metab Rev 2002;34:83-448,经CYP450 代谢,3A4：药多(比索洛尔在其内),2D6：药少(美托洛尔在其内),美托洛尔与其他经CYP450 3A4代谢药物合用不引起药效学和药代动力学的改变,美托洛尔与地高辛联用，不影响地高辛的定向转运,Metoprplol,Digoxin net transport,100,50,0,Concentration(um),0,0.01,0.5,5,50,250,Iouri Bachmakov,et al.Fundamental&Clinical Pharmacology 20(2006)273282,美托洛尔通过P450 2D6途径代谢，与地高辛联用，不影响地高辛的定向转运。,高加索和东方人中,CYP2D6对美托洛尔的代谢是独立的，药物间不存在相互作用一些非洲人因为干扰性药物、饮食结构等因素导致了相互作用的存在,美托洛尔代谢的独立性,Han Lu et al.Chin J Clin Pharmacol Ther 2011;16(1):105-10,These findings demonstrate a 10-fold difference in metoprolol clearance between PMs and Ums,but the pharmacodynamic effect differed only by 2-fold,and there was only a marginal difference in metoprolol efficacy on heart rate between Ems and Ums.,Kirchheiner J et al.Clin Pharmacol Ther 2004;76:302-12,高加索人群中慢代谢者（PMs）约占510；东方人中中慢代谢者仅有不到1；东方人CYP2D6 酶的活性较高,CYP2D6的多态性：东方人酶活性高,Han Lu et al.Chin J Clin Pharmacol Ther 2011;16(1):105-10,内在拟交感活性(ISA)亲脂性1选择性药物相互作用剂型,受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素,第二部分倍他乐克缓释片临床应用的优势,口服药物释放的三种类型,3.零级释放:释药速率始终恒定（控释片）,1.立即释放:释药过程瞬间完成（平片）,2.一级释放:释药缓慢而先快后慢（缓释片）,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,缓释片 一级释放过程，药物在长时间内持续缓慢释放，达到长效。控释片 在预定的时间内以零级或接近零级恒定速率缓慢释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围。,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,类型 美托洛尔盐 释药时间 平 片 酒石酸盐 15 min 缓释片 酒石酸盐(Durules)9 hr 控释片 琥珀酸盐(ZOK)20 hr,倍他乐克片剂的三种类型,比值,1,36,80,（国内尚无）,ZOK：Zero Order Kinetics：0级动力学,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,平片、缓释片与控释片的血药浓度-时间曲线,血药浓度,控释片,缓释片,平片,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,在20h内，恒速释放：控释片在24h内，先恒后缓释放：控释缓释片 国内SDA批为缓释片，国外称为控释片,血药浓度,给药时间（h）,控释,缓释,20,24,0,O级,I级,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,倍他乐克平片的体内代谢流程,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,1.琥珀酸代替酒石酸：溶解度降低2.药物包裹在特殊的微囊内：（1）微囊的聚合物薄膜厚度（2）微囊的聚合物孔隙比例（3）微囊分布尺寸(表面积),上述技术关键使药物口服后能恒速释放达20小时,一、达到药物缓释（控释）的关键技术：,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,0,50,100,150,200,10,20,30,时间(h),血浆浓度nmol/L,胃肠道浓度,血浆浓度,5,有效血药浓度68h，日服34次,倍他乐克平片的血药浓度曲线,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,2个OH 被2个H 替代分子量减少32,琥珀酸美托洛尔,酒石酸美托洛尔,1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低,（平片）,（缓释片）,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低,结构差别：2个OH 被2个H 替代：分子量减少32,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,溶解度700mg/ml,溶解度200mg/ml,琥珀酸美托洛尔,酒石酸美托洛尔,（平片）,（缓释片）,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,2个OH 被2个H 替代分子量减少32,琥珀酸美托洛尔,酒石酸美托洛尔,1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低,（平片）,（缓释片）,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,琥珀酸美托洛尔与酒石酸美托洛尔剂量换算（等摩尔）,酒石酸美托洛尔分子量：684.82,酒石酸美托洛尔 琥珀酸美托洛尔 50 mg 47.5 mg 100 mg 95 mg,琥珀酸美托洛尔分子量：684.8232（2个氧原子）,（相当于酒石酸美托洛尔分子量 95%）,两种不同的盐，重量不同，但内含的美托洛尔重量相同,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,药物核心,缓释微囊包被,加基质后成片剂,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,2.独特的多微囊技术,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,缓释（控释）片结构：基质微囊微囊：药物核心特殊包膜 每片含16001800个微囊 微囊直径0.5mm 外包缓释膜，微囊独立恒速释放药物 内含活性药物琥珀酸美托洛尔2.基质：无活性,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,缓释机制1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低2.独特的多微囊技术,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,聚合物薄膜,琥珀酸美托洛尔核心,1、药物恒速释放的过程,微囊遇水，包膜致孔剂溶解，微囊表面出现很多微孔，包膜变为有通透性,消化液经微孔进入微囊，溶解药物，逐渐形成饱和溶液,饱和溶液以恒速向膜外渗出，进入消化道被吸收,释放分布的时间 1小时 5-25 4小时 20-40 8小时 35-60 20小时 80,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,包绕聚合膜的固态药物核心,固态药物：琥珀酸美托洛尔,0级恒速释放,饱和药物溶液,I级变速释放,不饱和药物溶液,（A）,（B）,（20h）,（20h以后）,1、药物恒速释放的过程,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,倍他乐克缓释片药代学,聚合物薄膜,琥珀酸美托洛尔核心,1、药物恒速释放的过程,微囊遇水，包膜致孔剂溶解，微囊表面出现很多微孔，包膜变为有通透性,消化液经微孔进入微囊，溶解药物，逐渐形成饱和溶液,饱和溶液以恒速向膜外渗出，进入消化道被吸收,释放分布的时间 1小时 5-25 4小时 20-40 8小时 35-60 20小时 80,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,包绕聚合膜的固态药物核心,固态药物：琥珀酸美托洛尔,0级恒速释放,饱和药物溶液,I级变速释放,不饱和药物溶液,（A）,（B）,（20h）,（20h以后）,1、药物恒速释放的过程,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,Sandberg A et al,Eur J Clin Pharmacol 1988;33(suppl):S2-16,缓释片恒速释放曲线,药物恒速释放,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,包被的美托洛尔微囊,口服后药物在胃内迅速崩解(10min），释药独立单位-微囊36h在消化道逐渐排空，这是缓释片稳定释放、稳定吸收的基础，如果微囊在消化道迅速排泄，则前功尽弃,2、恒速吸收,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,停留约36h,微囊在消化道长时间传输,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,插管于局部单剂量给药,L Nyberg et al.,World Drug Absorption Conference,Copenhagen 2001,在胃肠道不同部位吸收均良好(人体志愿者试验),胃肠道不同部位能均一持久的吸收,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,0.5小时,5小时,14小时,36小时,体内试验：经-闪烁成像证实，药物在志愿者的胃肠道确实能停留36h以上,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,作用的影响因素少（1）药物的释放不受胃肠蠕动快慢的影响,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,消化道不同部位的pH值不同，但琥珀酸美托洛尔的释放不受PH值的影响,胃 1.0-2.5近端十二指肠 6.60.5回肠终末端 7.50.4结肠近端 6.40.4结肠远端 7.00.7,（2）不受胃肠道不同pH值影响,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,pH值的影响,0,5,10,15,20,小时,pH 7.5,pH 6.8,pH 5.0,pH 3.0,pH 1.2,搅拌的影响,0,5,10,15,20,小时,%释放,50 rpm,100 rpm,150 rpm,20,40,60,80,100,0,%释放,USPII 搅拌器法,这些特点均被体外和志愿者体内试验证实,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,（3）释放与吸收不受进食的影响,进食,空腹,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,缓释片在各段胃肠道吸收速率相似,-,16,胃肠道不同部位均一持久的吸收,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,3.血药浓度恒定4.作用恒定：药物的稳定释放和胃肠道的持续稳定吸收，使血药浓度稳定,0,10,20,30,时间(h),胃肠道吸收曲线,药物浓度曲线,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,药代学特点：四恒定1.药物释放恒定2.胃肠吸收恒定3.血药浓度恒定4.药物作用持续恒定,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,倍他乐克缓释片药效学,选择性1受体的有效阻滞2受体的效应不受干扰 升高血糖 增加气道阻力 增加外周血管阻力,理想的选择性1 受体阻滞效应,达到上述作用的理想血药浓度约45420nmol/L,1、（1 受体阻滞）作用选择性强,倍他乐克缓释片药代学及药效学特点,时间（h）,理想的1阻滞,血药浓度（nmol/L）,理想的治疗窗 1 受体的有效阻滞 2受体的效应不受干扰血药浓度约45-4